Torasemide: additional benefits for postmenopausal women with arterial hypertension

Full Text

Распространенность артериальной гипертензии (АГ) у женщин с наступлением менопаузы стремительно возрастает, сопровождается метаболическими нарушениями и увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний, сопоставимым с таковым у мужчин [1]. Особенности регулирования сердечно-сосудистой системы у женщин в период перии постменопаузы Механизмы, в результате которых половые гормоны участвуют в регуляции сердечно-сосудистой системы, продолжают изучаться в экспериментальных и клинических работах. Особый интерес вызывают локальные гормональные системы, изменение активности которых оказывает влияние на реализацию действия эстрогенов на уровне органов-мишеней, в том числе в сосудистой стенке и почках. В многочисленных исследованиях продемонстрированы ключевые аспекты дифференцированного взаимодействия между половыми гормонами и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС), определяющие гендерные особенности влияния на уровень артериального давления (АД) и состояние сердечно-сосудистой системы, которые могли бы объяснить различия в развитии и прогрессировании АГ и сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин. Как известно, РААС рассматривается как одна из ведущих систем в регуляции уровня АД и водно-электролитного гомеостаза [2]. Важная роль отводится тканевой, или локальной, РААС в таких органах, как мозг, сердце, сосуды и почки. При этом гендерные различия обнаружены в активности внутрипочечной РААС, они имеют более высокие уровни ангиотензина (АТ), ренина и альдостерона у тучных женщин в сравнении с мужчинами при равных показателях РААС в кровеносном русле [3]. Одним из наиболее важных этиологических факторов увеличения уровня АД у женщин в перии постменопаузе является повышенная чувствительность к соли [4]. Изменение активности половых гормонов у женщин данной возрастной группы ассоциируется с развитием зависимости от уровня поступления соли и регуляции электролитов. I.Schulman и соавт. (2006 г.) провели проспективное продольное исследование чувствительности к соли у женщин в возрасте 45–52 лет с сохраненной функцией яичников, у которых были запланированы гистерэктомии и двусторонние овариэктомии из-за неопухолевых гинекологических заболеваний. Используя острый тест солевой нагрузки до и через 4 мес после операции, они обнаружили, что после хирургической менопаузы значительное число пациенток, устойчивых к соли, становились солечувствительными [5]. С учетом этих и других клинических и экспериментальных данных о роли солечувствительности и натрийзависимой АГ у пациентов с заболеванием почек, сахарным диабетом, ожирением можно предположить, что дефицит эстрогенов повышает чувствительность к соли, способствуя дисбалансу эффектов оксида азота и АТ II [6]. Гипотеза о возможном влиянии половых гормонов – андрогенов и эстрогенов – на прогрессирование хронической почечной недостаточности была протестирована в экспериментальных и клинических исследованиях, изучалось, в частности, прямое и косвенное влияние гормонов на активность РААС, выработку оксида азота, свободных радикалов кислорода, цитокинов, фактора роста и синтез коллагена системы эндотелина. Одним из основных патогенетических механизмов, определяющих прогноз при заболеваниях почек, является механизм регулирования фиброза. Эстроген (17b-эстрадиол) уменьшает синтез коллагена опосредованно путем ингибирования трансформирующего фактора роста b и влияния на регуляцию протеолитических ферментов, что приводит к замедлению фиброза почек. В случае овариоэктомии (при отсутствии эстрадиола) или экзогенном введении тестостерона отмечалось повреждение подоцитов и прогрессирование фиброза почки [7]. На протяжении многих лет исследования были сосредоточены на изучении влияния эстрогенов на регулирование АД, отмечались их вазодилатирующая способность и защитный потенциал в развитии атеросклероза. Вместе с тем эстрогены участвуют в регулировании синтеза альдостерона через активацию синтеза ангиотензиногена, что приводит к задержке жидкости в организме и повышению АД. Роль прогестерона недооценивалась, несмотря на убедительные доказательства его антиминералокортикоидного, антиальдостеронового действия. Уменьшение синтеза прогестерона в период перименопаузы, вероятно, сопряжено с увеличением распространенности у женщин данного возраста чувствительности к соли и негативным влиянием на уровень АД. Уменьшение активности прогестерона у женщин в перименопаузе приводит также к увеличению висцерального жира, что ассоциируется с повышением сердечно-сосудистого риска [8]. Альдостерон как патогенетический фактор сердечно-сосудистых заболеваний Роль