Effect of angiotensin II receptor antagonists on left ventricular hypertrophy, vascular elasticity, and lipid and carbohydrate metabolic parameters in metabolic syndrome

Full Text

В настоящее время число лиц с метаболическим синдромом (МС) неуклонно растет. В существующих международных и национальных рекомендациях предпочтение отдается применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и сартанов [1, 10, 12]. Известно, что при артериальной гипертензии (АГ) на фоне МС выявляются выраженная дисфункция эндотелия сосудов: избыток вазоконстрикторов и дефицит вазодилататоров, прежде всего оксида азота, повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой системы (высокий уровень лептина), спазм сосудов на фоне увеличения сердечного выброса, усиление реабсорбции натрия в канальцах нефрона (за счет гиперинсулинемии и сдавления почек жировой тканью), задержка жидкости и гиперволемия, повышенное содержание натрия и кальция в стенке сосудов, ночное обструктивное апноэ. У подавляющего числа пациентов с АГ и МС имеется инсулинорезистентность. У них наблюдаются раннее поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка – ЛЖ, быстро приводящая к диастолической дисфункции миокарда, повышение жесткости крупных артерий, гипофильтрация в почках и микроальбуминурия). Типичными метаболическими расстройствами являются нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС) и мочевой кислоты. Все эти особенности существенно влияют на выбор как класса антигипертензивных препаратов, так и наиболее эффективного гипотензивного препарата внутри одного класса, ведь сегодня становится все более очевидным, что так называемый класс-специфический эффект является не более чем мифом [3]. Представляется клинически важным найти препарат «лидер», поскольку пациент с АГ и МС требует не только нормализации артериального давления (АД), но и максимально возможной коррекции всех других модифицируемых факторов риска. В этой связи было проведено сравнительное исследование антигипертензивной эффективности и влияния на основные факторы сердечно-сосудистого риска (в том числе лептин) лозартана и телмисартана у пациентов с АГ и МС. Материалы и методы В клиническое исследование были включены 60 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет включительно, имеющих индекс массы тела (ИМТ)>27 кг/м2. Нарушение толерантности к глюкозе определяли при ее уровне в плазме крови натощак менее 7 ммоль/л и после перорального приема 75 мг глюкозы 7,8 и более и менее 11,1 ммоль/л. Систолическое АД (САД), определенное методом Короткова, согласно критериям включения должно было быть в положении сидя 140 мм рт. ст. и выше и менее 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) 90 мм рт. ст. и выше и менее 100 мм рт. ст. В исследование допускалось включение пациентов, не принимавших гипотензивные препараты или после «отмывочного» периода, который составлял 2 нед. Препараты сравнивали в простом слепом рандомизированном сравнительном исследования в параллельных группах. Пациенты были рандомизированы методом конвертов на 2 группы: участники 1-й принимали лозартан (Козаар, Merck Sharp & Dohme) в суточной дозе 100 мг, 2-й – телмисартан (Микардис, Boehringer Ingelheim) 80 мг на протяжении 24 нед. В каждой группе пациентам были рекомендованы немедикаментозные мероприятия по изменению образа жизни и снижению массы тела (диета, повышение физической активности). Препараты для снижения массы тела ни в одной из групп не использовались. Всем пациентам исходно и после курсовой терапии проводились суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), исследование сосудистой эластичности и лабораторное обследование. СМАД проводили на аппарате SpaceLabs 90207 (США). В дневные часы (7:00–23:00) измерения производили каждые 15 мин, в ночные (23:00–7:00) – каждые 30 мин. Использовалась специальная манжета для измерения АД у тучных пациентов. Измерение скорости пульсовой волны (СПВ) осуществлялось с помощью компьютеризированного устройства Colson (протокол исследования и оборудование, аналогичное таковому в исследовании Complior, который автоматически рассчитывал СПВ). За норму при измерении СПВ были приняты значения – до 12 м/с. Индекс аугментации и центральное давление (ЦД) в аорте определяли на приборе Sphygmocor. ЭхоКГ проводили на приборе ALOKA prosound L7 premier по стандартной методике; уровень лептина в сыворотке крови определяли с использованием стандартных наборов фирмы DSL (США) иммуноферментным анализом; для определения количества жировых отложений использовался OMRON BF-306. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B.Devereux ММЛЖ=1,04·((ТМЖПд+ТЗСлжд+КДР)3-КДР3)-13,6 и индексировали к площади поверхности тела. ИММЛЖ по формуле ИММЛЖ= ММЛЖ: площадь поверхности тела. Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Непрерывные количественные исходные и демографические признаки были протестированы простым t-критерием для независимых выборок. В случае распределения значений признака, отличного от нормального, будет использован критерий Манна–Уитни. Для качественных признаков был применен либо точный критерий Фишера, либо тест c2, в зависимости от количества наблюдений в каждой ячейке таблицы сопряженности. Данные представлены в виде M±m, где М – среднее, m – стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при значении p<0,05. Сравнение межгрупповой эффективности разных методов лечения проводилось с использованием теста Даннетта (Dunnett’s test) по оценке изменения показателя в сравнении с его исходным уровнем и стандартизации по нему (a=5%). Результаты исследования Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Как видно из представленных данных, по основным показателям сравниваемые группы достоверно не различались между собой. В табл. 2 представлена динамика изменений САД и ДАД по данным СМАД на разных вариантах лечения (рис. 1). Общей закономерностью оказалось то, что телмисартан эффективнее, чем лозартан. Так, снижение САД через 24 нед лечения составило 11,8% против 6,3%, причем различие между группами по данным межгруппового анализа было достоверным – p<0,05. Аналогичная закономерность была выявлена по отношению к ДАД. Необходимо подчеркнуть, что в этом случае лозартан (-9,8%) также существенно проиграл телмисартану (-13,1%). Телмисартан достоверно лучше по сравнению с лозартаном снижал САД и ДАД в дневное и ночное время, предотвращал утреннее повышение АД и уменьшал его вариабельность на протяжении суток. В табл. 3 представлена динамика изменений ЭхоКГ-показателей функции сердца. Телмисартан в большей степени, чем лозартан, увеличивал фракцию выброса (ФВ) ЛЖ соответственно на 25,1% против 14,6% (рис. 2). Телмисартан и лозартан снижали толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) соответственно на 2,8 и 0,9%; задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) на 1,8 и 1,3%; индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) соответственно на 9,5 и 6,1%. Улучшение морфометрических показателей ЛЖ ассоциировалось с улучшением показателя Е/А, причем наиболее эффективным оказался телмисартан. В табл. 4 представлена динамика изменений, характеризующих состояние амортизирующих сосудов, а также эластичного и мышечного типа. Максимальное улучшение эластичности сосудов мышечного и эластичного типа отмечено при терапии телмисартаном. Лозартан в этом плане оказался почти в 1,5 раза менее эффективным препаратом. Наиболее выраженные отличия между исследуемыми препаратами были отмечены по их влиянию на величину индекса аугментации и ЦД в аорте. Так, телмисартан оказался почти в 3 раза эффективнее по нормализации этих показателей, чем лозартан (рис. 3). Все препараты оказывали положительное влияние на толщину комплекса интима–медиа (КИМ), но достоверных различий между сравниваемыми группами не было. В табл. 5 представлена динамика изменений биохимических показателей. Наиболее выраженное положительное влияние на уровень общего ХС (ОХС), ТГ и креатинина оказывал телмисартан (рис. 4), уровень глюкозы после еды, С-пептида и гликированного гемоглобина (HbA1c) – также телмисартан (рис. 5), мочевой кислоты – лозартан. Влияние на уровень тощаковой глюкозы было сопоставимо в обеих группах. В табл. 6 представлена динамика изменений ИМТ, показателя объема талии/объема бедер (ОТ/ОБ) и процента жировых отложений на разных вариантах лечения. Наиболее выраженное снижение ИМТ, ОТ/ОБ и жировых отложений отмечалось при лечении телмисартаном (рис. 6). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об имеющихся существенных различиях между препаратами, влияющими на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Безусловным лидером по способности оказывать кардиои ангиопротективный эффект, улучшать показатели липидного спектра крови и снижать АД является телмисартан. Обращает на себя внимание тот факт, что по влиянию на толщину КИМ исследуемые препараты оказались практически одинаковыми по эффективности, но при этом только телмисартан существенно улучшил эластичность амортизирующих сосудов. При оценке переносимости и побочных эффектов в обеих группах установлено, что при лечении телмисартаном и лозартаном переносимость препаратов была отличная, побочных эффектов не зарегистрировано. Обсуждение результатов Взаимосвязь АГ с МС носит двоякий характер. Во-первых, АГ является хорошей «приманкой» для выявления МС. У 50% больных АГ могут быть выявлены разные варианты клинической манифестации МС [4]. Причем, по мнению некоторых исследователей, нельзя исключить и запускающую роль АГ в патогенезе МС. На ранних стадиях развития гипертензии повышенная активность симпатической нервной системы вторично может индуцировать