Rekomendatsii ESH/ESC 2013 g. po lecheniyu arterial'noy gipertonii

Full Text

1. Введение 1.1 Принципы Рекомендации по артериальной гипертонии (АГ) от 2013 г., разработанные Европейским обществом гипертонии (ESH) и Европейским кардиологическим обществом (ESC), являются продолжением рекомендаций, выпущенных совместно двумя этими организациями в 2003 и в 2007 гг. [1, 2]. Публикация нового документа через 6 лет после предыдущего представляется своевременной, потому что за это время были проведены важные исследования, опубликовано много новых данных, как по диагностике, так и по лечению пациентов с повышенным артериальным давлением (АД), что продиктовало необходимость уточнений, модификации и расширения прежних рекомендаций. Рекомендации ESH/ESC 2013 г. по-прежнему соответствуют определенным фундаментальным принципам, которые легли в основу рекомендаций 2003 и 2007 гг., а именно: (I) основывать рекомендации на адекватно выполненных исследованиях, найденных в ходе всестороннего анализа литературы, (II) наиболее приоритетными считать данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и мета-анализов таких исследований, но не пренебрегать (особенно при обсуждении вопросов диагностики) результатами обсервационных и других исследований надлежащего научного качества, и (III) в соответствии с рекомендациями ESC указывать класс научных доказательств и рекомендаций по основным вопросам диагностики и лечения, как это сделано в европейских рекомендациях по другим заболеваниям (таблица 1 и 2). Хотя в рекомендациях 2003 и 2007 гг. этого не было, в настоящее время указывать класс конкретной рекомендации и уровень ее доказательности считается очень важным, так как это дает заинтересованному читателю некую стандартизованную основу, позволяющую сравнивать состояние научного знания в разных областях медицины. Кроме того, было решено, что с помощью такого подхода можно эффективнее обращать внимание врачей на те рекомендации, которые основываются только на мнении экспертов, но не на доказательных данных. В медицине это встречается не так уж редко, потому что по многим вопросам повседневной медицинской практики достоверных научных данных не существует. Вследствие этого некоторые рекомендации вынужденно проистекают из соображений здравого смысла и личного клинического опыта – хотя и то, и другое могут быть ошибочными. Понимание этого поможет не воспринимать рекомендации как императивные и будет способствовать проведению исследований по тем аспектам гипертонии, где превалируют мнения, но не доказательные данные. Четвертый принцип, соответствующий образовательной цели, заключается в предоставлении большого числа таблиц и наборов четких рекомендаций, к которым врачи смогли бы просто и быстро обращаться в повседневной практике. Европейские члены рабочей группы, отвечавшей за рекомендации по АГ от 2013 г., были назначены ESH и ESC с учетом их признанной квалификации и отсутствия существенных конфликтов интересов [справки о декларации интересов можно посмотреть на веб-сайтах ESC (www.escardio.org/guidelines) и ESH (www.eshonline.org)]. Каждому члену группы было дано конкретное задание по написанию определенного раздела, который далее рассматривался тремя координаторами, а затем – двумя председателями, один – от ESH, а другой – от ESC. Итоговый текст вырабатывали примерно 18 месяцев, в течение которых члены рабочей группы несколько раз собирались и в периоды между заседаниями вели интенсивную переписку друг с другом. Перед публикацией данный документ был дважды рассмотрен 42 европейскими специалистами, половина из которых была выбрана ESH, половина – ESC. Таким образом, можно с уверенностью утверждать, что выпущенные в 2013 г. рекомендации ESH/ESC по АГ практически полностью отражают современное состояние проблемы, так, как оно видится европейским исследователям и врачам. Расходы на проведение заседаний и остальную работу были поделены между ESH и ESC. 1.2 Новые аспекты В связи с появлением новых данных по нескольким аспектам диагностики и лечения АГ настоящие рекомендации во многих отношениях отличаются от предыдущих [2]. Далее перечислены некоторые наиболее важные различия. 1. Эпидемиологические данные по гипертонии и контролю АД в странах Европы. 2. Усиление прогностического значения домашнего мониторирования артериального давления (ДМАД) и его роли в диагностике и лечении гипертонии, в дополнение к суточному амбулаторному мониторированию артериального давления (СМАД). 3. Обновление данных о прогностическом значении ночного АД, «гипертонии белого халата» и маскированной гипертонии. 4. Усиление акцента на учет величины АД, сердечно-сосудистых факторов риска, бессимптомного поражения органов-мишеней и клинических осложнений для оценки общего сердечно-сосудистого риска. 5. Обновление данных о прогностическом значении бессимптомного поражения органов-мишеней, включая сердце, кровеносные сосуды, почки, глаза и головной мозг. 6. Пересмотр риска избыточной массы тела и целевого значения индекса массы тела (ИМТ) при АГ. 7. АГ у пациентов молодого возраста. 8. Начало антигипертензивной терапии. Повышение доказательности критериев и воздержание от медикаментозной терапии при высоком нормальном АД. 9. Целевые значения для терапии АД. Повышение доказательности критериев и унифицированные целевые значения систолического АД (САД) (<140 мм рт. ст.) у пациентов из группы как с высоким, так и с низким сердечно-сосудистым риском. 10. Свободный подход к начальной монотерапии, без какого-либо ранжирования препаратов. 11. Пересмотренная схема предпочтительных комбинаций из двух препаратов. 12. Новые алгоритмы терапии для достижения целевого АД. 13. Расширенный раздел по тактике лечения в особых ситуациях. 14. Пересмотренные рекомендации по лечению гипертонии у больных пожилого и старческого возраста. 15. Медикаментозная терапия лиц старше 80 лет. 16. Особое внимание к резистентной АГ и новым подходам к ее лечению. 17. Усиление внимания к терапии с учетом поражения органов-мишеней. 18. Новые подходы к постоянной терапии АГ. 2. Эпидемиологические аспекты 2.1 Связь артериального давления с поражением сердечно-сосудистой системы и почек Связь между значением АД и сердечно-сосудистыми, почечными осложнениями и смертностью изучалась в большом числе обсервационных (наблюдательных) исследований [3]. Их результаты, подробно описанные в рекомендациях ESH/ESC 2003 и 2007 гг. [1, 2], можно кратко обобщить следующим образом: 1. Офисное АД находится в независимой непрерывной связи с частотой ряда сердечно-сосудистых событий [инсульта, инфаркта миокарда, внезапной смерти, сердечной недостаточности и периферическим поражением артерий (ППА)], а также с терминальной стадией болезни почек (ТСБП) [3–5]. Это верно для всех возрастных и этнических групп [6, 7]. 2. Эта связь с АД начинается с высоких значений и продолжается до относительно низких значений – 110–115 мм рт. ст. для САД и 70–75 мм рт. ст. для диастолического АД (ДАД). У лиц старше 50 лет САД оказывается лучшим предиктором клинических событий, чем ДАД [8, 9]. По имеющимся сообщениям, у лиц пожилого и старческого возраста возможную дополнительную прогностическую роль играет пульсовое давление (разность между САД и ДАД) [10]. Об этом говорит также особенно высокий сердечно-сосудистый риск у пациентов с повышенным САД и нормальным или низким ДАД [изолированная систолическая АГ (ИСАГ)] [11]. 3. В непрерывной связи с клиническими событиями находятся также значения АД, измеренные вне офиса, например, полученные в ходе СМАД и ДМАД (см. раздел 3.1.2). 4. Взаимосвязь сердечно-соудистой заболеваемости и смертности изменяется в зависимости от наличия других сопутствующих сердечно-сосудистых факторов риска. Метаболические факторы риска при высоком АД встречаются чаще, чем при низком [12, 13]. 2.2 Определение и классификация гипертонии Непрерывный характер связи между АД и сердечно-сосудистыми и почечными событиями затрудняет выбор четкой границы среди значений АД, которая отделяла бы нормотонию от гипертонии. Это тем более трудно из-за того, что в общей популяции распределение значений САД и ДАД носит унимодальный характер [14]. Однако на практике границы значения АД используются всегда – как для упрощения диагностики, так и для принятия терапевтический решений. Рекомендованная классификация, по сравнению с рекомендациями ESH/ESC 2003 и 2007 гг., не изменилась (таблица 3). АГ определяется как значение САД>140 мм рт. ст. и/или ДАД>90 мм рт. ст. Это подтверждается данными РКИ о пользе терапевтического снижения АД, начиная с этих показателей (см. разделы 4.1 и 4.2). У лиц молодого, среднего и пожилого возраста применяется одинаковая классификация, а для детей и подростков, у которых исследования интервенционного типа не проводились, приняты иные критерии, основанные на процентилях. Подробное описание классификации АД у мальчиков и девочек в зависимости от возраста и роста можно найти в отчете ESH по диагностике, обследованию и лечению высокого АД у детей и подростков [15]. 2.3 Распространенность гипертонии Сравнительных данных по распространенности АГ и временной динамике показателей АД в разных странах Европы немного [16]. В целом, распространенность АГ находится в диапазоне 30–45% общей популяции, с резким возрастанием по мере старения. По-видимому, в разных странах также имеются заметные различия средних значений АД, без каких-либо системных тенденций к изменению АД за последние десять лет [17–37]. В связи с трудностями в получении сопоставимых результатов в разных странах и в разное время, было выдвинуто предложение опираться на некий суррогатный показатель АГ [38]. Хорошим кандидатом на роль такого показателя является инсульт, так как общепризнано, что АГ является самой важной его причиной. Описана тесная зависимость между распространенностью АГ и смертностью от инсульта [39]. Частота инсульта и динамика смертности от него в Европе были проанализированы по статистическим данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В странах Запада отмечается тенденция к снижению этого показателя, в отличие от восточноевропейских стран, где смертность от инсульта явно растет [40]. 2.4 Гипертония и общий сердечно-сосудистый риск Длительное время в рекомендации по АГ единственными или основными параметрами, определяющими необходимость и вид терапии, были только значения АД. В 1994 г. ESC, ESH и Европейское общество по атеросклерозу (EAS) разработали совместные рекомендации по профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) в клинической практике [41], где подчеркнули, что профилактика ИБС должна проводиться с учетом количественной оценки общего (или суммарного) сердечно-сосудистого риска. В настоящее время этот подход общепринят и уже входил в рекомендации ESH/ESC по АГ от 2003 и 2007 гг. [1, 2]. Данная концепция основана на том факте, что лишь у небольшой части популяции лиц с гипертонией имеется только повышение АД, у большинства же обнаруживаются и другие сердечно-сосудистые факторы риска. Более того, одновременное наличие повышенного АД и других факторов сердечно-сосудистого риска может взаимоусиливать друг друга и в совокупности дает более высокий общий сердечно-сосудистый риск, чем сумма его компонентов по отдельности. Наконец, у лиц из категории высокого риска тактика антигипертензивной терапии (начало и интенсивность лечения, использование комбинаций препаратов и т.