Sartans in the treatment of high-risk hypertension: the abilities of candesartan

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) в нашей стране, как и во многих странах мира, остается одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, с которым приходится сталкиваться практическим врачам. Согласно данным Global Burden of Disease study – исследования глобальной тяжести болезней, проводимого Всемирной организацией здравоохранения, неадекватный контроль артериального давления (АД) признан основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах [1]. Это делает чрезвычайно важной проблему оптимизации фармакотерапии АГ с целью снижения сердечно-сосудистого риска, а поиск индивидуального подхода к ведению больных АГ и дифференцированный выбор лекарственных средств (ЛС) остается актуальной проблемой для практикующего врача. Сегодня в его арсенале имеется широкий выбор эффективных фармакологических средств для лечения АГ. Однако, несмотря на это, контроль над уровнем АД часто остается неадекватным, и число людей с неконтролируемым АД постоянно увеличивается [2]. Неадекватное снижение АД является проблемой у всех пациентов с АГ, но особую значимость приобретает у людей с высоким риском развития осложнений. Согласно современным рекомендациям в настоящее время для лечения больных АГ рекомендуются 5 классов антигипертензивных ЛС с доказанным влиянием на степень сердечно-сосудистого риска и не имеющих существенных различий по выраженности антигипертензивного эффекта – это ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина ΙΙ (БРА), b-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК) и тиазидные диуретики (табл. 1). Каждый класс имеет свои особенности применения, преимущества и ограничения, связанные с возможностью развития нежелательных реакций (см. табл. 1). Помимо этого, в рекомендации включены 3 дополнительных класса антигипертензивных препаратов, влияние которых на прогноз не доказано, но которые могут использоваться в составе комбинированной терапии, – это прямые ингибиторы ренина, a-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов [3, 4]. Самое широкое распространение и наибольшее количество показаний имеют препараты, блокирующие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), – ИАПФ и БРА, или сартаны. Возможности фармакологического воздействия на активность РААС Достижения молекулярной медицины в понимании механизмов функционирования РААС и роли активации ее компонентов в возникновении и прогрессировании АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний привело к созданию ЛС, блокирующих патологическую активность компонентов РААС на разных уровнях (рис. 1). Сегодня эти препараты широко используются в клинической практике и имеют большую доказательную базу. Речь идет в первую очередь об ИАПФ и БРА, которые возглавляют список основных антигипертензивных лекарственных препаратов, рекомендованных экспертами Российского медицинского общества по АГ (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [3]. Именно ИАПФ, которые с 1970-х годов широко вошли в клиническую практику для лечения больных АГ, впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в РААС. Сегодня уже разрешены для клинического применения и прямые ингибиторы ренина, которые в рекомендациях ВНОК/РМОАГ 4-го пересмотра включены в раздел дополнительных антигипертензивных лекарственных препаратов, рекомендованных для назначения в составе комбинированной терапии. В конце прошлого столетия в клиническую практику была внедрена новая группа антигипертензивных препаратов – БРА, первый представитель которой, саралазина ацетат, не получил широкого клинического применения из-за короткого периода действия в организме и необходимости внутривенного введения. В 1988 г. был синтезирован лозартан (активный метаболит – ЕХР-3174) – первый представитель данного класса, эффективный при приеме внутрь [5]. Механизм действия БРА Действие БРА основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина (АТ) II. Воздействие на РААС впервые стало возможным благодаря созданию ИАПФ, блокирующих переход АТ I в АТ II. Однако в настоящее время установлено, что в этом процессе могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, тканевой активатор плазминогена, эндопептидаза). Также применение ИАПФ может вести к активации альтернативных путей образования АТ II (см. рис. 1). АТ II реализует свое действие через специфические рецепторы. В настоящее время наиболее изучены функции трех типов рецепторов АТ II, каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. АТ1-рецепторы расположены в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников. Через воздействие на АТ1-рецепторы реализуются негативные эффекты АТ II, такие как вазоконстрикция, пролиферация клеток, увеличение выработки альдостерона