альдостерона в развитии АГ продемонстрирована Фремингемским исследованием, в ходе которого было отмечено, что уровень альдостерона в плазме крови у нормотензивных пациентов может быть предиктором развития АГ [9]. Альдостерон является минералокортикоидом, синтезируется не только в коре надпочечников, но и в сосудистой стенке, вызывает значительные патофизиологические эффекты в сосудах мозга, сердца, почек [10]. Кроме классических эффектов альдостерона на конкретные рецепторы минералокортикоидов в эпителиальных клетках, регулирующих транспорт натрия, калия и воды, есть ряд дополнительных эффектов альдостерона на уровне эндотелиальных клеток, миокарда и головного мозга, которые также влияют на АД и насосную функцию миокарда. В дополнение к его влиянию на объем плазмы альдостерон приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и эндотелиальной дисфункции, участвует таким образом в патогенезе АГ и развитии сердечно-сосудистых заболеваний [11]. Кроме того, у пациентов с сахарный диабетом и метаболическим синдромом альдостерон также был определен как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений [12]. Клинические и экспериментальные исследования у пациентов с первичным альдостеронизмом показывают, что избыток альдостерона ассоциируется с большей массой миокарда, его фиброзом и ремоделированием при сравнении с пациентами с эссенциальной АГ при одинаковых уровнях АД [13]. Связь между уровнем альдостерона и АГ более многогранная, чем предполагалось ранее. Очевидно, что становление и прогрессирование АГ и ее осложнений может быть инициировано и поддержано альдостероном не только у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом [14]. Альдостерон участвует в преобразовании проколлагеновой молекулы в миокарде. В эндоплазматическом ретикулуме фибробластов синтезируются молекулы проколлагена. Затем они секретируются в интерстициальное пространство, где от них под влиянием проколлагеновых N и С-протеиназ отщепляются концевые пропептидные участки. В результате чего образуются волокна коллагена (в миокарде обнаруживается коллаген I и III типов). Активность проколлагеновых N и С-протеиназ ускоряется под влиянием белков PCPE-1 и 2. Альдостерон, как известно из экспериментальных работ, повышает активность PCPE-1, тем самым потенцирует синтез коллагена [15]. Увеличение количества коллагеновых волокон способствует патологическому ремоделированию экстрацеллюлярного матрикса и увеличению жесткости миокарда и нарушению его функции, результатом чего являются ухудшение диастолической и систолической функции миокарда, появление аритмогенного субстрата для развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти. Избыток альдостерона приводит к увеличению окислительного стресса в сердечно-сосудистой ткани, нарушению метаболизма инсулина в скелетных мышцах [16, 17]. Повышение уровня альдостерона наблюдается также у лиц с ожирением и коррелирует с уровнем АД и низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности [18]. Жировая ткань приводит к увеличению секреции нескольких цитокинов, ответственных за резистентность к инсулину, таких как фактор некроза опухоли a и интерлейкин-6, которые стимулируют секрецию альдостерона [19]. Независимо от гипертензивного эффекта альдостерон обладает провоспалительным действием на сосудистую стенку и вызывает фиброз в сердце, сосудах и почках. Блокада рецепторов альдостерона препятствует фиброзу миокарда, ремоделированию желудочков сердца и приводит к улучшению выживаемости пациентов с дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью [20]. Торасемид: доказанное действие и перспективы применения Нормализация повышенного АД у пациентов с АГ связана с уменьшением степени поражения органов-мишеней и в конечном итоге – со снижением развития сердечно-сосудистых заболеваемости и смертности. Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию АГ и, как было продемонстрировано в ряде исследований, является маркером возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациенток с АГ в постменопаузе [21]. Активация РААС ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности, и антигипертензивная терапия, направленная на ее блокирование, призвана благоприятно влиять на сосудистую стенку у пациентов с АГ при переменных данных риска сердечно-сосудистых заболеваний [22]. Девиации сердечно-сосудистого прогноза определяются различиями действия препаратов. В исследовании R.Rossi (2011 г.) изучалось влияние антигипертензивной терапии на эндотелиальную функцию при АГ у женщин в период постменопаузы. Только у одной пациентки из пяти, несмотря на достижение целевого уровня АД, улучшались показатели эндотелийзависимой вазодилатации при наиболее распространенных