д., см. разделы 4, 5, 6 и 7), а также других видов лечения может отличаться от таковой у пациентов из группы низкого риска. Есть данные о том, что у больных из группы высокого риска достичь контроля АД труднее, и они чаще нуждаются в назначении антигипертензивной медикаментозной терапии в сочетании с другими препаратами, например, вместе с активной гиполипидемической терапией. Для получения максимальной экономической эффективности лечения АГ подходы к лечению должны учитывать не только уровни АД, но и общий сердечно-сосудистый риск. 2.4.1 Оценка общего сердечно-сосудистого риска В определенных подгруппах больных, например, уже имеющих сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ИБС или резко выраженные отдельные факторы риска, оценка общего сердечно-сосудистого риска представляет собой простую задачу. При всех упомянутых состояниях суммарный сердечно-сосудистый риск высокий или очень высокий, что диктует необходимость проведения интенсивных мер по его снижению. Однако большое число больных АГ не входит ни в одну из вышеупомянутых категорий. По этой причине для отнесения больных в группы низкого, среднего, высокого или очень высокого риска необходимо пользоваться моделями для расчета общего сердечно-сосудистого риска, что дает возможность соответствующей адаптации терапевтических подходов. Для расчета общего сердечно-сосудистого риска разработано несколько компьютерных методик [41–48]. Недавно был опубликован обзор их значения и ограничений [49]. Модель систематической оценки коронарного риска (SCORE) была разработана по результатам крупных европейских когортных исследований. Она позволяет рассчитать риск смерти от сердечно-сосудистых (не только коронарных) заболеваний в ближайшие 10 лет на основании возраста, пола, курения, уровня общего холестерина и САД [43]. С помощью модели SCORE таблицы риска были адаптированы для отдельных стран, в частности, для многих стран Европы. Подготовлено два набора таблиц и для международного использования: один – для стран с высоким риском, второй – для стран с низким риском. Создана также электронная интерактивная версия SCORE, известная как «Heart Score» («сердечный балл») (см. на www.heartscore.org), которая модифицирована и позволяет внести поправку на влияние уровня холестерина липопротеинов высокой плотности на общий сердечно-сосудистый риск. Эти таблицы и их электронные версии помогают в оценке риска и ведении больных, но их следует интерпретировать с учетом уровня знаний и опыта врача, особенно с учетом местных условий. Кроме того, вывод о том, что оценка общего сердечно-сосудистого риска сопровождается улучшением клинических исходов, по сравнению с другими подходами, не проходил адекватной проверки. Риск может превышать тот, что указан в таблицах, у следующих категорий лиц: 1. Ведущих сидячий образ жизни, страдающих центральным ожирением; повышение относительного риска при избыточной массе тела у молодых пациентов выражено сильнее, чем у лиц старшего возраста. 2. Социально неблагополучных пациентов и представителей национальных меньшинств. 3. Имеющих гипергликемию натощак и/или нарушение толерантности к глюкозе, не удовлетворяющие критериям диагноза диабета. 4. Имеющих повышениее уровня триглицеридов, фибриногена, аполипопротеина В, липопротеина(а) и С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом. 5. Имеющих семейную отягощенность по ранним сердечно-сосудистым заболеваниям (ранее 55 лет у мужчин и 65 лет у женщин). В модели SCORE общий сердечно-сосудистый риск выражается в виде абсолютного риска сердечно-сосудистой смерти в ближайшие 10 лет. Поскольку абсолютный общий сердечно-сосудистый риск сильно зависит от возраста, у молодых пациентов он может быть низким даже при сочетании высокого АД с другими факторами риска. Однако при неадекватном лечении подобное состояние годы спустя может трансформироваться в отчасти необратимое состояние высокого риска. У лиц молодого возраста терапевтические решения лучше принимать по результатам количественной оценки относительного риска или путем определения «сердечного возраста» и «сосудистого возраста». Таблица относительного риска, которая помогает при консультировании молодых пациентов, приведена в Объединенных рекомендациях Европейских обществ по профилактике ИБС в клинической практике [50]. Следует еще раз подчеркнуть большое значение диагностики поражения органов-мишеней, поскольку связанные с АГ бессимптомные изменения в нескольких органах указывают на прогрессирование сердечно-сосудистого континуума, что сильно повышает риск выше того уровня, который зависит только от факторов риска. Выявлению бессимптомного поражения органов-мишеней [51–53] посвящен отдельный раздел (раздел 3.7), в котором обсуждаются доказательства дополнительного риска, сопутствующего каждому субклиническому нарушению. Более десяти лет в международных рекомендациях по лечению АГ (ВОЗ, 1999; ВОЗ/Международное общество гипертонии, 2003; рекомендации ESH/ESC 2003 и 2007 гг.) [1, 2, 54, 55] сердечно-сосудистый риск подразделяется на различные категории с учетом величины АД, наличия сердечно-сосудистых факторов риска, бессимптомного поражения органов-мишеней, диабета, клинически манифестных сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек (ХБП). Этого же принципа придерживаются рекомендации ESC по профилактике от 2012 г. [50]. Классификация на низкий, средний, высокий и очень высокий риск в настоящих рекомендациях сохранена и означает 10-летний риск сердечно-сосудистой смертности, в соответствии с определением, данным в рекомендациях ESC по профилактике от 2012 г. (рисунок 1) [50]. Факторы, на основании которых проведена стратификация риска, представлены в таблице 4. 2.4.2 Ограничения Следует признать, что все существующие на сегодня модели оценки сердечно-сосудистого риска имеют ограничения. Значение поражения органов-мишеней для расчета общего риска зависит от того, насколько тщательно оценено это поражение с применением доступных методов обследования. Нельзя не упомянуть также и о концептуальных ограничениях. Никогда не надо забывать, что расчет общего сердечно-сосудистого риска нужен только для того, чтобы наилучшим образом использовать ограниченные ресурсы для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, т.е., привести превентивные меры в соответствие с повышением риска. Однако стратификация абсолютного риска часто используется в частном или государственном здравоохранении для того, чтобы поставить «барьер», ниже которого лечение не рекомендуется. Следует помнить, что любой порог для определения высокого общего сердечно-сосудистого риска произволен, как и выбор отправной точки, выше которой будут проводиться интенсивные лечебные мероприятия, а ниже – вообще никаких мероприятий. Наконец, на общий сердечно-сосудистый риск сильно влияет возраст. Это влияние настолько выражено, что молодые взрослые (особенно женщины) вряд ли попадут в группу высокого риска, даже если у них будет больше одного важного фактора риска и очевидное увеличение относительного риска. В отличие от этого, многие мужчины старческого возраста (>70 лет) попадают в группу высокого риска, имея при этом очень небольшое его повышение, по сравнению со своими сверстниками. Из-за этого большая часть ресурсов концентрируется на помощи пожилым людям, у которых возможный остаток жизни относительно непродолжителен, несмотря на вмешательства. Напротив, молодым пациентам с высоким относительным риском уделяется недостаточно внимания, хотя длительное существование фактора риска в отсутствие вмешательства может в среднем возрасте привести к формированию высокого и отчасти необратимого риска и потенциально укоротить продолжительность жизни, которая без такого риска могла бы быть больше. 2.4.3 Краткий обзор рекомендаций по оценке общего сердечно-сосудистого риска 3. Диагностическое обследование В ходе начального обследования больного АГ следует (I) подтвердить диагноз АГ, (II) установить причины вторичной АГ и (III) оценить сердечно-сосудистый риск, поражение органов-мишеней и сопутствующие проблемы со здоровьем. Для этого необходимо измерить АД, собрать медицинский анамнез, включая семейный, провести физикальное и лабораторное обследование, а также дополнительные диагностические тесты. Некоторые из этих методов обследования нужны всем пациентам, другие – только особым группам больных. 3.1 Измерение артериального давления 3.1.1 Артериальное давление, измеренное в кабинете врача или клинике В настоящее время во многих (хотя и не во всех) европейских странах измерять АД ртутным сфигмоманометром больше не разрешается. Вместо него используются аускультативные или осциллометрические полуавтоматические сфигмоманометры. Они должны быть валидизированы по стандартным протоколам, а их точность следует периодически проверять путем калибровки в технической лаборатории [56]. АД лучше измерять на плече, при этом размеры манжетки и ее полости для нагнетания воздуха должны быть адаптированы к окружности руки. При выявлении значимой (>10 мм рт. ст.) и постоянной разницы САД на двух руках, что, как показано, сопровождается повышением сердечно-сосудистого риска [57], следует опираться на результаты измерения на руке с более высокими значениями АД. Разница результатов измерения АД на двух руках имеет значение, если она выявлена при одновременном измерении на обеих руках. Если же разница между руками получается при последовательном измерении АД, она может быть обусловлена вариабельностью АД. У пожилых, у больных диабетом и при других состояниях, когда часто имеется или предполагается ортостатическая гипотония, рекомендуется измерять АД через 1 минуту и 3 минуты пребывания в вертикальном положении. Ортостатическая гипотония определяется как снижение САД более чем на 20 мм рт. ст. или ДАД более чем на 10 мм рт. ст. через 3 минуты пребывания в положении стоя. Показано, что она сопровождается более высокой смертностью и более высокой частотой сердечной сосудистых событий [58, 59]. Если есть возможность провести автоматические повторные измерения АД в офисе, в положении больного сидя, в отдельной комнате, то эта процедура может считаться одним из способов улучшения воспроизводимости и приближения офисных показателей АД к дневным показателям СМАД или ДМАД, хотя она и менее информативна [60, 61]. Измерению АД всегда должно сопутствовать измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС), так как ЧСС в покое является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при ряде заболеваний, включая АГ [62, 63]. Инструкции по правильному офисному измерению АД представлены в таблице 5. 