The place of Indapamide retard in the treatment of patients with left ventricular dysfunction and preserved systolic function in the presence of arterial hypertension

Full Text

Уже почти 150 лет прошло с тех пор, как Жан Шарко сформулировал постулат о неизменности течения хронических заболеваний и необходимости менять лишь врачебные подходы, но не фундаментальные представления о болезни [1]. Нисколько не умаляя заслуг этого великого врача, мы вынуждены констатировать, что, во всяком случае в отношении хронической сердечной недостаточности (ХСН), в последние годы произошло крайне существенное изменение всей имеющейся картины. Патоморфоз ХСН, наблюдаемый в последние годы, во многом связан с изменением этиологических причин формирования данного синдрома. Классики отечественной и зарубежной медицины имели дело преимущественно с пациентами, страдающими коронарной болезнью сердца, зачастую перенесшими какие-либо сердечно-сосудистые события. Соответственно, в клинической картине ведущими являлись признаки систолической дисфункции левого желудочка – ЛЖ [2, 3]. с длительным анамнезом АГ, ХСН, перенесенными острым инфарктом миокарда и/или острым нарушением мозгового кровообращения. Характерно самостоятельное снижение артериального давления (АД) с быстрым формированием выраженных клинических симптомов декомпенсации. Однако в последние годы резко возросло число пациентов с ХСН, для которых причиной формирования данного симптомокомплекса является артериальная гипертония (АГ), и это очень хорошо иллюстрируют также результаты национальных эпидемиологических проектов, посвященных ХСН. Итак, наиболее часто встречающийся тип пациентов с ХСН в России (около 80%) – это пациент с неэффективно леченной АГ, имеющий сердцебиение, одышку, слабость. У него редко определяются отеки, чаще имеются пастозность нижних конечностей, перебои в работе сердца, кашель. При обследовании у него чаще всего находят диастолическую дисфункцию ЛЖ [4]. На втором месте по частоте – пациент с неэффективно леченной АГ, имеющий сердцебиение, одышку, слабость. У него редко определяются отеки, чаще имеются пастозность нижних конечностей, перебои в работе сердца, кашель. У таких больных выявляется систолическая или смешанная дисфункция ЛЖ [4]. И, наконец, самая малочисленная, но наиболее часто госпитализируемая категория пациентов – Таким образом, практически очень важным является вопрос об уровнях АД у пациентов с ХСН. Как известно, комплексная терапия ХСН подразумевает назначение нескольких групп гемодинамически значимых препаратов. По результатам исследования Эпоха-ХСН (см. рисунок), более чем у 55% больных с ХСН уровень систолического АД (САД) выше 160 мм рт. ст. Это говорит о том, что таким больным должна быть назначена комплексная терапия, основанная на современных рекомендациях. Лишь у 2% пациентов САД меньше 110 мм рт. ст. – т.е. в реальной практике таких пациентов гораздо меньше, чем это представляется [4]. Следовательно, в настоящее время у пациента с ХСН в России практически всегда необходимо контролировать АД. И здесь возникает вопрос: какие лекарственные препараты помогут практикующему врачу в решении данной задачи? Хронологически первыми препаратами для решения поставленной цели являются диуретики. При этом за последние годы их значимость отнюдь не нивелировалась, что подтверждают разные клинические исследования и метаанализы. По данным метаанализа, проведенного B.Psaty и соавт. (результаты 42 клинических исследований на материале 192 467 пациентов), диуретики в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов в большей степени снижают риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Так, риск развития ХСН более значимо снижается именно при применении диуретиков по сравнению с антагонистами кальция, a-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [5]. В настоящее время диуретики занимают одно из ведущих мест в лечении сердечной недостаточности. Использование диуретических препаратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний началось в середине прошлого столетия, когда в 1956 г. был синтезирован и впервые применен в клинической практике хлоротиазид. В 1958 г. создан более мощный тиазидный диуретик гидрохлоротиазид, в 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон. 1960-е годы характеризовались интенсивным применением тиазидных диуретиков в кардиологической практике, однако накопленный клинический опыт и экспериментальные исследования показали на фоне благоприятного эффекта ряд побочных реакций, которые снижали ожидаемый терапевтический успех, что побудило исследователей к поиску новых диуретических препаратов [6]. С точки зрения доказательной медицины диуретики – самые неисследованные