Лечение артериальной гипертензии у пожилых больных

Полный текст

В XXI веке среди наиболее важных проблем, стоящих перед мировым сообществом, остается прогрессирующее старение населения. По прогнозам Организации Объединенных Наций, к 2025 г. численность людей старше 60 лет превысит 1 млрд человек, что составит 15% всего населения планеты. Особенности изменений организма в пожилом и старческом возрасте Старение характеризуется постепенным развитием функциональных и структурных изменений многих органов, которые также сочетаются со снижением приспособительных механизмов регуляции. В сердечно-сосудистой системе происходит возрастная перестройка архитектоники миокарда и сосудистой стенки, что создает условия для формирования патологических состояний. Микроскопически в миокарде отмечается увеличение количества жира, уменьшение эластических волокон, повышение жесткости и количества коллагена. Наряду со снижением численности миоцитов за счет их некроза и апоптоза происходит увеличение размеров сохранившихся кардиомиоцитов. Важную роль в их гипертрофии играет нарушение системы мембранного транспорта в кальциевых насосах, а также рецептор- и потенциалзависимых кальциевых каналов. Макроскопически наблюдается утолщение миокарда ЛЖ с увеличением объема его полости, уплотнение клапанов сердца. Наряду с анатомическими изменениями нарушается системная гемодинамика: снижается сократительная способность миокарда, диастолическое наполнение левого желудочка (ЛЖ), повышается общее периферическое сопротивление. В результате уменьшения чувствительности β -адренорецепторов кардиомиоцитов адренергические стимулы не приводят к увеличению ударного объема и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Значительную трансформацию при старении претерпевают сосуды. С одной стороны, в их стенке активизируется эластаза, обеспечивая фрагментацию эластина и уменьшение эластических волокон в их средней оболочке, с другой – усиливается продукция коллагена гладкомышечными клетками, появляются локальные фиброзномышечные утолщения, особенно в участках турбулентного движения крови. Существенный вклад в перестройку сосудов вносят изменения эндотелия, что было продемонстрировано в экспериментальных исследованиях с влиянием на них прессорных агентов. Возрастное уменьшение продукции биологически активных веществ с вазодилатирующим эффектом и повышенный ответ сосудистой стенки на прессорные агенты в результате метаболического стресса и гибели клеток создают основу для формирования спазма, повышения артериального давления (АД), увеличения проницаемости сосудов для белков, липопротеинов, чрезмерного продуцирования аниона супероксида и медиаторов воспаления [1]. Установлено, что у пожилых больных наблюдаются следующие изменения сердца и сосудов [2]: уменьшается растяжимость сосудистой стенки крупных и мелких артерий (теряется их эластичность) и наблюдается ее гипертрофия; снижается чувствительность барорецепторов; наблюдается срыв ауторегуляции и нарушаются барорефлекторные механизмы регуляции АД; изменяется соотношение β ( ↓ )- и α ( ↑ )-адренорецепторов; развивается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и увеличивается объем левого предсердия; формируется диастолическая дисфункция ЛЖ и диастолическая сердечная недостаточность. На этом фоне развиваются изменения центрального и периферического кровообращения: снижается сердечный выброс; снижается ЧСС; стабилизируется или снижается диастолическое АД (ДАД) в возрасте 50–60 лет; продолжается рост систолического АД (САД) в возрасте 60–80 лет; повышается системное сосудистое сопротивление; увеличивается пульсовое АД; снижается мозговой, сердечный, почечный и мышечный кровоток; увеличивается объем внеклеточной жидкости. У лиц старше 60 лет возрастные изменения происходят и в почках. Уменьшается количество функционирующих нефронов и клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА), соответственно снижается активность циркулирующего ренина, прогрессируют склеротические процессы в клубочках, снижается функция кальциевого аппарата. В результате этих изменений наблюдается уменьшение скорости клубочковой фильтрации, задержка натрия и воды, формирование стойкого повышения АД. Клинические проявления артериальной гипертензии (АГ) у пожилых также несколько отличаются от симптомов гипертонической болезни у лиц среднего и молодого возраста [2]: 1. Преобладает изолированная систолическая АГ (ИСАГ) и высокий уровень пульсового АД, солечувствительность. 