3.1.2 Артериальное давление, измеренное вне офиса Главное преимущество внеофисного измерения АД заключается в том, что оно дает большое число измерений АД вне лечебного учреждения, что более надежно отражает реальное АД, чем офисные измерения. Внеофисное АД обычно оценивают с помощью СМАД или ДМАД, которое обычно выполняется пациентом самостоятельно. В дополнение к рекомендациям по офисному измерению АД, к двум этим видам мониторирования АД можно применить несколько общих принципов и замечаний [64–67]: 1. Больному нужно подробно объяснить правила процедуры, дать письменные и устные указания. Кроме того, самостоятельное измерение АД требует необходимого обучения под наблюдением медицинского персонала. 2. При интерпретации результатов следует учитывать, что воспроизводимость внеофисного измерения АД достаточно хорошая для среднесуточных, дневных и ночных значений АД, но хуже для более коротких отрезков времени (менее суток) и для более сложных расчетных показателей [68]. 3. СМАД и ДМАД дают несколько разную информацию о АД у конкретного больного, поэтому два этих метода следует рассматривать как взаимодополняющие, а не взаимоисключающие. Результаты измерений, полученные в ходе СМАД и ДМАД, находятся друг с другом в слабой или умеренной корреляции. 4. Значения офисного АД обычно выше, чем амбулаторного и домашнего АД, причем эта разница тем больше, чем выше офисные значения АД. Отрезные значения домашнего и амбулаторного АД для диагностики АГ, предложенные рабочей группой ESH по мониторированию АД, даны в таблице 6 [64–67]. 5. Приборы для измерения АД должны быть откалиброваны и валидированы в соответствии с международными стандартными протоколами, должны проходить регулярное техническое обслуживание и калибровку не реже чем каждые 6 месяцев. Данные о валидации можно получить на специализированных веб-сайтах. 3.1.2.1. Амбулаторное мониторирование артериального давления 3.1.2.1.1. Методологические аспекты Рабочая группа ESH по мониторированию артериального давления проработала ряд методологических аспектов [64, 65]. СМАД проводится с помощью портативного прибора для измерения АД, который пациент носит (обычно не на ведущей руке) в течение 24–25 часов, поэтому оно дает информацию об АД на фоне дневной активности и ночью во время сна. В тот момент, когда портативный монитор надевают на пациента, разница между начальными значениями АД и значениями АД, измеренными оператором, не должна превышать 5 мм рт. ст. Если эта разница больше, то манжетку СМАД следует снять и надеть заново. Пациенту рекомендуют заниматься своими обычными повседневными делами, воздерживаясь от больших нагрузок, а в моменты раздувания манжетки остановиться, перестать разговаривать и держать руку с манжеткой на уровне сердца. Пациента просят записывать в дневник информацию о симптомах и о событиях, которые могут повлиять на АД, а также время приема препаратов, еды, отхода ко сну и пробуждения. В клинической практике измерения АД обычно осуществляются с интервалами 15 минут днем и с интервалами 30 минут ночью. Следует избегать слишком больших интервалов между измерениями, так как это уменьшает точность среднесуточных значений АД [69]. Рекомендуется проводить измерения в дневное и ночное время с одинаковой частотой, например, каждые 20 минут. Затем показатели загружаются в компьютер, после чего можно выполнить разные виды анализа. Должно быть правильно выполнено не менее 70% измерений АД и днем, и ночью, иначе мониторирование придется повторять. Что делать с измерениями-артефактами и крайними (выпадающими) значениями, остается предметом дискуссий. Однако если получено достаточное количество адекватных измерений, то их редактирование необязательно, и удалению подлежат только явно неверные показатели. Следует отметить, что неточные данные могут быть получены при выраженных нарушениях сердечного ритма [70]. 3.1.2.1.2 Дневные, ночные и суточные показатели артериального давления В дополнение к визуальному графическому изображению наиболее часто в клинической практике используются среднедневные, средненочные и среднесуточные значения АД. Среднедневные и средненочные показатели АД можно рассчитать по дневнику, с учетом времени пробуждения и отхода ко сну. Существует и другой подход – расчет за короткие фиксированные отрезки времени, из которых удаляют периоды, когда пациент вставал и ложился, которые у разных больных разные. Так, например, было показано, что средние значения АД с 10 ч. утра до 8 ч. вечера и с полуночи до 6 ч. утра хорошо коррелируют с реальными значениями АД во время бодрствования и сна [71]. Были предложения опираться и на другие короткие фиксированные промежутки времени, например, с 9 ч. утра до 9 ч. вечера и с 1 ч. ночи до 6 ч. утра. Если в дневное и ночное время используются разные интервалы, а также для поправки на пропущенные значения, то во избежание завышения среднесуточного значения АД рекомендуется взвешивать среднесуточное АД против интервалов между успешными измерениями или рассчитывать среднее из средних измерений за каждый час из 24 часов [72]. Соотношение ночного к дневному АД отражает соотношение между средненочным и среднедневным АД. В норме в ночные часы АД снижается («диппинг»). Хотя степень ночного снижения в общей популяции имеет нормальное распределение, в целом, снижение ночного АД более чем на 10% от дневных показателей (соотношение ночного к дневному АД менее 0,9) произвольно выбрано в качестве отрезной точки, которая относит пациентов к «дипперам». Недавно были предложены новые категории «диппинга»: ночное повышение АД (отношение >1,0); легкий «диппинг» (отношение от 0,9 до <1,0); просто «диппинг» (отношение от 0,8 до <0,9) и чрезвычайно выраженный «диппинг» (отношение <0,8). Следует помнить, что воспроизводимость типа «диппинга» невелика [73, 74]. Возможными причинами отсутствия ночного снижения АД являются нарушения сна, обструктивное апноэ сна, ожирение, большое потребление соли соль-зависимыми пациентами, ортостатическая гипотония, вегетативная дисфункция, ХБП, диабетическая нейропатия и старческий возраст. 3.1.2.1.3 Дополнительные методы анализа По результатам СМАД можно рассчитать ряд дополнительных индексов [75–81]. К ним относятся: вариабельность АД [75], утренний пик АД [76, 77, 81], нагрузка давлением [78] и амбулаторный индекс жесткости артерий [79, 80]. Однако их дополнительное прогностическое значение пока неясно, поэтому к ним нужно относиться как к экспериментальным и не применять в клинической практике. Некоторые из этих индексов подробно обсуждаются в документах о рекомендациях ESH [64, 65], включая информацию по применению компьютерных программ СМАД в клинической практике, необходимость стандартизованного клинического отчета, отчета-интерпретации, отчета о динамике для сравнения данных регистрации АД, полученных в разное время, и научно-исследовательского отчета, в котором указывается ряд дополнительных параметров типа вышеуказанных. 3.1.2.1.4 Прогностическая значимость амбулаторного АД Несколько исследований показали, что амбулаторное АД лучше, чем офисное АД, коррелирует с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), увеличением толщины комплекса интима–медиа сонной артерии и другими маркерами поражения органов-мишеней у больных АГ [82, 83]. Кроме того, неоднократно показано, что среднесуточное АД лучше коррелирует с заболеваемостью и смертностью, чем офисное АД [84–87]. Опубликованы исследования, в которых правильно измеренное офисное АД обладало такой же прогностической силой, как амбулаторное АД [87]. Однако данные опубликованных мета-анализов, обсервационных наблюдений и обобщенные данные отдельных исследований [88–90] показали, что амбулаторное АД в целом является более чувствительным, чем офисное, предиктором риска клинических сердечно-сосудистых исходов, таких как коронарная заболеваемость и смертность, частота инсульта и смертность от него. Преимущество амбулаторного измерения АД было показано в общей популяции, у лиц молодого и пожилого возраста, у женщин и мужчин, у леченых и не леченых больных АГ, у пациентов из группы высокого риска и у страдающих сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями [89–93]. В тех исследованиях, где в одной и той же статистической модели учитывали и дневное, и ночное АД, было установлено, что ночное АД – более сильный предиктор, чем дневное [90, 94]. Отношение ночного АД к дневному – значимый предиктор клинических сердечно-сосудистых исходов, однако оно дает немногим больше прогностической информации, чем среднесуточное АД [94, 95]. Что касается типа «диппинга», то наиболее подтвержденным следует считать тот факт, что у пациентов с меньшим снижением ночного АД частота сердечно-сосудистых событий выше, чем у больных с его более выраженным снижением [89, 91, 92, 95, 96]. Однако недостаточная воспроизводимость этого феномена ограничивает надежность результатов, подсчитанных по небольшим межгрупповым различиям в степени ночной гипотензии [89, 91, 92, 95]. У лиц с чрезвычайно выраженным «диппингом» может повышаться частота инсульта [97]. Однако данные по повышению сердечно-сосудистого риска у лиц с чрезвычайно выраженным «диппингом» непостоянны, поэтому клиническое значение этого феномена не определено [89, 95]. 3.1.2.2 Домашнее мониторирование артериального давления 3.1.2.2.1 Методологические аспекты Рабочая группа ESH по мониторированию артериального давления разработала ряд рекомендаций по ДМАД [66, 67]. Обычно ДМАД подразумевает самостоятельное измерение АД больным, хотя некоторым пациентам может потребоваться помощь подготовленного медицинского работника. В настоящее время пользоваться приборами, которые надеваются пациенту на запястье, не рекомендуется. Однако их применение может быть оправдано у тучных лиц с очень большой окружностью плеча. В рамках диагностического обследования АД следует измерять ежедневно в течение минимум 3–4 дней, а лучше – на протяжении 7 дней подряд, по утрам и по вечерам. Измерение АД проводится в тихом помещении, в положении больного сидя, с опорой на спину и опорой для руки, после 5 минут пребывания в покое. Каждый раз следует выполнять два измерения с интервалом между ними в 1–2 минуты; сразу же после каждого измерения результаты вносятся в стандартный дневник. Однако значениям АД, записанным пациентом, не всегда можно верить; в этом плане целесообразно сохранять их в памяти прибора для измерения АД. Домашнее АД – это среднее этих результатов, за исключением первого дня мониторирования. Еще более полезным могут стать телемониторинг и приложения для ДМАД к смартфонам [98, 99]. Интерпретация полученных результатов всегда должна осуществляться под тесным руководством врача. По сравнению с офисным АД, ДМАД дает множество значений за несколько дней или даже за более продолжительное время, причем эти значения получены в привычной для пациента обстановке. По сравнению со СМАД, ДМАД предоставляет данные за длительное время, позволяет оценить вариабельность АД в разные дни, более дешево [100], более доступно, и его легче повторить. Однако, в отличие от СМАД, оно не дает информации об АД во время обычной повседневной активности и во время сна, а также не позволяет количественно оценить вариабельность АД за короткие промежутки времени [101]. 