схемах лечения с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов АТ II. Единственным классом препаратов, которые четко демонстрировали способность значительно улучшить функцию эндотелия при АГ у женщин в период постменопаузы, были блокаторы рецепторов альдостерона [23]. В клинических исследованиях убедительно доказано, что лечение антагонистами рецепторов минералокортикоидов улучшает эндотелиальный ответ и у пациентов с АГ, дисфункцией или гипертрофией левого желудочка сердца, способствует уменьшению сердечно-сосудистых осложнений [24, 25]. В связи с тем что у женщин чаще присутствует низкорениновая объемзависимая АГ, для которой характерна задержка натрия и воды, традиционными назначениями в этой клинической ситуации становятся тиазидные диуретики. Однако увеличение экскреции натрия с мочой при длительном применении тиазидных диуретиков приводит к стимуляции РААС. Кроме того, длительное применение тиазидных диуретиков ассоциируется с неблагоприятными метаболическими изменениями на уровне липидного, углеводного и электролитного обмена [26]. Петлевые диуретики при АГ, как правило, используются при гипертонических кризах либо тяжелой хронической почечной недостаточности. Торасемид – петлевой диуретик длительного действия из класса сульфанилпиридинов, в субдиуретических дозах (2,5–5 мг) обладает антигипертензивными свойствами и является при этом одним из самых метаболически безопасных диуретиков. Антигипертензивный эффект торасемида объясняется его антиальдостероновыми свойствами: блокадой АТ II-индуцированной продукции альдостерона и уменьшением связывания альдостерона в тубулярных клетках почек. Известно, что на фоне приема торасемида уменьшается активность РААС, а также чувствительность рецепторов к АТ II 1-го типа. Известно также, что торасемид ингибирует образование тромбоксана A2 и увеличивает высвобождение простациклина сосудистой стенкой [27]. Торасемид положительно влияет на эндотелий сосудов, описан его кардиопротективный эффект. Комбинированная терапия торасемид/эналаприл в сравнении с комбинацией гидрохлоротиазид/эналаприл приводила к более существенному улучшению показателей диастолической функции левого желудочка, вероятно, в результате антиальдостеронового и антифиброзного действия [28]. Торасемид в сравнении с фуросемидом имеет более длительный период полураспада, более длительное действие и высокую биодоступность. Антиальдостероновый механизм и влияние на эндотелий обеспечивают длительный гипотензивный эффект при применении низких доз торасемида. Клинические исследования демонстрируют способность торасемида улучшать функцию левого желудочка, повышать толерантность к физической нагрузке, улучшать качество жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [29]. При ХСН торасемид в сравнении с фуросемидом значительно сократил количество рецидивов сердечной недостаточности, связанных с этим повторных госпитализаций и снизил смертность пациентов от всех причин [30]. Торасемид улучшает структурные и функциональные показатели сердца, по данным сцинтиграфии миокарда, после 6 мес применения у пациентов с ХСН, уменьшает активность симпатической нервной системы и препятствует ремоделированию левого желудочка сердца [31]. Торасемид обладает высокой натрийдиуретической активностью, обеспечивает более постоянный диурез и лучшую переносимость. Концентрация калия в сыворотке крови на терапии торасемидом остается на более высоком уровне, чем при приеме фуросемида и других диуретиков, потребность в препаратах калия при длительном лечении составила всего 3% в группе торасемида и 30% у пациентов, получавших фуросемид и другие диуретики [32]. Незначительное влияние торасемида на уровень калия и магния объясняется тем, что этот препарат блокирует эффекты альдостерона и, соответственно, в меньшей степени усиливает экскрецию калия [28]. Мы имеем собственный многолетний опыт применения торасемида (Диувера), что позволяет аргументированно судить об эффективности и метаболической безопасности данного препарата в разных группах пациентов. В рамках сравнительного исследования клинической эффективности и безопасности комбинации торасемида – Диувера (2,5–5,0 мг/сут) с эналаприлом (5,0–10,0 мг/сут) и гипотиазида (12,5–25,0 мг/сут) с эналаприлом (5,0–10,0 мг/сут) у женщин с гипертонической болезнью в период постменопаузы (52 пациентки в возрасте от 48 до 62 лет) мы изучали влияние длительной антигипертензивной терапии на показатели уровня АД, липидного, углеводного и электролитного обменов, а также оценивали динамику эндотелийзависимой вазодилатации. АД при включении в исследование в обеих группах было сопоставимо и составило: в 1-й группе – 152,9±6,1/94,4±3,6 мм рт. ст., во 2-й – 151,4±5,6/94,4±3,6 