препараты для терапии больных с ХСН. С одной стороны, их эффективность и необходимость для лечения больных с сердечной декомпенсацией не вызывает сомнений, с другой – даже при желании проведение плацебо-контролируемых исследований с мочегонными препаратами выглядит трудно осуществимым. Для такого исследования необходимо создание контрольной группы среди пациентов с ХСН, входящие в нее больные заведомо будут лишены возможности принимать мочегонные препараты, что выглядит практически невозможным. Исходя из этого диуретики причислены к необходимым лекарствам для лечения ХСН [6–9]. Согласно современной концепции всем больным с ХСН для улучшения прогноза следует назначать ИАПФ (или блокаторы рецепторов ангиотензина II), b-адреноблокаторы и антагонисты минералокортикоидов. Адекватная диуретическая терапия ключевое значение имеет лишь при наличии и нарастании отечного синдрома [7, 8]. Тем не менее диуретики представляют собой достаточно разнородную группу, различающуюся как по химической структуре, так и по механизму действия. Тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид, из более новых – индапамид) действуют на кортикальный сегмент петли Генле и области дистальных канальцев, блокируя активность натриево-хлорного транспортера. Их эффект на реабсорбцию натрия и, следовательно, диурез умеренный и наблюдается при нормальной функции почек (при клиренсе креатинина больше 30 мл/мин). Тиазидные и тиазидоподобные диуретики можно условно разделить на 2 поколения: I – производные бензотиадиазона (гидрохлоротиазид и др.) и фтелимидина (хлорталидон и др.); II – производные хлорбензамида (индапамид и др.), которые по химической структуре представляют собой производное хлорбензамида, содержащее метилиндолиновую группу. Гемодинамический эффект индапамидоподобных диуретиков обусловлен их фармакологическим действием. В частности, индапамид – умеренный салуретический диуретик, связанный с ингибированием реабсорбции Na+, Cl, H+ и в меньшей степени К+ и Мg2+ в проксимальных и дистальных канальцах короткого сегмента нефрона. Одновременно индапамид устраняет избыточное содержание ионов натрия в сосудистой стенке (вследствие его высокой липофильности), повышает синтез простагландина Е2 и простациклина I2, угнетает приток ионов Са в гладкомышечные клетки сосудов, что вызывает их дилатацию и снижает их чувствительность к прессорным агентам (катехоламинам, тромбоксану). Суммарный гемодинамический эффект индапамида проявляется в виде: вазодилатирующего действия; уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления; снижения системного АД; изменения вязкостных свойств крови за счет ингибирования агрегационной активности тромбоцитов. Воздействие индапамида на АД без существенного влияния на диурез проявляется в суточной дозе 2,5 мг, при увеличении которой диуретический эффект становится доминирующим. По своей гипотензивной активности индапамид превосходит в 30 раз действие спиронолактона, 100 – фуросемида и 300 – хлорталидона при применении в сопоставимых дозах [10]. Одним из идентифицированных антигипертензивных эффектов индапамида является воздействие на почечную продукцию и высвобождение простагландинов, ингибирование образования сосудистого вазоконстриктора тромбоксана. Под действием индапамида у больных эсенциальной АГ увеличивалось выделение простагландина Е2, обладающего вазодилатирующей активностью. In vitro был верифицирован эффект ингибирования индапамидом синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах человека и стимулирования выделения вазодилатирующего простациклина I2 [10]. Терапевтическая эффективность индапамидовых диуретиков продемонстрирована в ряде крупных рандомизированных исследований. Отмечена их способность профилактировать развитие ишемической болезни сердца за счет снижения массы миокарда при АГ. Это свойство, нетипичное для других классов диуретиков, делает индапамид уникальным препаратом с кардиопротективным действием, выраженность которого не уступает b-адреноблокаторам и ИАПФ. Особое внимание привлекает тот факт, что индапамидоподобные диуретики не обладают синдромом отмены, не вызывают побочных метаболических нарушений: не оказывают отрицательного влияния на обмен глюкозы и уровень липидов крови. В исследованиях последних лет показано, что индапамид способствует нормализации глюкозного обмена у больных сахарным диабетом типа 2, предотвращая диабетическую нефропатию. Аналогичная закономерность отмечена при исследовании обмена холестерина и триглицеридов у пациентов с дислипопротеинемией. Индапамид снижает уровень атерогенного холестерина низкой плотности и триглицеридов, одновремено увеличивая концентрацию липопротеидов высокой плотности [6]. Таким