3.1.2.2.2 Прогностическая значимость домашнего АД Домашнее АД сильнее коррелирует с вызванным АГ поражением органов-мишеней, в частности, с ГЛЖ, чем офисное АД [82, 83]. Последние мета-анализы небольшого числа проспективных исследований, проведенных в общей популяции, в первичном звене медицинской помощи и у больных АГ, свидетельствуют о том, что домашнее АД гораздо лучше помогает прогнозировать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, чем офисное АД [102, 103]. Исследования, в которых выполнялось и СМАД, и ДМАД, показывают, что домашнее АД как минимум столь же хорошо коррелирует с поражением органов-мишеней, как амбулаторное АД [82, 83] и что прогностическая значимость домашнего АД сходна с таковой амбулаторного АД после внесения поправки на пол и возраст [104, 105]. 3.1.3 Изолированная офисная гипертония (или «гипертония белого халата») и маскированная гипертония (или изолированная амбулаторная гипертония) Офисное АД обычно бывает выше, чем АД, измеренное вне лечебного учреждения, что связано с определенной настороженностью больного, тревогой или условно-рефлекторной реакцией на необычную ситуацию [106]; может играть роль и феномен «регрессии к среднему». Хотя на офисные и внеофисные результаты измерения АД может влиять несколько факторов [107], обычно разницу между двумя видами измерений называют (хотя иногда и несколько неверно) «эффектом белого халата» [107, 108]. Термины «изолированная гипертония белого халата», или «изолированная офисная АГ», или «изолированная клиническая АГ» относятся к состоянию, при котором при повторных посещениях лечебного учреждения АД оказывается повышенным, а вне его, при СМАД или ДМАД, – нормальным. И наоборот, АД может быть нормальным в офисе и патологически повышенным вне лечебного учреждения – это называется «маскированной», или «изолированной амбулаторной гипертонией». Термины «истинная» или «стойкая» нормотония и «стойкая гипертония» используются в тех случаях, когда при обоих видах измерения показатели АД получаются, соответственно, нормальными или патологическими. В то время как отрезными значениями для офисного АД считаются общепринятые 140/90 мм рт. ст., в большинстве исследований по «гипертонии белого халата» и «маскированной гипертонии» использовался критерий 135/85 мм рт. ст. для внеофисного дневного и домашнего АД и 130/80 мм рт. ст. – для суточного АД. Примечательно, что определения «гипертонии белого халата» или «маскированной гипертонии», диагностированных методом СМАД или ДМАД, совпадают не полностью [101]. Рекомендуется оставлять термины «гипертония белого халата» и «маскированная гипертония» в резерве для использования у нелеченых пациентов. 3.1.3.1 «Гипертония белого халата» По данным четырех популяционных исследований, суммарная распространенность «гипертонии белого халата» в среднем достигает 13% (диапазон 9–16%), а ее максимальная распространенность в этих работах – 32% (диапазон 25–46%) от всех больных АГ [109]. Распространенность «гипертонии белого халата» увеличивается с возрастом, она чаще отмечается у женщин и у некурящих лиц. Ее распространенность ниже при наличии поражения органов-мишеней или в тех случаях, когда проводится повторное измерение офисного АД, а также, если АД измеряет медицинская сестра или другой медицинский персонал [110, 111]. Кроме того, распространенность связана и с уровнем офисного АД: например, при АГ 1 степени процент «гипертонии белого халата» достигает 55%, а при АГ 3 степени – только 10% [110]. Поражение органов-мишеней при «гипертонии белого халата» встречается реже, чем при стойкой АГ; проспективные исследования показали, что это верно и для сердечно-сосудистых событий [105, 109, 112, 113]. Можно ли отнести лиц с «гипертонией белого халата» к истинным нормотоникам – вопрос, который все еще остается предметом дебатов. В некоторых исследованиях было установлено, что отдаленный сердечно-сосудистый риск при этом состоянии находится в промежуточном положении между риском, свойственным стойкой АГ и истинной нормотонии [105]. В то же время, в мета-анализах, в которые были внесены поправки на пол, возраст и другие вмешивающиеся факторы, сердечно-сосудистый риск существенно не отличался от такового при истинной нормотонии [109, 112, 113]. Поскольку пациенты с «гипертонией белого халата» часто получают терапию, то существует вероятность, что снижение клинического АД ведет к уменьшению частоты сердечно-сосудистых событий [112]. Кроме того, по сравнению с истинными нормотониками, у пациентов с «гипертонией белого халата» (1) внеофисные значения АД выше [105, 109], (2) чаще обнаруживается бессимптомное поражение органов-мишеней, например, ГЛЖ [114] и (3) у них чаще имеются метаболические факторы риска и отдаленный риск развития диабета и прогрессирования к стойкой АГ [115, 116]. Рекомендуется подтверждать диагноз «гипертонии белого халата» не позднее чем через 3–6 месяцев и тщательно обследовать и наблюдать этих пациентов, включая повторные внеофисные измерения АД (см. раздел 6.1). 3.1.3.2 Маскированная гипертония В популяционных исследованиях распространенность маскированной АГ достигает в среднем 13% (диапазон 10–17%) [109]. К более высоким значениям внеофисного АД, по сравнению с офисным, может привести ряд факторов, таких как молодой возраст, мужской пол, курение, употребление алкоголя, физическая активность, гипертония, вызванная физическими нагрузками, тревога, стресс на работе, ожирение, диабет, ХБП и отягощенный по АГ семейный анамнез. Распространенность этого состояния выше, если офисное АД находится в высоком нормальном диапазоне [117]. Маскированная АГ часто ассоциирована с другими факторами риска, бессимптомным поражением органов-мишеней, повышенным риском развития диабета и стойкой АГ [114–119]. Мета-анализы проспективных исследований показывают, что сердечно-сосудистая заболеваемость при маскированной АГ примерно в два раза выше, чем при истинной нормотонии, уравниваясь с таковой при стойкой АГ [109, 112, 117]. Это может отчасти объясняться тем, что маскированная АГ зачастую остается недиагностированной и не лечится. У больных диабетом маскированная АГ сопровождается повышением риска нефропатии, особенно при повышении АД преимущественно в ночное время [120, 121]. 3.1.4 Клинические показания к амбулаторному измерению артериального давления В настоящее время общепризнано, что внеофисное АД – это важное дополнение к стандартному офисному измерению, но последнее остается «золотым стандартом» скрининга, диагностики и лечения АГ. Однако проверенное временем значение офисного АД нужно сопоставлять с его существенными ограничениями. Это привело к тому, что все чаще измерение внеофисного АД считается важным в процессе лечения АГ. Хотя между СМАД и ДМАД есть важные различия, выбор между этими двумя методами, в первую очередь, будет зависеть от их доступности, простоты исполнения, стоимости и, в ряде случаев, предпочтений пациента. Для первоначального обследования больного в условиях первичной медицинской помощи, возможно, лучше подходит ДМАД, а в условиях специализированной помощи – СМАД. Однако если ДМАД дает пограничные или патологические результаты, то их рекомендуется подтверждать с помощью СМАД [122], которое сейчас считается референсным методом внеофисного измерения АД с дополнительным преимуществом – оценкой АД в ночное время. Кроме того, большинство больных, если не все, должны быть хорошо знакомы с самостоятельным измерением АД. Это необходимо для оптимизации динамического наблюдения, для которого ДМАД подходит лучше, чем СМАД. Однако иногда самостоятельное ДМАД невыполнимо из-за когнитивных нарушений или физических ограничений, либо оно может быть противопоказано в связи с наличием у больного тревоги или навязчивостей; в таких случаях предпочтительно СМАД. Состояния, которые считаются клиническими показаниями к внеофисному измерению АД в целях диагностики, перечислены в таблице 7. 3.1.5 Артериальное давление во время физической нагрузки и лабораторного стресса При динамической и статической физической нагрузке АД повышается, причем систолическое – сильнее, чем диастолическое [123]. В пробах с физической нагрузкой обычно используют динамический вид нагрузок – либо на велоэргометре, либо на беговой дорожке (тредмиле). Примечательно, что неинвазивными методами можно надежно измерить только САД. В настоящее время согласия по вопросу о нормальной реакции АД на динамическую физическую нагрузку нет. В ряде исследований за «гипертонию физической нагрузки» принимали значения САД выше >210 мм рт. ст. у мужчин и выше >190 мм рт. ст. у женщин, однако использовались также и другие определения избыточного ответа АД на физическую нагрузку [124, 125]. Повышение САД в ходе фиксированной субмаксимальной нагрузки коррелирует с уровнем АД до нагрузки, возрастом, артериальной жесткостью и абдоминальным ожирением. У женщин оно выражено несколько сильнее, чем у мужчин, а у тренированых лиц – меньше, чем у нетренированых [123–127]. Большинство исследований (но не все) показали, что избыточное повышение АД во время физической нагрузки является предиктором развития АГ у нормотоников, независимо от значения АД в покое [123, 124, 128]. Однако проводить пробы с физической нагрузкой для прогнозирования будущего развития АГ не рекомендуется в связи с рядом ограничений, таких как отсутствие стандартизации методики и определений. Существуют разногласия и в отношении связи повышения АД при нагрузке с поражением органов-мишеней, таким как ГЛЖ, после поправки на АД в покое и другие кофакторы, причем как у нормотоников, так и у гипертоников [123, 124]. Нет единообразия и в результатах изучения прогностической значимости АД при физической нагрузке [125]. Это может быть обусловлено тем, что во время динамической нагрузки два гемодинамических компонента АД изменяются в противоположных направлениях: системное сосудистое сопротивление уменьшается, а сердечный выброс возрастает. Вероятно, что решающим прогностическим фактором является невыраженное