и катехоламинов, задержка натрия и воды, увеличение синтеза эндотелина-1. БРА образуют с АТ1-рецепторами прочную связь с последующей медленной диссоциацией, что предупреждает развитие или ослабляет эффекты АТ II, угнетает активность РААС. Стимуляция АТ2-рецепторов ведет, наоборот, к вазодилатации, антипролиферации клеток, увеличению выработки оксида азота и натрийурезу. С воздействием на АТ4-рецепторы связывают ингибирование активатора плазминогена 1. К настоящему времени практически все имеющиеся сартаны зарегистрированы в нашей стране (табл. 2). Группа БРА представлена большим количеством препаратов, которые при общем механизме действия весьма неоднородны по своим фармакокинетическим характеристикам (табл. 3). В первую очередь у них различается степень связывания с рецептором. По способности связываться с рецепторами БРА разделяются на конкурентные и неконкурентные [6]. По экспериментальным данным показано, что ирбесартан, кандесартан и активный метаболит лозартана (ЕХР-3174) действуют как неконкурентные антагонисты. Эпросартан, лозартан и валсартан являются конкурентными антагонистами АТ1-рецепторов. Это значит, что при повышении уровня АТ II в организме (например, в ответ на уменьшение объема циркулирующей крови) эти препараты теряют связь с АТ1-рецепторами. Самую высокую аффинность к АТ1-рецепторам имеют валсартан (20 000), кандесартан и олмесартан (12 500) по сравнению, например, с лозартаном (1000). Лозартан и валсартан имеют конкурентный антагонизм, кандесартан, олмесартан и телмисартан обладают непреодолимым антагонизмом [7]. Для всех БРА характерны относительно низкая биодоступность (в среднем 40%) и высокая связь с белками. Длительность периода полувыведения самая короткая, наблюдается у лозартана и валсартана, самая длительная – у олмесартана и телмисартана. Распределение препаратов в тканях во многом определятся их липофильностью, которая также значительно варьирует у разных препаратов – самая высокая липофильность у телмисартана, относительно низкая у лозартана. Такое разнообразие фармакокинетики БРА может определять и разнообразие их клинических эффектов. Валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан являются активными лекарствами; олмесартан и кандесартан становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени [8]. БРА способны проникать через гематоэнцефалический барьер и блокировать пресинаптические АТ1-рецепторы в симпатической нервной системе, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель. Церебропротективное действие БРА, по-видимому, связано с косвенным усилением стимуляции АТ2-рецепторов АТ II, уровень которого в условиях блокады АТ1-рецепторов повышается. Способность проникать через гематоэнцефалический барьер связана с липофильными свойствами БРА (наиболее липофильные – эпросартан, кандесартан). Экспериментальные исследования показали, что сартаны (в большей степени лозартан) обладают свойством снижать реабсорбцию уратов в проксимальных канальцах почек. Гиперурикемия – частый симптом, который отмечается у 25% пациентов с АГ, у 30% больных подагрой отмечается АГ, кроме того, вторичная гиперурикемия и обострение подагры может появляться на фоне приема диуретиков. J.Puig и соавт. в двойном слепом исследовании по сравнению влияния на экскрецию мочевой кислоты на фоне приема лозартана и эпросартана у больных АГ отметили достоверное увеличение экскреции мочевой кислоты на фоне приема в течение 4 нед лозартана по сравнению с эпросартаном [9]. Достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови на 7% на фоне терапии лозартаном было отмечено также при сравнении с ирбесартаном [10]. Антигипертензивная эффективность БРА БРА изначально были созданы как антигипертензивные препараты. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что они обладают сравнимо одинаковой эффективностью у больных АГ, которая составляет в среднем 56–70% при монотерапии и возрастает до 80–85% при их комбинации с другими антигипертензивными препаратами, чаще – с диуретиками (гидрохлоротиазид, индапамид). Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие БРА. Также потенцируют антигипертензивный эффект БРА АК, в частности амлодипин. К настоящему времени в арсенале врача есть препараты с фиксированной комбинацией данных эффективных сочетаний: БРА + диуретик, БРА+АК, которые относятся к числу рациональных. Как показали результаты длительных клинических исследований у больных АГ, по своей антигипертензивной эффективности БРА не уступают другим классам антигипертензивных препаратов. В последние годы стали широко доступны результаты крупных многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению разных аспектов кардио-, нефрои ангиопротекции антигипертензивных ЛС. К настоящему времени накоплена уже достаточно большая доказательная база, позволяющая