образом, индапамид, сочетая в себе все положительные фармакодинамические, фармакокинетические и экономические достоинства, при отсутствии побочных эффектов других диуретиков является препаратом, перспективным в плане терапевтической тактики у пациентов с АГ и ХСН. В основе ХСН у большинства больных АГ имеет место нарушение диастолической и систолической функции ЛЖ, поэтому наиболее перспективным является комбинированное лечение ИАПФ и диуретиками. С учетом изложенного для лечения ХСН в сочетании с АГ из тиазидоподобных диуретиков оправдано применение индапамида [6, 8]. Индапамид, снижая уровень внутриклеточного кальция, сохраняя содержание магния, уменьшает ригидность сосудистой стенки и способствует более эффективной релаксации кардиомиоцита в диастолу. При этом увеличивается синтез простациклинов, уменьшается агрегация тромбоцитов и выброс тромбоксана А2, что суммарно оказывает положительный гемодинамический эффект за счет уменьшения постнагрузки для ЛЖ. Индапамид, улучшая микроциркуляцию в почке, устраняет микроальбуминурию, являющуюся маркером генерализованного поражения сосудов и предиктором сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Одним из значимых исследований эффективности индапамида у больных АГ является HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) [11]. Следует отметить, что в протокол включались больные гипертонией в возрасте 80 лет и старше. Пациентам назначался индапамид ретард (1,5 мг) или плацебо. Для контроля АД в дальнейшем при необходимости добавлялся периндоприл в дозе 2–4 мг или плацебо. По результатам исследования в группе активной терапии наблюдалось снижение относительного риска смерти по любой причине на 21%, относительного риска развития сердечной недостаточности – 64%, риска фатальных инсультов – 39%. Обнадеживающие результаты были получены и в отечественном исследовании, куда включили 60 больных (33 мужчины и 27 женщин) с ХСН II–IV функционального класса (ФК) в сочетании с АГ со средним возрастом 65,9±1,7 года [6]. Больные были разделены на 2 группы: 1-я (n=30) – группа стандартной терапии ХСН, 2-я (n=30) – наряду со стандартной терапией получала индапамид (Арифон® ретард, Servier, Франция) в дозе 1,5 мг/сут в течение 6-месячного периода наблюдения. На фоне терапии индапамидом отмечено достоверное уменьшение ФК ХСН, а также улучшение фракции выброса ЛЖ. К 6-му месяцу ФК ХСН в обеих группах уменьшился и в 1-й группе составил 2,8±0,3 (p>0,05), во 2-й – 2,5±0,2 (p=0,037), т.е. в группе исследуемого препарата к концу исследования отмечено достоверное уменьшение ФК ХСН. Отмечена также разнонаправленная динамика ФВ ЛЖ за этот период: в 1-й группе – недостоверное изменение до 37,2±4,1% (p>0,05), во 2-й – увеличение до 38,5±4,2% (p=0,042). При анализе изменения уровня NT-pro-BNP через 6 мес терапии в 1-й группе динамика этого маркера тяжести заболевания составила 392,3±47,8 пг/мл (p>0,05), а во 2-й – уровень достоверно снижался до 337,5±39,3 (p=0,044) [6]. При анализе динамики клинического течения ХСН было отмечено достоверное увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы у больных 2-й группы. По данному показателю группы исходно были сопоставимы. В группе индапамида показатель теста увеличился от 288,7±19,2 до 354,6±22,7 м (p=0,031), а в 1-й группе не достиг критериев достоверности (исходно дистанция была равна 299,4±18,8 м, в конце исследования – 338,4±32,5 м (p>0,05). По данным суточного мониторирования АД, через 6 мес лечения в группе индапамида у обследованных больных значимо снизились дневное САД (на 25,5 мм рт. ст.) и ночное САД (на 29,3 мм рт. ст.), а также дневное (на 12,5 мм рт. ст.) и ночное диастолическое АД – ДАД (на 15,1 мм рт. ст.). Стоит отметить, что достоверно снижались показатели АД как днем, так и ночью. В группе контроля дневное САД снизилось на 15,2 мм рт. ст., ночное САД снижалось на 9,3 мм рт. ст., дневное ДАД – на 5,8 мм рт. ст., ночное ДАД снижалось на 3,3 мм рт. ст. Эти изменения не были статистически достоверными. Таким образом, в группе индапамида отмечалось достоверное снижение цифр АД как дневного, так и ночного. При этом следует отметить, что целевой уровень АД достигнут у 93,3% пациентов на индапамиде, а в группе контроля – у 53,3%. Положительным моментом в лечении индапамидом являлось также и достоверное снижение пульсового АД на 10 мм рт. ст. (в группе контроля – на 9,4 мм рт. ст.). Таким образом, полученные результаты суточного мониторирования АД свидетельствуют о более выраженном гипотензивном эффекте терапии больных с ХСН, включающей индапамид [6]. На фоне применения индапамида ретард не отмечено побочных явлений, в том числе нарушения показателей почечной функции и гликемии. Таким образом, добавление