снижение системного сосудистого сопротивления во время нагрузки, отражающее структурные и патофизиологические изменения артерий и артериол [123, 129]. Приведет ли нарушение дилатации артерий к избыточному повышению АД или нет, может зависеть от «сердечного возраста», как минимум, отчасти. У нормотоников и пациентов с мягкой АГ, характеризующихся адекватным повышением сердечного выброса, избыточная реакция АД служит предиктором худших отдаленных исходов [125, 130]. Если АД в покое нормальное, то гипертония, вызванная физическими нагрузками, может рассматриваться как показание к СМАД, так как она ассоциирована с наличием маскированной АГ [131]. С другой стороны, если АГ сопутствует нарушение сердечной функции и недостаточное увеличение сердечного выброса при физической нагрузке, то прогностическое значение АД во время физической нагрузки может пропадать [129]. Наконец, более высокое АД при физической нагрузке может сопровождаться даже лучшим прогнозом, например, как это имеет место у лиц в возрасте 75 лет [132], у пациентов с подозрением на заболевания сердца [133] или с сердечной недостаточностью [134], у которых более высокое АД при нагрузке говорит об относительно сохранной систолической функции сердца [125]. В заключение следует отметить, что совокупность имеющихся данных ставит под вопрос клиническую целесообразность измерения АД в пробах с физической нагрузкой в диагностических и прогностических целях у больных АГ. Однако пробы с физической нагрузкой могут быть полезными в качестве общих прогностических индикаторов, при этом переносимость физической нагрузки и данные электрокардиографии (ЭКГ), а также аномальная реакция АД могут продиктовать необходимость проведения СМАД. Для создания ситуации психического стресса в эксперименте и изучения реакции на него АД использовался ряд задач – математических, технических или логических [123]. Однако эти лабораторные стресс-тесты в целом не отражают стрессы повседневной жизни, они не проходили надлежащей стандартизации, недостаточно воспроизводимы, а корреляции реакции АД с различными стрессорами носят ограниченный характер. Кроме того, результаты изучения независимой связи между реакцией АД на психические стрессоры и будущим развитием АГ противоречивы. Если такая связь и обнаруживалась, то процент вариации, который она объясняла в дополнение к другим факторам, обычно был небольшим [123, 135]. В недавно опубликованном мета-анализе было высказано предположение, что более выраженная реакция на острый психический стресс неблагоприятно влияет на будущий сердечно-сосудистый риск – комбинацию из повышенного АД, гипертонии, массы левого желудочка (МЛЖ), субклинического атеросклероза и клинических сердечно-сосудистых событий [136]. Все эти результаты, вместе взятые, говорят о том, что измерение АД в ходе экспериментального психического стресса в настоящее время клинически нецелесообразно. 3.1.6 Центральное артериальное давление Измерение центрального АД у больных АГ вызывает все больший интерес в связи с тем, что оно может иметь иное значение для прогнозирования сердечно-сосудистых событий и по-другому реагирует на антигипертензивные препараты, чем АД, измеренное на руке. Форма волны АД складывается из давления приходящей волны, создаваемой сокращением желудочков, и отраженной волны [137]. Ее следует анализировать на центральном уровне, т.е. в восходящей аорте, так как она отражает истинную нагрузку, приходящуюся на сердце, головной мозг, почки и крупные артерии. Феномен отраженной волны можно количественно оценить с помощью индекса усиления, который рассчитывается как разница между первым и вторым систолическими пиками, выраженная в процентах к пульсовому давлению, лучше с поправкой на частоту сердечных сокращений. Из-за различного наложения приходящей и отраженной волн давления в артериальном русле систолическое и пульсовое давление в аорте может отличаться от измеренного стандартным способом давления в плечевой артерии. В последние годы было разработано несколько методов измерения центрального систолического или пульсового давления по волне давления в плечевой артерии, включая метод аппланационной тонометрии и трансферной функции. Эти методы были критически проанализированы в согласительном экспертном документе [138]. Эпидемиологические исследования начала 2000-х годов показали, что индекс центрального усиления и пульсовое давление, непосредственно измеренные путем тонометрии на сонной артерии, являются независимыми предикторами общей и сердечно-сосудистой смертности у больных с ТСБП [139]. Недавно опубликованный мета-анализ подтвердил эти результаты для нескольких популяций больных [140]. Однако в большинстве исследований добавленная прогностическая ценность центрального АД, по сравнению с АД в плечевой артерии, оказалась либо пограничной, либо статистически незначимой [140]. Таким образом, в текущих рекомендациях, как и в предыдущих [2, 141], считается, что, хотя измерение центрального АД и индекса усиления представляет большой интерес для развития механистических методов анализа в патофизиологии, фармакологии и терапии, прежде чем рекомендовать их рутинное клиническое применение, требуется дополнительное изучение. Единственным исключением может быть изолированная систолическая АГ у молодых: у некоторых из таких пациентов повышение САД на уровне плечевой артерии может быть обусловлено большим усилением волны центрального давления, в то время как само центральное АД нормальное [142]. 3.2 Медицинский анамнез При сборе медицинского анамнеза следует установить время постановки первого диагноза АГ, значения АД в прошлом и в настоящее время и оценить предыдущую антигипертензивную терапию. Особое внимание следует уделять указаниям на вторичные причины АГ. Женщин следует опросить о наличии гипертонии во время беременности. АГ сопровождается повышенным риском почечных и сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, сердечная недостаточность, инсульт, периферическое поражение артерий, сердечно-сосудистая смерть), даже при наличии сопутствующих заболеваний. Вот почему у всех больных нужно тщательно собирать анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, оценивать общий сердечно-сосудистый риск, включая такие сопутствующие заболевания как диабет, клинически манифестную сердечную недостаточность или указания на нее в анамнезе, ИБС, периферическое поражение артерий, клапанные пороки сердца, сердцебиения, синкопальные состояния, неврологические нарушения, особенно инсульт и транзиторные ишемические атаки (ТИА). При сборе анамнеза ХБП нужно установить характер и длительность заболевания почек. Необходимо установить факт злоупотребления никотином и признаки дислипидемии. Семейный анамнез ранней АГ и/или ранних сердечно-сосудистых заболеваний – важный первый признак семейной (генетической) предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям, который может говорить о целесообразности выполнения генетических анализов по клиническим показаниям. Подробности сбора семейного и медицинского анамнеза представлены в таблице 8. 3.3 Физикальное обследование Цель физикального обследования – поставить или подтвердить диагноз АГ, измерить АД в настоящее время, провести скрининг на вторичные причины АГ и уточнить общий сердечно-сосудистый риск. АД следует измерять в соответствии с указаниями раздела 3.1.1 и повторить измерение для подтверждения диагноза АГ. Хотя бы однократно АД нужно измерить на обеих руках. Разница результатов измерения САД на двух руках >20 мм рт. ст. и/или ДАД>10 мм рт. ст. (если она подтвердится) должна быть основанием для дальнейшего поиска сосудистых аномалий. Всем больным следует выполнить аускультацию сонных артерий, сердца и почечных артерий. При наличии шумов необходимо дополнительное обследование (ультразвуковое исследование сонных артерий, эхокардиография, ультразвуковое исследование почечных сосудов, в зависимости от локализации шума). В положении стоя следует измерить окружность талии, массу тела и рост и рассчитать ИМТ. Пальпация пульса и аускультация сердца могут выявить аритмии. У всех больных следует измерить ЧСС в покое. Наличие тахикардии указывает на повышенный риск заболевания сердца. Неритмичный пульс должен вызвать подозрение на фибрилляцию предсердий, включая бессимптомную фибрилляцию предсердий. Детали физикального обследования обобщены в таблице 9. 3.4 Краткий обзор рекомендаций по измерению артериального давления, сбору анамнеза и физикальному обследованию 3.5 Лабораторное и инструментальное обследование Лабораторное и инструментальное обследование направлено на получение данных о наличии дополнительных факторов риска, вторичной АГ и поражения органов-мишеней. Исследования должны проводиться в порядке от самых простых к самым сложным. Подробности лабораторных исследований представлены в таблице 10. 3.6 Генетические исследования У больных АГ часто имеется отягощенный по гипертонии семейный анамнез [143, 144]. Наследуемость АГ в большинстве исследований колебалась от 35 до 50% [145]. Подтверждено и наследование особенностей амбулаторного АД [146]. Описано несколько редких моногенных форм АГ, например, гиперальдостеронизм, отвечающий на терапию глюкокортикоидами, синдром Лиддла и другие, при которых патогенез гипертонии полностью связан с мутацией одного гена и определяет выбор наилучшего метода лечения [147]. Эссенциальная АГ – крайне неоднородное состояние с многофакторной этиологией. Несколько исследований по изучению всего генома и их мета-анализы указывают на существование, в общей сложности, 29 однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с систолическим и/диастолическим АД [148]. Эти данные, возможно, внесут полезный вклад в расчет баллов сердечно-сосудистого риска. 3.7 Выявление бессимптомного поражения органов-мишеней В связи с важностью бессимптомного поражения органов-мишеней как промежуточного этапа сердечно-сосудистого континуума и детерминанты общего сердечно-сосудистого риска, необходимо тщательно выявлять признаки поражения органов, используя, по показаниям, соответствующие методики (таблица 10). Следует отметить, что в настоящее время накоплено очень много доказательств важнейшей роли бессимптомного поражения органов-мишеней в определении сердечно-сосудистого риска у лиц с повышенным АД и без него. Серьезным аргументом за целесообразность выявления поражения органов-мишеней в повседневной клинической практике является тот факт, что любой из четырех маркеров органного поражения (микроальбуминурия, повышение скорости пульсовой волны [СПВ], ГЛЖ и бляшки в сонных артериях) являются независимыми от стратификации по SCORE предикторами сердечно-сосудистой смертности [51–53], хотя желательно иметь больше данных крупных исследований на разных группах больных. Целесообразно также отметить, что риск возрастает с увеличением числа пораженных органов [51]. 