определить место БРА среди других антигипертензивных ЛС и свидетельствующая о их высоком потенциале как о современных препаратах, улучшающих прогноз и оказывающих органопротективное действие. В частности, были доказаны дополнительные преимущества БРА у больных АГ, заключающиеся в уменьшении гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), улучшении диастолической функции, уменьшении желудочковых аритмий, снижении микроальбуминурии. Эффекты БРА изучались у больных с разными сердечно-сосудистыми заболеваниями, что позволило расширить и уточнить показания для их применения. Так, доказана эффективность БРА в отношении снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения прогноза жизни у разных категорий больных АГ: пожилых пациентов и при хронической сердечной недостаточности – ХСН (ELITE, CHARM) [11, 12], с сахарным диабетом – СД (RENAAL) [13], на фоне высокого сердечно-сосудистого риска (VALUE) [14] и др. При длительном применении БРА вызывают обратное развитие ГМЛЖ у больных АГ, увеличивают почечный кровоток, не оказывая существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных АГ при диабетической нефропатии, не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина. Все это позволило в значительной мере расширить показания для предпочтительного применения БРА [3]. В частности, к ним относятся АГ: с признаками ГМЛЖ; в сочетании с ХСН или бессимптомной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ); в сочетании с микроальбуминурией (диабетического и недиабетического генеза); с признаками нарушения функции почек (снижение клиренса креатинина менее 60 мл/мин); у больных с постинфарктным кардиосклерозом; у больных с пароксизмами мерцательной аритмии; у больных с метаболическим синдромом; у больных СД; или ХСН у больных с непереносимостью ИАПФ (кашель). Далее мы более подробно остановимся на одном из представителей данного класса – кандесартане, его характеристиках и месте среди других препаратов, а также обсудим его возможности и преимущества у разных категорий больных АГ. Особенности фармакокинетики кандесартана Кандесартан (Атаканд®, АстраЗенека) является бифениловым производным тетразола и представляет собой высокоселективный и сильный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия. В отличие от большинства других БРА кандесартана цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесартана цилексетил (TCV-116) в крови практически не определяется, так как во время всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате деэстерификации он почти полностью превращается в активный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан (CV-11974). Для кандесартана присущи определенные особенности, которые в итоге определяют его свойства. В частности, у кандесартана очень высокий показатель селективности к АТ1-рецепторам, который составляет более 10 000:1, что больше, чем у лозартана (1000:1), телмисартана (3000:1) и ирбесартана (более 1000:1) [15–18]. Кандесартан прочно связывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. По способности вытеснять АТ II из связи с АТ1-рецепторами человека кандесартан превосходит другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Сила вытеснения АТ II у разных АТ1-блокаторов убывает в такой последовательности: кандесартан>ЕХР-3174>ирбесартан>лозартан [15, 19]. Избыток АТ II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецепторами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, как и валсартан и ирбесартан, вызывает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами. Также характерной является высокая липофильность, благодаря которой кандесартан может легко проникать в ткани и ослаблять эффекты активации не только циркулирующих, но и тканевых (локальных) компонентов РААС. Именно благодаря высокой липофильности и прочности связи с АТ1-рецепторами кандесартан медленнее элиминирует из сосудистой стенки, чем из плазмы крови. Все эти особенности в итоге определяют и детерминируют клинические эффекты кандесартана, в частности его выраженное и длительное антигипертензивное действие [16, 20]. Опыт применения кандесартана у больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском Высокая антигипертензивная эффективность кандесартана имеет большую доказательную базу. В целом ряде крупных плацебо-контролируемых и сравнительных исследований было показано, что кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут при назначении в качестве монотерапии достоверно снижает систолическое АД на 6–17 мм рт. ст., диастолическое АД – 4–10 мм рт. ст. [21–28]. Препарат обеспечивает равномерное снижение АД на протяжении суток у самых разных категорий больных – он в одинаковой мере снижает АД у мужчин и женщин, пожилых больных и более молодых, с СД и без него, лиц с нормальной массой тела и ожирением. Все