индапамида к стандартной терапии больных с ХСН с сопутствующей АГ наряду с хорошим гипотензивным эффектом оказывает положительное влияние на течение ХСН с минимальным риском побочных явлений на фоне применения данного препарата. Еще более впечатляющие результаты, свидетельствующие об улучшении диастолической функции у пациентов с АГ, были продемонстрированы совсем недавно [12]. В параллельном активно контролируемом проспективном открытом рандомизированном исследовании PROBE у 56 пациентов с АГ, сахарным диабетом и нормальной фракцией выброса ЛЖ (57±9 лет, 51% мужчины) изучались параметры артериальной сопряженности, функции ЛЖ и биомаркеры эндотелиальной дисфункции. Пациенты получали или индапамид ретард (1,5 мг/сут), или гидрохлоротиазид (25 мг) в добавлении к ИАПФ квинаприлу (10–40 мг/сут). Всем больным проводились эхокардиография, включающая тканевое допплеровское исследование и определение speckle tracking, оценка эндотелиальной потоковой дилатации, артериальной сопряженности в момент включения и через 6 мес терапии. САД и ДАД достоверно снижались на 15 и 9% в группе индапамида ретард и на 17 и 10% – в группе гидрохлоротиазида (все p<0,05). Средние параметры продольной тканевой систолической скорости продольного смещения улучшались соответственно на 7 и 14% в группе индапамида ретард (оба p<0,05) и уменьшались в группе гидрохлоротиазида (p<0,05 для межгрупповых различий). Фракция выброса ЛЖ и радиальная систолическая скорость в процессе лечения не изменялись в обеих группах. В группе индапамида ретард достоверно увеличивались средние значения продольной ранней диастолической скорости и скорости усиления кровотока соответственно на 13 и 31% (p<0,05), при неизмененных параметрах в группе гидрохлоротиазида (p<0,05 для межгрупповых различий). Точно так же, только в группе индапамида наблюдали улучшение эндотелиальной (увеличение потоковой вазодилатации на 19%, снижение микроальбуминурии – 30%) и артериальной функции (снижение скорости пульсовой волны на 4%) [12]. Таким образом, терапия именно индапамидом ретард, а не гидрохлоротиазидом способна улучшать функциональные характеристики, ответственные за развитие диастолических проблем у пациентов с АГ. С практической точки зрения нам следует четко определить портрет пациента с диастолической дисфункцией ЛЖ и АГ, которому требуется применение индапамида ретард. В рекомендациях по диагностике и лечению ХСН, выпущенных в мае 2012 г. Европейским обществом кардиологов, четко говорится о том, что все данные, которые касаются лечения пациентов с ХСН и сохранной систолической функцией, имеют невысокий уровень доказательности. Ни один из лекарственных препаратов на настоящий момент не доказал своего влияния на смертность именно у этой подгруппы больных с ХСН. Таким образом, если мы стоим на позициях доказательной медицины, то можем говорить о лечении лишь систолической ХСН [7]. с длительным анамнезом АГ, ХСН, перенесенными острым инфарктом миокарда и/или острым нарушением мозгового кровообращения. Характерно самостоятельное снижение АД с быстрым формированием выраженных клинических симптомов декомпенсации. В лечении таких больных важно учитывать не только достижения доказательной медицины, но и индивидуальные клинические особенности, часто быстро меняющиеся даже в течение короткого периода времени [11]. Немного спорным, но тем не менее практически важным является разделение всех пациентов с ХСН на клинические сценарии. Это важно для того, чтобы сразу после диагностики можно было назначить грамотную полноценную терапию, направленную как на снижение смертности, так и на улучшение клинической симптоматики. Наиболее часто встречающийся тип пациентов с ХСН в России (около 80%) – это пациент с неэффективно леченной АГ, имеющий сердцебиение, одышку, слабость. У него редко определяются отеки, чаще имеются пастозность нижних конечностей, перебои в работе сердца, кашель. При обследовании у него чаще всего находят диастолическую дисфункцию ЛЖ [11]. На втором месте по частоте – пациент с неэффективно леченной АГ, имеющий сердцебиение, одышку, слабость. У него редко определяются отеки, чаще имеются пастозность нижних конечностей, перебои в работе сердца, кашель. У таких больных выявляется систолическая или смешанная дисфункция ЛЖ [11]. И, наконец, самая малочисленная, но наиболее часто госпитализируемая категория пациентов – Несомненно, что в настоящее время диуретики являются важной составляющей терапии ХСН. Терапия индапамидом ретард ведет к более эффективному, безопасному и переносимому лечению дисфункции ЛЖ с сохранной систолической функцией у пациентов с АГ.

About the authors

S N Tereshchenko

I V Zhirov

Email: izhirov@mail.ru

References

Supplementary files