3.7.1 Сердце 3.7.1.1 Электрокардиография Электрокардиография (ЭКГ) в 12 отведениях должна быть частью рутинного обследования всех больных АГ. Ее чувствительность в плане выявления ГЛЖ невелика. Тем не менее в обсервационных и клинических исследованиях было показано, что ГЛЖ, установленная по индексу Соколова–Лайона (SV1 + RV5>3,5 мВ), модифицированному индексу Соколова–Лайона (самый большой зубец S + самый большой зубец R >3,5 мВ), RaVL >1,1 мВ или индексу Корнелла (произведение амплитуды и длительности комплекса QRS >244 мВ × мсек), является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий [149]. В соответствии с этим, регистрация ЭКГ имеет значение, как минимум, у пациентов старше 55 лет [150, 151]. Кроме того, с помощью ЭКГ можно выявить пациентов с признаками перегрузки левого желудочка, что означает более выраженный риск [149, 150, 152], с ишемией, нарушениями проводимости, дилатацией левого предсердия и аритмиями, включая фибрилляцию предсердий. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру показано при подозрении на аритмии и возможные эпизоды ишемии миокарда. Фибрилляция предсердий – очень частая и широко распространенная причина сердечно-сосудистых осложнений [153, 154], особенно инсульта, у больных АГ [153]. Раннее выявление фибрилляции предсердий могло бы способствовать профилактике инсультов за счет назначения, по показаниям, соответствующей антикоагулянтной терапии. 3.7.1.2 Эхокардиография Хотя эхокардиография и не лишена определенных технических ограничений, она более чувствительна, чем ЭКГ, в диагностике ГЛЖ и помогает уточнить сердечно-сосудистый и почечный риск [155–157]. Следовательно, эхокардиография позволяет точнее стратифицировать общий риск и выбрать схему лечения [158]. Адекватное исследование левого желудочка у больных АГ включает измерение толщины задней стенки левого желудочка, межжелудочковой перегородки, конечного диастолического размера левого желудочка. Определение индекса МЛЖ с поправкой на размеры тела позволяет выявить ГЛЖ, а расчет относительной толщины стенки или соотношения толщины стенки к радиусу (2 ¥ толщина задней стенки/конечный диастолический размер) характеризует геометрию желудочка (концентрическая или эксцентрическая гипертрофия). В настоящее время МЛЖ рассчитывают по формуле Американского эхокардиографического общества [159]. Хотя связь между МЛЖ и сердечно-сосудистым риском непрерывна, общепринятыми критериями диагностики явной ГЛЖ являются значения индекса массы более 95 г/м2 у женщин и 115 г/м2 (ППТ) у мужчин [159]. У лиц с ожирением и избыточной массой тела, для соотношения МЛЖ с размерами тела и во избежание гиподиагностики ГЛЖ [159], при расчете МЛЖ используется поправка на рост, возведенный в степень 1,7 или 2,7 [160, 161]. Недавно было показано, что оптимальным является аллометрический коэффициент поправки на рост в степени 1,7 (г/м1,7) и что у мужчин и женщин следует использовать разные отрезные точки [160]. Соотнесение МЛЖ с ростом в степени 2,7 может вести к гипердиагностике ГЛЖ у лиц маленького роста и к гиподиагностике – у высоких людей [160]. Повышенную частоту сердечно-сосудистых заболеваний можно прогнозировать при концентрической гипертрофии левого желудочка (отношение толщины стенки к радиусу левого желудочка ≥0,42 при наличии увеличенной МЛЖ), при эксцентрической гипертрофии (увеличение массы миокарда при отношении толщины стенки к радиусу <0,42) и концентрическом ремоделировании (отношение толщины стенки к радиусу ≥0,42 при нормальной МЛЖ). Однако самым сильным предиктором повышенного риска является концентрическая ГЛЖ [162–164]. АГ сопровождается нарушением процессов расслабления и наполнения левого желудочка, что обычно обозначают как «диастолическая дисфункция». Вызванная АГ диастолическая дисфункция ассоциирована с концентрической гипертрофией и сама по себе может индуцировать появление симптомов и признаков сердечной недостаточности, даже при все еще нормальной фракции выброса (ФВ) (сердечная недостаточность с сохранной ФВ) [165]. Характеристики трансмитрального кровотока, определенного с помощью допплерографии, помогают количественно оценить нарушение наполнения и предсказать последующее развитие сердечной недостаточности и общую смертность [166, 167], однако этого недостаточно для полной стратификации клинического состояния и прогноза АГ [166, 167]. Согласно последним рекомендациям по эхокардиографии [168], ее следует сочетать с пульсовой тканевой допплерографией митрального отверстия. Для гипертонического поражения сердца типично снижение ранней скорости диастолического наполнения (е’), определенной методом тканевой допплерографии. Зачастую септальная е’ снижена в большей степени, чем латеральная е’. Диагностика и определение выраженности диастолической дисфункции основаны на показателе е’ (среднее из показателей в септальной и латеральной части митрального отверстия) и дополнительных измерениях, включая отношение трансмитрального E к e’(соотношение E/e’) и размер левого предсердия [168]. В одном из крупных эпидемиологических исследований это отношение было важным предиктором [169]. Показатели скорости е’ и отношения E/e’ в высшей степени зависят от возраста и несколько в меньшей степени – от пола [170]. По отношению E/e’ можно выявить увеличение давления заполнения левого желудочка. Прогностическое значение скорости е’ у больных АГ общепризнано [171], а значение отношения E/e’ выше >13 [168] ассоциировано у больных АГ с повышением сердечного риска, независимо от МЛЖ и относительной толщины стенки ЛЖ [171]. Выявление дилатации левого предсердия может предоставить дополнительную информацию и является необходимой предпосылкой для диагностики диастолической дисфункции. Размер левого предсердия лучше всего оценивать по его индексированному объему, или иОЛП [159]. Показано, что иОЛП >34 мл/м2 является независимым предиктором смерти, сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и ишемического инсульта [172]. Диапазоны нормальных значений и критерии диагностики гипертонического поражения сердца по эхокардиографическим показателям представлены в таблице 11. Чаще всего для оценки ГЛЖ при АГ используется расчет частного от деления МЛЖ на площадь поверхности тела (ППТ), что практически позволяет устранить влияние размеров тела и ожирения на МЛЖ. Несмотря на то, что эти показатели в основном были получены в контрольных популяциях при очевидной возможности систематической ошибки, эти параметры рекомендованы Американским обществом эхокардиографии и Европейской ассоциацией эхокардиографии и применяются в большинстве учреждений, где проводится эхокардиография. Вскоре появятся данные, полученные на больших общих популяциях и в различных этнических группах. Для оценки субклинической систолической дисфункции методом мозаичной эхокардиографии можно количественно оценить функцию продольного сокращения (продольное напряжение), что помогает выявить субклиническую систолическую дисфункцию у впервые выявленных больных АГ без ГЛЖ [173, 174]. Однако оценка систолической функции левого желудочка при гипертонической кардиопатии не дает дополнительной прогностической информации, по сравнению с расчетом индекса МЛЖ, по крайней мере, при нормальной фракции выброса. В клинической практике эхокардиографию целесообразно проводить больным АГ в разных клинических ситуациях и с различными целями. У больных АГ со средним общим сердечно-сосудистым риском она помогает точнее оценить риск благодаря обнаружению ГЛЖ, которая не выявляется на ЭКГ. У больных АГ с ЭКГ-признаками ГЛЖ она дает более точную количественную оценку гипертрофии и определяет ее геометрический тип и риск. У больных АГ с кардиальными симптомами она помогает выявить основное заболевание. Очевидно, что эхокардиография, включая оценку восходящего отдела аорты и сосудистый скрининг, может иметь существенное диагностическое значение у большинства больных АГ. В идеале ее нужно рекомендовать для начального обследования всех больных АГ. Однако более широкое или более узкое применение данного метода будет зависеть от его доступности и стоимости. 3.7.1.3 Магнитно-резонансная томография сердца Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца может рассматриваться как метод оценки размера и массы левого желудочка в тех случаях, когда эхокардиография технически невыполнима, а также если визуализация с отсроченным усилением даст информацию, имеющую значение для выбора лечения [175, 176]. 3.7.1.4 Ишемия миокарда Для диагностики ишемии миокарда у больных АГ с ГЛЖ в резерве есть специальные процедуры [177]. Эта диагностика особенно трудна, так как АГ уменьшает специфичность стресс-эхокардиографии и перфузионной сцинтиграфии [178]. Если результаты пробы с физической нагрузкой демонстрируют нормальную переносимость аэробной нагрузки без существенных изменений ЭКГ, то это имеет достаточную отрицательную прогностическую ценность у больных без выраженных симптомов, характерных для ИБС с окклюзией. Если результаты ЭКГ с физической нагрузкой положительны или не могут быть интерпретированы (неоднозначны), то для надежной диагностики ишемии миокарда требуется методика, позволяющая визуализировать появление ишемии, например, стресс-МРТ сердца, перфузионная сцинтиграфия или стресс-эхокардиография [178–180]. Индуцированные стрессом нарушения подвижности стенок желудочка высокоспецифичны для стеноза эпикардиальных артерий, подтвержденного ангиографически. В то же время нарушение перфузии миокарда часто обнаруживается на ангиограммах нормальных коронарных артерий при сопутствующих ГЛЖ и/или нарушении коронарной микроциркуляции [177]. Недавно было высказано предположение, что с помощью двойной эхокардиографической визуализации локальной подвижности стенок и трансторакальной допплерометрии коронарного резерва левой передней нисходящей артерии можно дифференцировать обструктивную ИБС (сниженный коронарный резерв плюс индуцируемые нарушения подвижности стенки) от изолированного нарушения коронарной микроциркуляции (сниженный коронарный резерв без нарушения подвижности стенок желудочка) [180]. Показано, что резерв коронарного кровотока <1,91 при АГ имеет независимое прогностическое значение [181, 182]. 