мм рт. ст. На фоне комбинированной антигипертензивной терапии в обеих группах произошло статистически значимое снижение показателей систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневное и ночное время уже через 2 нед терапии. К окончанию исследования (через 24 нед) средний уровень САД и ДАД составил 131,9±6,6/74,0±4,4 и 130,8±3,6/73,4±2,1 мм рт. ст. соответственно. В обеих группах снижение САД и ДАД было сходным и составило 22% в 1-й группе и 14% – во 2-й. В конце исследования целевых значений АД на фоне двухкомпонентной комбинированной терапии достигли большинство пациентов в обеих группах (21 и 24 женщины соответственно). Важным подтвержденным нами эффектом представляется установленное в ходе наблюдения улучшение функции эндотелия. Исходно эндотелийзависимая вазодилатация у больных АГ была снижена и составляла 10,4 и 11,5% в 1 и 2-й группе. После 24 нед терапии наблюдалась положительная динамика, в обеих группах произошло статистически значимое увеличение этого показателя до 19,5 и 17,6% (p<0,05). Уровень липидов и липопротеидов плазмы крови до начала лечения достоверно не отличался между группами. Однако в группе пациенток, получавших гипотиазид, отмечалась тенденция к увеличению уровней общего холестерина (на 6%, p>0,05), холестерина липопротеидов низкой плотности (на 7%, p>0,05) через 24 нед терапии. В то же время в группе, где в комбинированной терапии использовался Диувер®, подобной тенденции не отмечено. В начале исследования уровени мочевой кислоты, глюкозы в обеих группах достоверно не различались. Однако за период наблюдения в группе пациенток, получавших гипотиазид, было отмечено статистически достоверное повышение уровней этих показателей в сравнении с исходными. Уровень мочевой кислоты повысился на 11% (p<0,05), глюкозы – 9,6% (p<0,05), индекс инсулинорезистентности по модели HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) увеличился с 4,32±1,06 до 5,61±0,70 (p<0,05). В группе Диувера подобных изменений не отмечено. Через 24 нед терапии гипотиазидом наблюдалось статистически значимое снижение показателей калия на 11% (p<0,05), магния – 24% (p<0,05). В то же время в группе, где в комбинированной терапии использовался Диувер®, статистически значимых изменений не выявлено: снижение уровня калия в сыворотке крови составило менее 3%, магния – менее 2%. Таким образом, результаты проведенного нами исследования позволили сделать вывод о том, что торасемид является не только эффективным антигипертензивным препаратом, но при длительном применении улучшает эндотелиальную функцию, не влияет на липидный и углеводный обмен, не вызывает электролитных нарушений и может быть рекомендован в комбинированной терапии АГ у женщин в период постменопаузы. У пациентов с АГ торасемид в качестве монотерапии оказался более эффективным при назначении перед сном, чем при традиционном для диуретиков в утренние часы. На основании мониторирования АД в течение 48 ч после 6 мес низкодозовой терапии торасемидом (2,5–5 мг/сут) было отмечено снижение показателей САД и ДАД за сутки на 14,8 и 9,5 мм рт. ст. соответственно, в то время как при утреннем приеме препарат способствовал снижению АД на 6,4 и 3,4 мм рт. ст. При вечернем назначении препарата в сравнении с утренним приемом контроль за уровнем АД был достигнут у 64% пациентов против 24%, p<0,001 [33]. В литературе обсуждается потенциальный антиаритмогенный эффект торасемида. Доказано, что препарат ингибирует фермент, участвующий в синтезе коллагена I типа, подавляет активность РААС, блокирует рецепторы минералокортикоидов и эндотелина, уменьшает фиброз миокарда и его жесткость, улучшает функцию левого желудочка, что в совокупности способно уменьшить риск развития желудочковых и предсердных тахиаритмий [34]. Торасемид (Диувер®) – петлевой диуретик длительного действия, один из самых метаболически безопасных диуретиков. Влияние низких доз торасемида на уровень калия и магния незначительное, препарат обладает антиальдостероновым эффектом и снижает активность РААС. Эффективность торасемида в качестве петлевого диуретика в сравнении с тиазидными диуретиками при хронической почечной недостаточности у женщин с АГ в период постменопаузы можно рассматривать как дополнительное преимущество в связи с нарастанием частоты нарушений функции почек у пациенток с возрастом. Фармакокинетика препарата не зависит существенно от функции почек. Вместе с тем присущие торасемиду гендерные особенности, в частности более медленное его выведение у женщин, становятся предметом научных исследований, направленных на выявление аддитивных механизмов действия диуретика [35].

About the authors

O N Tkacheva

N K Runikhina

N V Sharashkina

References

Supplementary files