2. Часто встречаются псевдогипертензии, "гипертензии белого халата" и повышение АД после приема пищи. 3. Увеличивается частота метаболических нарушений (дислипидемия, сахарный диабет – СД, подагра) и функциональная недостаточность церебрального и ренального кровообращения. Таким образом, для АГ у людей пожилого возраста характерны следующие особенности: 1) более высокая степень абсолютного риска сердечнососудистых событий, чем у лиц молодого возраста с эквивалентным набором факторов риска; 2) более высокий уровень САД и наибольшая распространенность ИСАГ; 3) большая распространенность сопутствующих заболеваний, сужающая выбор используемых гипотензивных препаратов. Лечение АГ у пожилых Существовали определенные противоречия в трактовке вопроса о необходимости и тактике лечения АГ у пожилых. До 1985 г. в исследования, оценивающие эффективность антигипертензивной терапии, пожилых больных либо не включали, либо их доля была ничтожно малой. Сомнения о целесообразности коррекции повышенного АД у таких больных были отброшены после завершения и опубликования результатов ряда специальных контролируемых исследований (табл. 1), посвященных оценке эффективности лечения АГ у пожилых гипертоников. Результаты этих исследований показали, что медикаментозная терапия АГ способствует снижению частоты мозговых инсультов (МИ) на 37%, инфарктов миокарда (ИМ), включая внезапную смерть, на 25%, общей смертности на 17%, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 25% по сравнению с плацебо (табл. 2). F.Gueyffier и соавт. провели метаанализ 7 рандомизированных контролируемых исследований, в котором проанализировали данные об эффективности антигипертензивной терапии (по сравнению с плацебо или отсутствием лечения) у 1670 больных в возрасте старше 80 лет. В большинстве этих исследований оценивали эффективность достаточно простых схем гипотензивной терапии (в 5 из 7 испытаний применяли тиазидные диуретики или β -блокаторы); у большинства участников отмечена преимущественно систолическая АГ. Наиболее частым сопутствующим заболеванием был СД. Эффективность терапии оценивали в среднем через 3,5 года. Установлено, что применение гипотензивных препаратов существенно снижало риск развития МИ и сердечной недостаточности (табл. 3) [3]. Медикаментозная терапия АГ у лиц пожилого возраста является одной из самых сложных проблем клинической гериатрии, поскольку у данного контингента пациентов имеется повышенная реакция на любые гипотензивные препараты, обусловленная возрастными изменениями организма. К ним относятся изменения фармакокинетики лекарственных средств, которые способствуют увеличению риска их взаимодействия с развитием побочных эффектов, а следовательно, снижению приверженности к лечению. У всех больных АГ необходимо добиваться постепенного снижения АД до целевых уровней. В настоящее время для терапии АГ рекомендованы следующие классы антигипертензивных препаратов: диуретики; β -адреноблокаторы (БАБ); антагонисты кальция (АК); ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА); α -адреноблокаторы. Практические врачи ежедневно решают вопрос: какие антигипертензивные медикаментозные средства следует использовать для пожилых гипертоников? Эксперты ВОЗ/МОАГ (2003 г.) считают целесообразным назначение больным АГ пожилого возраста любого класса гипотензивных препаратов с учетом показаний и противопоказаний. Но основное отличие пожилых больных АГ от пациентов молодого и среднего возраста заключается в реальной вероятности у первых присутствия сопутствующих заболеваний. Больные АГ старшего возраста с большей вероятностью, чем молодые, имеют такие заболевания, как артрит, сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, СД, дислипидемия, остеопороз, гипертрофия предстательной железы и многие другие. Эти медицинские проблемы часто непосредственно влияют на выбор начальной антигипертензивной терапии, поскольку нередко существует возможность коррекции не только АД, но и других состояний одним лекарственным средством. В то же время имеются особые заболевания, течение которых может ухудшить назначение специфической гипотензивной терапии. Сочетание АГ с другими заболеваниями Ишемическая болезнь сердца в сочетании с АГ При сочетании данных патологических состояний уровень неблагоприятного воздействия всех факторов риска значительно увеличивается, в то же время АГ является самостоятельным фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Основными механизмами действия повышенного АД на развитие коронарного атеросклероза и ИБС являются повреждение сосудистой стенки с нарушением эндотелиальной функции коронарных артерий, увеличение потребности миокарда в кислороде и развитие ГЛЖ. Главной целью лечения больных АГ является достижение максимального снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [4–6]. Ведущую роль в