3.7.2 Кровеносные сосуды 3.7.2.1 Сонные артерии Ультразвуковое исследование сонных артерий с измерением толщины комплекса интима–медиа (КИМ) и оценкой наличия бляшек позволяет прогнозировать как инсульт, так и инфаркт миокарда, независимо от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска [51, 183–186]. Это верно как для значения толщины КИМ на уровне бифуркации сонной артерии (что отражает главным образом атеросклероз), так и для значения КИМ на уровне общей сонной артерии (что отражает в основном сосудистую гипертрофию). Связь между КИМ сонных артерий и сердечно-сосудистыми событиями носит непрерывный характер, поэтому выбор порогового значения для более высокого сердечно-сосудистого риска является несколько произвольным. Хотя в рекомендациях 2007 г. [2] КИМ сонной артерии >0,9 мм считался консервативным показателем существующих аномалий, в исследовании сердечно-сосудистого здоровья (Cardiovascular Health Study) у пациентов старческого возраста пороговое значение этого показателя, указывающее на высокий сердечно-сосудистый риск, было выше, как и у больных среднего возраста в Европейском исследовании лацидипина при атеросклерозе (ELSA) (1,06 и 1,16 мм соответственно) [184, 186]. О наличии бляшки говорит КИМ>1,5 мм или локальное увеличение толщины на 0,5 мм или на 50%, по сравнению со значением КИМ в прилежащих участках сонной артерии [187]. Хотя бляшка является сильным независимым предиктором сердечно-сосудистых событий [51, 183–185, 188], в территориальном исследовании риска атеросклероза (ARIC) наличие бляшки и увеличение КИМ сонной артерии мало что добавляли друг к другу в плане прогнозирования сердечно-сосудистых событий и реклассификации больных в другую категорию риска [185]. В недавно выполненном систематическом обзоре был сделан вывод, что скрининговое исследование сонных артерий может иметь дополнительное прогностическое значение в основном у лиц с промежуточным сердечно-сосудистым риском, не имеющих симптомов [189]. 3.7.2.2 Скорость пульсовой волны Установлено, что феномен жесткости крупных артерий и отражения пульсовой волны являются самыми важными патофизиологическими детерминантами ИСАГ и возрастания пульсового давления при старении [190]. Скорость каротидно-феморальной пульсовой волны (СПВ) – это «золотой стандарт» измерения аортальной жесткости [138]. Хотя связь между аортальной жесткостью и клиническими событиями носит непрерывный характер, в рекомендациях ESH/ESC 2007 г. пороговое значение >12 м/сек было предложено в качестве консервативного показателя значительных нарушений функции аорты у больных АГ среднего возраста [2]. В недавно вышедшем согласительном заявлении это пороговое значение было скорректировано до 10 м/сек [191], с учетом непосредственного расстояния от сонных до бедренных артерий и принимая во внимание на 20% более короткое истинное анатомическое расстояние, которое проходит волна давления (т.e., 0,8 ¥ 12 м/сек или 10 м/сек). Аортальная жесткость обладает независимой прогностической значимостью в отношении фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий у больных АГ [192, 193]. В ряде исследований было количественно оценено значение СПВ, в дополнение к традиционным факторам риска, включая SCORE и Фрэмингэмский балл риска [51, 52, 194, 195]. Кроме того, по результатам измерения жесткости артерий значительная часть больных из группы среднего риска может быть реклассифицирована в группы более высокого или более низкого сердечно-сосудистого риска [51, 195, 196]. 3.7.2.3 Лодыжечно-плечевой индекс Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) может измеряться либо автоматически, с помощью приборов, либо с помощью допплерометра с непрерывной волной и сфигмоманометра для измерения АД. Низкий ЛПИ (<0,9) указывает на поражение периферических артерий и на выраженный атеросклероз в целом [197], является предиктором сердечно-сосудистых событий [198] и ассоциирован примерно с двукратным увеличением сердечно-сосудистой смертности и частоты основных коронарных событий, по сравнению с общими показателями в каждой Фрэмингэмской категории риска [198]. Кроме того, в проспективных исследованиях установлено, что даже бессимптомное ППА, диагностированное по низкому ЛПИ, у мужчин сопровождается 20% частотой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в ближайшие 10 лет [198, 199]. Однако ЛПИ более целесообразно определять для диагностики ППА у лиц с высокой вероятностью ППА. 3.7.2.4 Другие методы Хотя измерения КИМ сонной артерии, аортальной жесткости или ЛПИ целесообразны для выделения больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском, некоторые другие методы, которые используются в научных исследованиях для обнаружения сосудистого поражения органов-мишеней, нельзя рекомендовать для клинического применения. В мелких артериях подкожной клетчатки, полученной при биопсии ягодичной области, можно выявить увеличение соотношения «стенка–просвет». Эти измерения могут продемонстрировать ранние изменения при диабете и АГ и обладают предикторной значимостью в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [199–202], однако инвазивный характер данного метода делает его неподходящим для общего употребления. В проспективных исследованиях также было доказано, что увеличение содержания кальция в коронарных сосудах является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и высоко надежным способом классификации взрослых лиц, не имеющих симптомов, на группы среднего или высокого сердечно-сосудистого риска [203, 204]. Однако ограниченная доступность и высокая стоимость необходимых для этого процедур представляют серьезную проблему. Эндотелиальная дисфункция также помогает прогнозировать исходы у больных с рядом сердечно-сосудистых заболеваний [205], хотя данных по АГ пока довольно мало [206]. Кроме того, методики изучения эндотелиальной реактивности с разными стимулами очень трудоемки, требуют больших временных затрат и часто инвазивны. 3.7.3 Почки Диагноз обусловленного АГ поражения почек основывается на обнаружении сниженной функции почек и/или повышенной экскреции альбумина с мочой [207]. Сразу же при выявлении ХБП ее классифицируют в зависимости от рСКФ, которую рассчитывают по сокращенной формуле из исследования по модификации питания при заболеваниях почек (MDRD) [208], по формуле Кокрофта–Голта или, с совсем недавнего времени, по формуле сотрудничающей группы по эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI) [209], для чего нужно знать возраст, пол, расу и уровень креатинина сыворотки. При рСКФ менее 60 мл/миг/1,73 м2 выделяют три стадии ХБП: 3 стадию (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2) и 4 и 5 стадии (СКФ менее 30 и 15 мл/мин/1,73 м2 соответственно) [210]. Эти формулы помогают выявить легкую степень нарушения функции почек, когда показатели креатинина все еще остаются в пределах нормы [211]. Ухудшение функции почек и возрастание сердечно-сосудистого риска подтверждаются данными о повышении сывороточных уровней цистатина С [212]. Иногда небольшое (до 20%) повышение уровня креатинина в сыворотке может отмечаться после назначения или повышения дозы антигипертензивных препаратов, особенно ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС), однако его не следует расценивать как симптом прогрессирующего ухудшения функции почек. У нелеченых больных АГ часто отмечается гиперурикемия (особенно при преэклампсии), которая, как показано, коррелирует со снижением почечного кровотока и нефросклерозом [213]. В то время как повышение концентрации креатинина в сыворотке или снижение рСКФ указывают на ухудшение функции почек, повышение мочевой экскреции альбумина или белка указывает, как правило, на поражение фильтрационного барьера клубочков. Показано, что микроальбуминурия служит предиктором развития явной диабетической нефропатии у больных диабетом 1 и 2 типов [214], в то время как наличие явной протеинурии в целом указывает на уже сформировавшееся поражение паренхимы почек [215]. Было показано, что у больных АГ с диабетом и без него микроальбуминурия, даже не превышающая обычные пороговые значения [216], является предиктором сердечно-сосудистых событий [217–225]. В нескольких исследованиях описана непрерывная связь между сердечно-сосудистой и не сердечно-сосудистой смертностью, с одной стороны, и отношением альбумина к креатинину мочи >3,9 мг/г у мужчин и >7,5 мг/г у женщин, с другой [224, 226]. Как в общей популяции, так и у больных диабетом одновременное увеличение экскреции белка с мочой и снижение рСКФ указывает на больший риск сердечно-сосудистых и почечных событий, чем каждая аномалия по отдельности; таким образом, эти факторы риска являются независимыми и кумулятивными [227, 228]. Пороговое значение микроальбуминурии выбрано произвольно на уровне 30 мг/г креатинина [228]. В заключение следует отметить, что обнаружение нарушенной функции почек у больного АГ, выражающееся в виде любого из упомянутых выше нарушений, представляет собой очень мощный и часто встречающийся предиктор будущей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [218, 229–233]. По этой причине рассчитывать СКФ и определять микроальбуминурию рекомендуется у всех больных АГ. 3.7.4 Исследование глазного дна Традиционная классификация гипертонической ретинопатии по данным осмотра глазного дна базируется на пионерской работе Keith, Wagener и Barker, опубликованной в 1939 г., а ее прогностическое значение у больных АГ было подтверждено документально [234]. Ретинопатия III степени (кровоизлияния в сетчатку, микроаневризмы, твердые экссудаты, мягкие, или «ватные», экссудаты) и IV степени (симптомы III степени и отек соска зрительного нерва и/или макулярный отек) указывает на тяжелую гипертоническую ретинопатию, которая является сильным предиктором смертности [234, 235]. Изменения I степени (фокальное или распространенное сужение артериол) и II степени (симптом артериовенозного перекреста) говорят о ранней стадии гипертонической ретинопатии; ее прогностическое значение для сердечно- сосудистой смертности в целом меньше, и данные на этот счет противоречивы [236, 237]. Большинство исследований опиралось на фотографии глазного дна, которые оценивали офтальмологи, что является более чувствительным методом диагностики, чем прямая офтальмоскопия, которую выполняет врач общей практики [238]. Высказывалась критика в отношении воспроизводимости диагнозов ретинопатии I и II степени: даже если заключения давали опытные специалисты, отмечался высокий процент расхождения диагнозов как между разными исследователями, так и диагнозов у одного и того же исследователя (в отличие от диагнозов более тяжелых стадий гипертонической ретинопатии) [239, 240]. Связь между калибром сосудов сетчатки и будущими инсультами была проанализирована в систематическом обзоре и мета-анализе: расширение венул сетчатки было предиктором инсульта, в то время как калибр артериол сетчатки не был ассоциирован с инсультом [241]. Сужение артериол и венул сетчатки, как и изменения капилляров в других отделах сосудистого русла [242, 243], может быть ранним структурным нарушением при АГ, однако его дополнительное значение для выявления больных группы риска по другим видам поражения органов-мишеней еще не установлено [243, 244]. Соотношение артериол и венул сетчатки было предиктором инсульта и сердечно-сосудистой заболеваемости, однако его широкому клиническому использованию воспрепятствовало то, что на это отношение могут влиять сопутствующие изменения диаметра венул и методика оценки (необходимость цифровых фото, референс-центра для интерпретации фотографий сетчатки) [245–248]. В настоящее время изучаются новые подходы к оценке соотношения «стенка–просвет» артериол сетчатки, которые помогают непосредственно измерить степень сосудистого ремоделирования на ранних и поздних стадиях АГ [249]. 