это имеет большое практическое значение при выборе антигипертензивного препарата в реальной клинической практике. Важным аспектом является наличие доказанных органопротективных свойств. Органопротекция, которая предполагает, с одной стороны, защиту органов-мишеней от повреждений, с другой – восстановление уже имеющихся в них структурных и функциональных изменений, является важной концепцией антигипертензивной терапии. Если говорить о сердце как органе-мишени, то последствиями негативного воздействия на него повышенного АД являются ГМЛЖ, развитие фиброза, разные варианты ремоделирования, апоптоз, что в итоге повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. ГМЛЖ приводит к нарушению функциональных свойств миокарда, причем в первую очередь – его диастолического наполнения, а затем и систолической функции. При ГМЛЖ нарушается коронарное кровообращение, что проявляется снижением коронарного резерва и недостаточной перфузией субэндокардиальных слоев миокарда. При наличии ГМЛЖ частота желудочковых аритмий также повышается. Риск развития коронарной недостаточности, желудочковых нарушений ритма сердца при увеличении массы миокарда ЛЖ на 50% возрастает по меньшей мере вдвое [29]. В настоящее время вопрос о влиянии разных антигипертензивных ЛС на процессы гипертрофического ремоделирования миокарда ЛЖ остается в центре внимания. В 1990-х годах был опубликован ряд обзоров клинических исследований, сравнивающих эффективность различных групп антигипертензивных препаратов на степень регресса ГМЛЖ. В крупном метаанализе 80 двойных слепых клинических исследований показано, что наибольшая степень снижения индекса массы миокарда ЛЖ на 13% имеет место на фоне терапии БРА, 11% – АК пролонгированного действия, 10% – ИАПФ, 8% – диуретиками, 6% – БАБ (рис. 2). Таким образом, лидирующие позиции в этом списке также занимают блокаторы ренин-ангиотензиновой системы – БРА, что свидетельствует о высокой роли активации ангиотензиновых рецепторов 1-го типа в процессах развития ГМЛЖ [30]. Имеются убедительные доказательства того, что при длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГМЛЖ, что сопровождается улучшением его диастолической функции [31, 32]. В начале XXI в. завершено несколько крупных контролируемых исследований, которые дали однозначный ответ на вопрос, способны ли блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов затормозить возникновение СД типа 2 [31–34]. Наиболее убедительные доказательства антидиабетогенного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов были получены в рандомизированных исследованиях ALPINE [33], SCOPE [34] и CHARM [35, 36], в которых оценивались длительные эффекты кандесартана. Таким образом, имеются доказательства, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан способен предотвращать развитие СД (и, возможно, его прогрессирование) и потому может считаться препаратом 1-го ряда для длительного лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД. Помимо этого, для кандесартана доказаны и такие важные для антигипертензивных препаратов свойства, как нефропротекция [37, 38], способность предотвращать развитие инсульта у пожилых больных [35]. Большой интерес для клиницистов представляют фиксированные комбинации ЛС, преимуществами которых являются простота назначения и титрования дозы, повышение эффективности лечения и более частое достижение целевого АД, удобство для пациента, улучшение приверженности больного лечению, а также фармакоэкономические преимущества – улучшение соотношения стоимость/эффективность [39, 40]. Одним из таких препаратов является Атаканд® Плюс, представляющий собой комбинацию кандесартана с гидрохлоротиазидом. Его можно использовать при недостаточной антигипертензивной эффективности кандесартана в монотерапии. Комбинации препаратов, блокирующих активность РААС, с диуретиками являются одними из наиболее обоснованных и эффективных вариантов комбинированной терапии, обеспечивающей воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию РААС. Гипокалиемия и стимуляция РААС, наблюдаемые при лечении диуретиками, нивелируются одновременным приемом ИАПФ (БРА). Однократный прием Атаканда Плюс позволяет у большинства больных контролировать уровень АД в течение суток. Таким образом, БРА кандесартан (Атаканд®) наряду с выраженным долгосрочным антигипертензивным действием обладает органопротективными свойствами (вызывает обратное развитие ГМЛЖ, оказывает нефропротекцию), антидиабетогенным действием, предупреждает развитие мозгового инсульта. Опыт клинического применения кандесартана свидетельствует о высокой эффективности и хорошем спектре безопасности у разных категорий больных АГ, при сочетанной патологии, ХСН, СД, ожирении.

About the authors

T E Morozova

Email: temorozova@gmail.com

References

Supplementary files