ее реализации играет снижение повышенного АД до целевого уровня. Снижение САД и ДАД уменьшает выраженность ишемии миокарда и предупреждает риск сердечнососудистых осложнений (ССО) у больных ИБС в основном за счет снижения потребности миокарда в кислороде. Больным, страдающим АГ и ИБС, целесообразно снижение и поддержание АД на уровне ниже 140/90 мм рт. ст. [4, 5]. В настоящее время все больше информации о том, что дальнейшее снижение АД у большинства больных стабильной ИБС может оказать положительное влияние на прогноз при этом заболевании. Как показали результаты крупных клинических исследований с применением антигипертензивных препаратов, значительное снижение САД и ДАД не только не ухудшало, но и улучшало прогноз больных стабильной стенокардией как с сопутствующей АГ так и без нее (табл. 4). При этом необходимо помнить о повышении риска коронарных осложнений при значительном снижении ДАД. В исследовании SHEP у пожилых больных с ИСАГ было показано, что ДАД<55–60 мм рт. ст. ассоциируется с увеличением частоты развития основных ССО, включая ИМ [7]. Больные с выраженным (окклюзирующим) поражением коронарных артерий и/или ГЛЖ имеют более высокий риск коронарных осложнений при низком ДАД. Подобной закономерности не обнаружено в отношении САД. При лечении больного ИБС и АГ следует избегать быстрого и чрезмерного (<100/70 мм рт. ст.) снижения АД, поскольку это может обусловить возникновение тахикардии, усугубить ишемию миокарда и вызвать приступ стенокардии [8, 9]. СД и АГ Две патологии, часто связанные друг с другом и приводящие к чрезвычайно быстрому развитию поражений как мелких сосудов почек и сетчатки, так и крупных сосудов сердца, мозга, периферических сосудов нижних конечностей. При сочетании у одного и того же пациента СД и АГ риск развития ИБС повышается в 2–4 раза, МИ – в 2–3 раза, полной потери зрения – в 10–25 раз, уремии – в 15–20 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз! В России, по данным Национального государственного регистра больных СД, частота выявления АГ при СД типа 2 составляет около 80–90% [10]. Результаты трех рандомизированных исследований UKPDS, ABCD и HOT [11–13] четко показали, что целевой уровень АД у больных СД, при котором наблюдается наименьшее количество ССО, составляет 130/80 мм рт. ст. В связи с этим Европейское общество кардиологов и Европейское общество по изучению гипертонии (2003 г.), Американская ассоциация по изучению сахарного диабета (2003 г.), ВНОК (2004 г.) и Российская ассоциация эндокринологов (2002 г.) посчитали необходимым установить в качестве целевого уровня значения АД<130/80 мм рт. ст. Выбор антигипертензивных средств у больных СД сложен, это заболевание накладывает целый ряд ограничений к применению лекарственных препаратов, так как при их назначении необходимо учитывать не только побочные эффекты, но и прежде всего их влияние на сосудистые осложнения. Поэтому препараты для лечения АГ у больных СД должны соответствовать следующим требованиям: а) обладать высокой антигипертензивной активностью при минимальном количестве побочных эффектов; б) не нарушать углеводный и липидный обмен, т.е. быть метаболически нейтральными; в) обладать органопротективным действием. АГ у больных хронической обструктивной болезнью легких По различным данным, частота выявления АГ у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) составляет от 6,8 до 76,3% (в среднем 34,3%). По мнению большинства исследователей, основным механизмом АГ (как системной, так и легочной), возникающей на фоне ХОБЛ, является гипоксия. У больных ХОБЛ в сочетании с системной АГ наблюдается достоверное снижение пульсового кровенаполнения и повышение тонуса мелких и средних артерий. Отмечена тесная корреляция между степенью вентиляционной недостаточности и периферическим сосудистым сопротивлением. По мере повышения степени вентиляционных нарушений увеличивается процент больных со стойким подъемом АД. В научных публикациях, посвященных ХОБЛ и АГ, особое внимание уделяется повышению уровня катехоламинов в крови. У больных ХОБЛ при этом происходит активация симпатико-адреналовой системы (САС). Повышение секреции норадреналина и адреналина с мочой происходит во время приступа обструкции бронхов и сохраняется еще в течение 6–10 сут [14, 15]. В этот период АД остается повышенным, даже если АГ носит в целом транзиторный характер. Основные принципы антигипертензивной терапии при ХОБЛ (Е.И.