инсулинорезистентность [5]. С другой стороны, АГ как компонент МС имеет специфические особенности, обусловленные влиянием гиперинсулинемии, такие как: нарушения транспорта ионов, активация симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, усиленный синтез свободных жирных кислот и дисфункция эндотелия. Образовавшийся замкнутый круг приводит к нарушению гемодинамики и структурно-функциональных параметров органов-мишеней. В частности, при сочетании АГ с метаболическими нарушениями достоверно чаще выявляются концентрическая гипертрофия ЛЖ, нарушения циркадного ритма суточного профиля АД за счет отсутствия ночного снижения САД и ДАД [6]. Известно, что телмисартан по эффективности влияния на метаболические и гемодинамические параметры превосходит других представителей одноименной группы [2]. Результаты рандомизированного двойного слепого исследования метаболических эффектов телмисартана и ирбесартана у пациентов с сахарным диабетом и МС, получавших фиксированную дозу росиглитазона 4 мг на протяжении 12 мес, выявили статистически достоверное снижение HbA1c и уровня глюкозы натощак только в группе телмисартана [7]. Сегодня доказано, что агонисты PPAR-g улучшают чувствительность к инсулину, уменьшают уровень ТГ и снижают риск атеросклероза. Телмисартан является единственным препаратом, вызывающим выраженную (в 27 раз) активацию этих рецепторов. Ирбесартан активирует их всего в 2–3 раза. Полные агонисты PPAR-g-рецепторов вызывают их 140-кратную активацию. Телмисартан является единственным представителем своей группы, который вызывает активацию PPAR-g в концентрациях, которые реально можно достичь в физиологических условиях (1–5 ммоль/л) [3]. Подтверждением клинической значимости этого эффекта являются результаты двойного слепого рандомизированного исследования [8], в которое были включены 40 пациентов с МС и впервые выявленной АГ. Больные получали телмисартан 80 мг или лозартан 50 мг в течение 3 мес. Телмисартан в отличие от лозартана достоверно снижал уровень свободной глюкозы плазмы, концентрацию свободного инсулина плазмы, индекс гомеостатической модели оценки (HOMA-ИР) и уровень HbA1c. Таким образом, телмисартан обеспечивает селективную и длительную блокаду рецепторов ангиотензина 1-го типа и по сравнению с другими блокаторами рецепторов ангиотензина II обладает наивысшей степенью сродства к PPAR-g-рецептору, что и предопределяет наличие у него клинически значимых положительных отличий от других блокаторов рецепторов ангиотензина, особенно у проблемных пациентов с АГ (МС, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение). В нашем исследовании с помощью терапии телмисартаном были достигнуты достоверное улучшение антропометрических показателей и уменьшение процента жировых отложений. Все изложенное позволяет сделать практически однозначный вывод о том, что именно дополнительные свойства телмисартана предопределяют его высокую клиническую эффективность при АГ и ожирении. Что же принципиально отличает телмисартан от лозартана и позволяет именно ему добиться максимального положительного эффекта? На наш взгляд, это большая продолжительность антигипертензивного эффекта, высокая липофильность и наличие антиатеросклеротического эффекта [3, 9, 11]. В настоящее время все более очевидно, что так называемый класс-специфический эффект антигипертензивных препаратов становится препятствием для их дифференцированного применения, так как нивелирует существенные, а самое главное важные для реальной клинической практики различия между представителями одной и той же группы. Проведенное исследование показывает, что именно телмисартан в наибольшей степени подходит для лечения АГ при ожирении, так как не только эффективно снижает АД, но и влияет на широкий спектр факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при таком сочетании патологий (от нормализации липидного и углеводного обмена до улучшения антропометрических показателей). Выводы Терапия телмисартаном больных АГ и ожирением позволяет достичь лучшего контроля АД, чем при использовании лозартана. Кардиои ангиопротекция при терапии телмисартаном значительно более выражены, чем при лечении лозартаном пациентов с АГ и МС. Телмисартан в отличие от лозартана позволяет существенно улучшить показатели липидного, углеводного, пуринового обмена, уменьшить инсулинорезистентность у пациентов с АГ и МС. Телмисартан в отличие от лозартана оказывает выраженное положительное влияние на один из ключевых адипокинов при ожирении – лептин.

About the authors

S V Nedogoda

A S Salasyuk

Email: solarheart7@gmail.com

T A Chalyabi

Email: hyvetvma@yandex.ru

I N Barykina

Email: irinbarykin@yandex.ru

D A Pocheptsov

Email: family1@yandex.ru

A A Ledyaeva

Email: ledy-alla@yandex.ru

V V Tsoma

E V Chumachek

Email: elena-chumachek@yandex.ru

References

Supplementary files