Чазов, 2005): Воздействие на патогенетические звенья при ХОБЛ. Лечение воспалительного процесса и купирование бронхообструктивного синдрома. Ограничение использования β -агонистов. Адекватный контроль АД в течение суток, особенно в ночные часы. Снижение давления в легочной артерии. Отсутствие отрицательного воздействия антигипертензивного препарата на вентиляционно-перфузионные соотношения. Положительное влияние на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, эндотелиальную функцию. Таким образом, особенности медикаментозного лечения пожилых больных АГ включают в себя следующие положения: 1. Снижение давления должно быть только постепенным (на 25–30%), поскольку резкая гипотония может усугубить мозговую и почечную недостаточность. 2. Необходимо предотвращать ортостатические нарушения посредством жесткого контроля. 3. Начинать терапию нужно с низких доз антигипертензивных средств, повышая их с большой осторожностью. 4. Обязательно контролировать функцию почек, показатели электролитного, липидного, углеводного и пуринового обмена. 5. Избегать по возможности лекарственных средств центрального действия, способных вызвать побочный депрессивный эффект (клонидин, метилдопа и резерпин) и индуцировать псевдодеменцию. 6. Лекарственную терапию АГ необходимо сочетать с немедикаментозными методами. 7. Целесообразно использовать простой режим лечения: 1 таблетка 1 раз в день. 8. Подбор гипотензивных средств должен быть индивидуальным с учетом полиморбидности. 9. Пожилым предпочтительнее назначать препараты метаболически нейтральной направленности, которые не усиливают атерогенный потенциал и не способствуют формированию инсулинорезистентности. В целом, как свидетельствуют результаты недавно завершенных крупномасштабных исследований, при лечении АГ в пожилом возрасте можно использовать антигипертензивные препараты разных классов: диуретики, БАБ, АК, ИАПФ и БРА. БАБ Известно, что БАБ при лечении больных АГ среднего возраста называют препаратами "первой линии". Однако у пожилых пациентов этот класс гипотензивных средств в сравнении с другими лекарственными препаратами обладает меньшей антигипертензивной активностью. Оказывается, что у пожилых лиц из-за развития побочных эффектов БАБ отменяются вдвое чаще, чем диуретики (MRC, 1992). F.Messerli и соавт. (1998 г.), осуществив срав нительный метаанализ контролируемых исследований эффективности терапии АГ БАБ и диуретиками у пожилых больных за 32 года, пришли к выводу о предпочтительном гипотензивном эффекте мочегонных препаратов по сравнению с блокаторами β -адренергических рецепторов. Диуретики были эффективнее БАБ в снижении ССО у лиц ИСАГ пожилого возраста (Messerli и соавт., 1998). Однако проведенный метаанализ поставил ряд вопросов, потому что большинство больных получали как БАБ, так и диуретики, а многие различия в эффекте препаратов наблюдались в единичных исследованиях (Hanes, Weir, 2001). Хотя целесообразность назначения БАБ пожилым больным АГ в качестве препаратов "первой линии" некоторыми экспертами подвергается сомнению, этот класс антигипертензивных средств все-таки используется для лечения пожилых больных гипертонией, поскольку благодаря им снижается частота развития инсультов и хронической сердечной недостаточности – ХСН (Hanes, Weir, 2001). Кроме того, БАБ остаются важным классом лекарственных средств для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий после перенесенного ИМ (Krumholz и соавт., 1999). Таким образом, препаратами "первой линии" при лечении АГ у пожилых больных прежде всего считают диуретики, при особых состояниях – БАБ. Диуретики в настоящее время являются препаратами первого ряда для лечения АГ [5]. Они рекомендуются для длительного постоянного применения у больных АГ. Согласно докладу Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению АГ (VII пересмотр) диуретики как исходную терапию АГ следует назначать всем больным АГ, за исключением тех, кто имеет противопоказания. Известно, что мочегонные средства при постоянном приеме уменьшают объем циркулирующей плазмы, ударный объем сердца и повышают растяжимость крупных артерий. По данным исследований SHEP (1991 г.) и SYSTEUR (1999 г.), в результате применения тиазидовых диуретиков у пожилых больных отмечены стабилизация АД и уменьшение заболеваемости и смертности, связанной с АГ. Для пожилых больных рекомендуется титровать дозу мочегонных препаратов. В частности, начальная доза гидрохлоротиазида составляет, как правило, 6,25–12,5 мг/сут. В редких случаях дозу препарата можно увеличивать до 25 мг/сут. Гипотензивная эффективность низких доз диуретиков (6,25–12,5 мг/сут) может обусловить изменение внутриклеточной концентрации кальция и активации калиевых каналов, что приводит к вазодилатации (Calder и соавт., 1993; Pickkers и соавт., 1999). Такая доза вызывает небольшой диурез, минимальную активацию симпатической системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и незначительно изменяет концентрацию электролитов и метаболизм глюкозы (Black, 1996). Необходимо отметить связь приема тиазидовых диуретиков с явлениями остеопороза: при этом происходит 30% снижение случаев перелома костей, связанных с остеопорозом (LaCroix и соавт., 2000). При толерантности к тиазидам альтернативным может быть индапамид – тиазидоподобный диуретик. По данным R.Senior и соавт. (1993 г.), он более эффективен, чем 25 мг гидрохлоротиазида, в обратной регрессии ГЛЖ. В исследовании ANBP2, в которое включали пациентов старше 65 лет с САД>160 мм рт. ст. и ДАД >90 мм рт. ст., было продемонстрировано преимущество тиазидового диуретика по влиянию на снижение частоты смертельного инсульта почти в 2 раза по сравнению с ИАПФ [6]. Калийсберегающие диуретики имеют минимальную гипотензивную эффективность, особенно при использовании их в качестве монотерапии. Однако их применение в комбинации с тиазидовыми диуретиками позволяет значительно снизить потерю калия и магния. В настоящее время доказано, что спиронолактон благоприятно влияет на выживаемость больных ХСН (Pitt и соавт., 1999) и уменьшает риск развития фиброза миокарда (Weber, 2000). Таким образом, именно этот класс препаратов выгодно использовать у пациентов пожилого возраста с АГ при наличии сопутствующей ХСН. Доза спиронолактона 12,5–25 мг/сут является эффективной для этого контингента больных. Аналогичным образом обстоит дело и с петлевыми диуретиками, все они (фуросемид, буметанид, торасемид и этакриновая кислота) нечасто используются при ведении больных АГ. Они обладают коротким периодом действия и кратковременным натрийурезом с последующей реабсорбцией Na. Эти препараты не одобряются FDA для лечения АГ и не должны применяться в качестве монотерапии. Однако петлевые диуретики могут использоваться у пожилых гипертоников в лечении отечного синдрома при сердечной недостаточности, как и спиронолактон. ИАПФ Преимуществами ИАПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных препаратов являются ихметаболический эффект , заключающийся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, а также антиатеро генный и противовоспалительный эффекты. Эти лекарства превосходят другие гипотензивные препараты по нефропротективной активности (за счет снижения внутриклубочкового давления, торможения пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов). Также ИАПФ обладают кардиопротективным (реверсия ГЛЖ, замедление процессов ремоделирования сердца, антиишемическое и антиаритмическое действие) и ангиопротек тивным (усиление зависимой от эндотелия вазодилатации, торможение пролиферации артерий, цитопротективное действие, антитромбоцитарный эффект) действиями. Для пожилых больных АГ с сопутствующей ХСН группа ИАПФ является препаратами "первой линии" (Guidelines, 2001). ИАПФ весьма эффективны для замедления прогрессирования поражения почек у больных СД, особенно при наличии протеинурии (Lewis и соавт., 1993). Также ИАПФ – средства выбора лечения АГ в сочетании с ХОБЛ: с одной стороны, они обладают системным антигипертензивным действием, с другой – эффективно снижают давление в системе легочной артерии, создавая благоприятные условия для функционирования правого желудочка, что отдаляет сроки развития декомпенсации хронического легочного сердца. Досрочно завершилось крупнейшее исследование медикаментозного снижения повышенного АД у больных в возрасте старше 80 лет (Hypertension in the Very Elderly Trial – HYVET). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, начатом в 2001 г., участвовали 3845 пациентов. Пациенты первой группы принимали плацебо, второй – диуретик индапамид (1,5 мг) и ИАПФ периндоприл (2–4 мг/сут). Исследование было завершено по этическим соображениям. Пациентам, принимавшим плацебо, была предложена описанная схема гипотензивной терапии. Полученные результаты свидетельствовали не только об уменьшении количества случаев инсульта и других сердечно-сосудистых событий, но и значительном снижении общей смертности. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (БРА) значительно менее изучены по сравнению с ИАПФ. Терапия с использованием данной группы препаратов у больных АГ бывает выгодной и полезной в случае развития гиперкалиемии в процессе лечения ИАПФ. Кроме того, этот класс гипотензивных средств не вызывает кашля и очень редко провоцирует отек Квинке. Имеются данные, что БРА могут вызвать ренопротективный эффект и уменьшить риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии (Weir, 1999). БРА имеют ряд важных преимуществ перед ИАПФ: 1. Обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС, чем ИАПФ. 2. Действие БРА более специфично, чем действие ИАПФ. В отличие от ИАПФ они не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ИАПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость БРА, чем ИАПФ. Фармакодинамические эффекты БРА заключаются в системной вазодилатации, снижении общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), натрийуретическом эффекте, антипролиферативном действии и органопротективном эффекте. При длительном приеме БРА вызывают реверсию ГЛЖ у больных АГ, увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных АГ при диабетической нефропатии. БРА не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина. Результаты проведенных крупномасштабных исследований (LIFE, RENAAL, IRMA-2, VALUE и др.) показали снижение сердечно-сосудистого риска у больных АГ на фоне лечения БРА. В частности, в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endopoint reduction in Hypertension) сравнивали длительный эффект БРА лозартана и БАБ у пациентов с АГ при наличии у них ГЛЖ, но без ИМ или МИ в анамнезе в предшествующие полгода, а также без тяжелой стенокардии и/или сердечной недостаточности с фракцией выброса 40% и менее [7]. Смертность от ИМ в течение 8,4 года наблюдения в обеих группах была одинаковой. Лозартан больше, чем атенолол, снижал частоту развития МИ, частоту появления новых случаев СД и в большей степени уменьшал ГЛЖ. Согласно Европейским рекомендациям по профилактике и лечению АГ, БРА в качестве гипотензивных средств наиболее показаны больным АГ в сочетании с ХСН или бессимптомной дисфункцией ЛЖ, больным с диабетической нефропатией при СД типа 2, диабетической микроальбуминурией, протеинурией, ГЛЖ, а также больным с кашлем, возникшем при лечении ИАПФ. Побочные эффекты БРА в большинстве случаев не являются тяжелыми (слабость, головокружение, головная боль, диспепсические явления) и требуют отмены препарата в среднем лишь у 2,3% больных. Благодаря высокой селективности действия БРА являются альтернативой при плохой переносимости ИАПФ. Антагонисты кальция (АК) АК относятся к наиболее часто используемым классам кардиоваскулярных средств. Эпоха АК началась более 40 лет назад, когда 1 сентября 1963 г. первый антагонист верапамил был разрешен для клинического применения в Германии в качестве антиангинального препарата. В конце 60-х – начале 70-х годов прошлого века в клиническую практику были внедрены другие АК, среди которых наибольшую популярность получили нифедипин и дилтиазем. В последующие годы были синтезированы несколько десятков химических соединений со свойствами АК. Клиническое применение получили в основном АК L-типа: 1) производные фениалкиламина (верапамил, галлопамил и др.); 2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем); 3) производные 1,4-дигидропиридина (нифедипин, амлодипин). Существуют различные классификации АК: по химической структуре, по продолжительности действия. Т.Тoya-Oka, W.Nayler (1996 г.) предложили разделять антагонисты кальция L-типа на три поколения на основании фармакодинамических и фармакокинетических критериев. К АК I поколения относятся нифедипин, дилтиазем и верапамил; II поколения – пролонгированные формы АК I поколения. Значительно отличаются от предыдущих АК III поколения – амлодипин, лацидипин, лерканидипин. Механизм действия АК достаточно хорошо изучен и подробно изложен в работах отечественных и зарубежных авторов. Препараты этой группы препятствуют патологически высокому трансмембранному току ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов. Структура некоторых представителей этой группы позволяет им специфически связываться с рецепторами, расположенными на клеточных мембранах и регулирующими функцию кальциевых каналов (например, амлодипин). Повышенное содержание внутриклеточного кальция обусловливает склонность к генерализованной вазоконстрикции. Терапевтическое действие АК объясняется способностью ингибировать поступление ионов кальция в клетку через кальциевые каналы в период деполяризации мембран кардиомиоцитов и клеток гладкой мускулатуры. Группа АК, учитывая механизм их действия, является наиболее специфичным корректором основного патофизиологического механизма гипертензии – повышенного ОПСС. Все АК с успехом используются для лечения АГ, стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии. Верапамил и дилтиазем, уменьшающие частоту пульса, довольно широко используются как антиаритмические препараты (для лечения суправентрикулярных нарушений ритма). Эти лекарства, однако, противопоказаны больным, страдающим СССУ и лицам с нарушением атриовентрикулярной (АВ) проводимости. При этих двух последних состояниях (весьма нередких у больных пожилого возраста!) возможно применение только дигидропиридиновых АК. Если учесть, что применение этой группы АК возможно и в ряде ситуаций, когда противопоказано или нежелательно применение БАБ (расстройства периферического кровообращения, обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма), становится понятным, почему нередко дигидропиридиновые АК являются препаратами выбора у пожилых пациентов. В отличие от диуретиков они не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов (не влияют на уровень электролитов, липидов, мочевой кислоты, глюкозы крови). Блокаторы кальциевых каналов никогда не вызывают такого часто встречающегося при назначении ИАПФ осложнения, как кашель. Эффективность и безопасность длительного применения АК II поколения у пациентов с АГ подтверждены результатами многоцентровых исследований. Причем по влиянию на конечные точки АК достоверно не отличаются от других гипотензивных препаратов (NORDIL, VHAS, HOT, STOP-Hypertension 2, INSIGHT, ALLHAT). Для гипотензивных препаратов пролонгированного действия очень важно, чтобы эффект полностью перекрывал 24-часовой интервал и сохранялся до очередного приема препарата. Известно, что соблюдение режима приема препаратов особенно плохо осуществляется пациентами, поскольку заболевание часто протекает бессимптомно. Если учесть, что лечение АГ проводится длительно, годами, и что эффективность лечения, в частности влияние на прогноз заболевания, существенно зависит от регулярности лечения, становится понятным, что это свойство может оказаться решающим. Современные АК (амлодипин, лацидипин) при их назначении для лечения гипертонии четко обеспечивают необходимую величину соотношения конечный эффект/пиковый эффект, равную 0,5 и более. Антигипертензивная эффективность АК не изменяется или несколько увеличивается с возрастом. Препараты улучшают эластические свойства аорты и ее крупных ветвей, поэтому у пожилых лиц АК снижают САД в большей степени, чем ДАД [16]. Учитывая метаболическую нейтральность АК (отсутствие усиления атерогенного потенциала, не способствуют развитию нарушений углеводного обмена), эта группа препаратов занимает одно из лидирующих мест в лечение АГ у пожилых. В клинической практике врачи чаще сталкиваются со случаями, когда необходимо применение комбинированной терапии. Отчасти это связано с относительно поздней обращаемостью больных АГ к врачу, когда уже имеются стабильное повышение АД, а также симптомы поражения органов-мишеней, причем наиболее часто эти явления наблюдаются у пожилых больных АГ. С другой стороны, монотерапия не всегда позволяет добиться эффективного снижения АД. Комбинированная антигипертензивная терапия показана при умеренной и тяжелой АГ, а также при мягкой АГ, если имеются факторы риска, ухудшающие ее прогноз. При назначении терапии необходимо рассчитывать не только на выраженный антигипертензивный эффект, но и снижение риска ССО. Выбор препаратов при этом зависит также и от их взаимного влияния на факторы риска и возможности подавления побочных эффектов, наблюдающихся при монотерапии. Эффективность АК возрастает при одновременном приеме ИАПФ, метилдофы или БАБ. Для сочетания с БАБ используют АК с преимущественно избирательным действием на сосуды (амлодипин, исрадипин, никардипин). Диуретики также могут повышать эффективность АК, но данных об этом пока не достаточно [18, 19]. Эффективные комбинации АК+ИАПФ: усиление гипотензивного эффекта, метаболическая нейтральность, подавление активации РААС и САС. Комбинация эффективна при тяжелой, как высоко- так и низкорениновой АГ. АК (дигидропиридиновые) + БАБ. Блокаторы β -адренорецепторов препятствуют развитию выраженных сосудистых эффектов и рефлекторной тахикардии, которая, с одной стороны, снижает гипотензивный эффект, а с другой – увеличивает потребность миокарда в кислороде. АК нивелируют негативное действие БАБ на обмен липидов и глюкозы, а также на ОПСС. Комбинация эффективна при сочетании АГ и ИБС, а также при АГ, рефрактерной к монотерапии. АК + диуретики. Указывается, что при сочетании амлодипина и гидрохлортиазида отмечается аддитивный гипотензивный эффект [4, 20]. Нерациональной считается комбинация нифедипина короткого действия с диуретиком. В связи с нежелательными эффектами АК I, IIa и IIb поколений (короткий период полувыведения, рефлекторная активация симпатической нервной системы, в некоторых случаях – нарушение АВ-проводимости) был создан препарат III поколения – амлодипин . Благодаря измененной химической структуре он приобрел новые свойства – высокую биодоступность, незначительные различия между максимальной и минимальной концентрацией в плазме крови на протяжении суток, длительное действие (24–36 ч). Амлодипин оказывает пролонгированный гипотензивный эффект без развития постуральной гипотензии благодаря постепенной дилатации периферических, а также коронарных сосудов на протяжении суток. При его приеме отмечается увеличение клубочковой фильтрации и усиливается натрийурез. Доказана антиоксидантная активность амлодипина и его способность предотвращать развитие экспериментального атеросклероза. Следует отметить антиангинальный и антиишемический эффекты амлодипина, которые создают дополнительные преимущества для его выбора при лечении больных АГ пожилого возраста с сопутствующей ИБС, включая стабильную и нестабильную стенокардию. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PREVENT показано, что прием амлодипина ассоциирован с меньшей частотой госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и реваскуляризации. Высокая эффективность и безопасность амлодипина были подтверждены в исследовании ASCOT. Амлодипин применяют 1 раз в сутки в дозе 5–10 мг, у пожилых больных начальная доза может составить 2,5 мг/сут. Важным его достоинством является возможность комбинирования с другими антигипертензивными препаратами. Влияние АГ на когнитивные функции и развитие деменции. В настоящее время принято выделять два наиболее часто встречающиеся патологические состояния сосудистой этиологии, сопровождающиеся когнитивным дефицитом: деменция сосудистого типа и болезнь Бинсвангера [22]. Они имеют сходную клиническую картину и часто выявляются у одного и того же больного. Болезнь Бинсвангера (прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия) представляет собой особую форму хронического прогрессирующего заболевания головного мозга, основным клиническим проявлением которого является деменция в сочетании с разнообразной неврологической симптоматикой (подкорковый, мозжечковый, псевдобульбарный и пирамидный синдромы, нарушение функции тазовых органов) [23]. Сосудистая деменция, называемая также мультиинфарктной вследствие основного морфологического признака – наличия множественных мелких инфарктов в белом веществе головного мозга, клинически проявляется ухудшением в интеллектуальной сфере (снижение памяти, замедление мышления, дефицит внимания), расстройствами вегетативной регуляции (головокружения, головные боли, бессонница) и эмоциональными изменениями. В отличие от болезни Бинсвангера течение заболевания характеризуется не постепенным, а “ступенчатым” нарастанием клинических проявлений, при этом в основе каждого ухудшения лежит появления нового лакунарного инфаркта головного мозга. Влияние АГ на формирование когнитивного дефицита и деменций разного типа продемонстрировано популяционными исследованиями. В многоцентровом исследовании SCOPE, посвященном вопросам возникновения и прогрессирования деменции, было показано, что больные АГ, получавшие гипотензивную терапию, достоверно реже страдали когнитивными расстройствами, чем пациенты, которым коррекцию АД не проводили [24]. По данным исследования SYSTEUR, на фоне применения комбинации АК + ИАПФ в 50% случаев удалось предотвратить развитие деменции [25]. Исследование PROGRESS показало значимое снижение риска развития постинсультных когнитивных нарушений при приеме периндоприла с/или без индапамида: относительный риск развития когнитивных нарушений был снижен на 19% (у больных с МИ в анамнезе на 45%, без МИ на 9%), а деменции – на 34 и 11% соответственно [26]. Заключение Результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали, что плавное существенное снижение АД в ходе гипотензивной терапии не причиняет вреда пожилым больным АГ. В то же время у них уменьшается частота летальных и нелетальных сердечно-сосудистых событий, церебральных и сердечных осложнений. Инсульт – самое частое осложнение у пожилых гипертоников. Во всех исследованиях частота инсультов снижалась статистически значимо при осуществлении гипотензивной терапии. Следовательно, вопрос о пользе и необходимости снижения повышенного АД у пожилых людей сейчас решен однозначно и положительно. Выбор начальной гипотензивной терапии для больных пожилого возраста зависит от сопутствующих заболеваний, которые есть у преобладающего большинства людей этого возраста. Лекарственные препараты должны не только снижать АД, но и улучшать прогноз и/или качество жизни, одним из наиболее эффективных и безопасных лекарств для пожилых больных является АК III поколения амлодипин.

Об авторах

А Н Репин

ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Т Н Сергиенко

ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Р С Карпов

ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Список литературы

Дополнительные файлы