3.7.5 Головной мозг Помимо хорошо известного влияния АГ на развитие клинически манифестного инсульта, она также сопровождается риском бессимптомного поражения головного мозга, которое выявляется только при проведении МРТ головного мозга, особенно у лиц пожилого и старческого возраста [250, 251]. Наиболее типичными проявлениями поражения мозга являются очаги повышенной интенсивности в белом веществе, которые обнаруживаются почти у всех пожилых больных АГ [250], хотя в разной степени, а также скрытые инфаркты, большинство из которых имеют небольшие размеры и располагаются в глубоких отделах мозга (лакунарные инфаркты). Частота таких инфарктов варьирует от 10 до 30% [252]. Недавно были идентифицированы очаги другого типа, которые представляют собой микрокровоизлияния и обнаруживаются примерно у 5% пациентов. Наличие гиперинтенсивных очагов в белом веществе и скрытых мозговых инфарктов сопровождается повышением риска инсульта, когнитивных нарушений и деменции [250, 252–254]. МРТ, выполненное больным АГ без явных сердечно-сосудистых заболеваний, показало, что скрытые цереброваскулярные очаги встречаются даже чаще (44%), чем субклиническое поражение сердца (21%) и почек (26%), и нередко обнаруживаются в отсутствие признаков поражения других органов [255]. Недостаточность доступность и высокая стоимость не позволяют широко применять МРТ для обследования пожилых больных АГ. Однако у всех больных АГ с неврологическими нарушениями и, в частности, с ухудшением памяти, следует искать гиперинтенсивные очаги в белом веществе и скрытые мозговые инфаркты [255–257]. Поскольку когнитивные нарушения в пожилом и старческом возрасте, по крайней мере отчасти, связаны с АГ [258, 259], в ходе клинического обследования больного АГ пожилого и старческого возраста следует применять соответствующие тесты для оценки когнитивных функций. 3.7.6 Клиническое значение и ограничения В таблице 12 обобщены данные о прогностической сердечно-сосудистой ценности, доступности, воспроизводимости результатов и соотношения «стоимости–эффективности» методов обследования, направленных на выявление поражения органов-мишеней. В таблице обобщена рекомендованная тактика поиска поражения органов-мишеней. 3.7.7 Краткий обзор рекомендаций по выявлению бессимптомного поражения органов-мишеней, сердечно-сосудистых болезней и хронической болезни почек (см. стр. 22) 3.8 Выявление вторичной гипертонии У относительно небольшой доли взрослых больных АГ можно обнаружить конкретную и потенциально обратимую причину повышения АД. Однако из-за большой суммарной распространенности АГ, вторичные ее формы могут иметь место у миллионов людей во всем мире. При адекватной диагностике и лечении больных с вторичными формами АГ можно полностью излечить или, по крайней мере, добиться улучшения контроля АД и снижения сердечно-сосудистого риска. В связи с этим, в качестве разумной меры предосторожности, всем больным нужно проводить простой скрининг на вторичные формы АГ. Этот скрининг включает сбор клинического анамнеза, физикальное обследование и рутинные лабораторные анализы (таблицы 8–10). Кроме того, на вторичную форму АГ может указывать резко выраженное повышение АД, внезапное начало или ухудшение течения АГ, плохой ответ АД на медикаментозную терапию и поражение органов-мишеней, не соответствующее длительности АГ. Если по результатам первичного обследования возникнет подозрение на вторичную форму АГ, то могут понадобиться специфические диагностические процедуры, указанные в таблице 13. Диагностику вторичных форм АГ, особенно при подозрении на эндокринную АГ, предпочтительно осуществлять в специализированных центрах. 4.1 Доказательства необходимости терапевтического снижения высокого артериального давления Доказательства снижения риска основных клинических сердечно-сосудистых исходов (фатального и нефатального инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых причин смерти) у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии были получены в ряде РКИ (большинство из них – плацебо-контролируемые), выполненных в период с 1965 по 1995 гг. Мета-анализ этих исследований [260] был проанализирован в рекомендациях ESH/ESC 2003 г. [1]. Это подтверждается также тем, что уменьшение вызванного АГ поражения органов-мишеней (ГЛЖ, протеинурия) может сопровождаться снижением частоты фатальных и нефатальных исходов [261, 262], хотя подобные доказательства явно косвенны и получены в процессе не запланированного протоколами корреляционного анализа рандомизированных данных. Тем не менее рандомизированные исследования с оценкой твердых клинических сердечно-сосудистых конечных точек имеют и определенные ограничения, которые были рассмотрены в предыдущих рекомендациях ESH/ESC [2]. Чтобы ограничить число включаемых в исследования больных, в них обычно набирают пациентов высокого риска (старческого возраста, с сопутствующими или перенесенными заболеваниями). По практическим соображениям длительность контролируемых исследований должна быть не очень большой (в лучшем случае от 3 до 6 лет, причем среднее время до конечной точки обычно вполовину меньше). Вот почему рекомендации по пожизненному лечению основаны на существенной экстраполяции данных, полученных за промежутки гораздо более короткие, чем ожидаемая продолжительность жизни большинства больных. Подтверждение концепции о том, что преимущества терапии, выявленные в первые несколько лет, сохранятся на протяжении более длительного времени, было получено в обсервационных исследованиях длительностью несколько десятилетий [263]. Приводимые далее рекомендации основаны на имеющихся доказательных данных рандомизированных исследований. Они сфокусированы на важных для медицинской практики вопросах: (I) когда начинать фармакотерапию, (II) каких целевых значений АД следует достигать с помощью терапии у больных АГ с разным сердечно-сосудистым риском, (III) какова должна быть тактика лечения и выбор препаратов у больных АГ с разными клиническими характеристиками. 4.2 Когда начинать медикаментозную антигипертензивную терапию 4.2.1 Предыдущие рекомендации В документе ESH/ESC 2007 г. [2], как и во многих других научных рекомендациях [54, 55, 264], указывалось на необходимость назначения антигипертензивных препаратов больным с АГ 1 степени даже при отсутствии других факторов риска или поражения органов-мишеней, но при условии, что немедикаментозная терапия оказалась безуспешной. Эта рекомендация относилась также и к больным АГ старческого возраста. Кроме того, в документе 2007 г. [2] рекомендован более низкий порог для назначения антигипертензивной фармакотерапии больным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХБП, а также указывалось на то, что эти пациенты нуждаются в лечении, даже если их АД находится в высоком нормальном диапазоне (130–139/85–89 мм рт. ст.). Эти положения были пересмотрены в документе рабочей группы ESH от 2009 г. [141] на основании всестороннего анализа доказательных данных [265]. Далее обобщаются заключения, сделанные для настоящих рекомендаций. 4.2.2 Гипертония 2 и 3 степени и гипертония 1 степени высокого риска РКИ, давшие бесспорные доказательства в пользу антигипертензивной терапии [260] (см. раздел 4.1), проводились в основном у больных с САД>160 мм рт. ст. или ДАД>100 мм рт. ст., которые по современной классификации относятся к АГ 2 и 3 степени. Кроме того, в эти РКИ вошло некоторое количество пациентов с АГ 1 степени высокого риска. Несмотря на определенные трудности с приложением новых классификаций к старым исследованиям, доказательства в пользу фармакотерапии больных с выраженным повышением АД или больных АГ с высоким общим сердечно-сосудистым риском остаются абсолютно убедительными. У таких больных АД представляет собой существенный компонент общего риска и поэтому оправдывает быстрое терапевтическое вмешательство. 4.2.3 Гипертония 1 степени низкого и среднего риска Доказательств в пользу медикаментозной терапии у таких больных крайне мало, так как ни одно из исследований не было специально посвящено этой категории лиц. В некоторых ранних исследованиях по «мягкой» АГ использовалась другая классификация (основанная только на величине ДАД) [266–268] или в них включали только пациентов высокого риска [268]. В более позднем исследовании влияния фелодипина на снижение частоты клинических событий (FEVER) больных переводили с предшествующей терапии на рандомизированную, поэтому точно определить исходную степень АГ было невозможно; кроме того, туда вошли больные как с осложненной, так и с неосложненной АГ [269]. Результаты недавнего дополнительного анализа исследования FEVER, с исключением из него всех больных с уже имевшимися сердечно-сосудистыми заболеваниями или диабетом, подтвердили существенные преимущества более интенсивного снижения АД, включая пациентов, имевших САД на момент рандомизации ниже медианного значения (153 мм рт. ст.) [270]. Поскольку к моменту рандомизации все больные получали только гидрохлортиазид по 12,5 мг/сут, вполне вероятно, что, если бы они не лечились, то попали бы в диапазон САД, определяющий АГ 1 степени, или были бы очень близки к этому диапазону. В целом, в ряде исследований было показано значительное уменьшение частоты инсульта у больных с низким и средним сердечно-сосудистым риском (8–16% основных сердечно-сосудистых событий в ближайшие 10 лет), у которых исходные значения АД были близки или попадали в диапазон АГ 1 степени [266, 267, 270]. Недавно опубликованный кохрановский мета-анализ (2012-CD006742), в который вошли пациенты, строго соответствующие критериям АГ 1 степени низкого риска, также выявил тенденцию к снижению частоты инсульта на фоне активного лечения, однако, поскольку число больных было очень небольшим (вполовину меньше, чем в публикациях 266, 267), статистическая значимость не была достигнута. В недавно опубликованных рекомендациях также подчеркивалась нехватка данных по лечению АГ 1 степени [271] и целесообразность лечения только после подтверждения АГ с помощью СМАД, причем только тех больных АГ 1 степени, у которых есть признаки поражения органов-мишеней или высокий общий сердечно-сосудистый риск. Остается недоказанным, оправдано ли систематическое лишение пациентов с «гипертонией белого халата» возможных преимуществ терапии. Дополнительные аргументы в пользу лечения больных АГ даже при низком и среднем уровне риска таковы: (I) выжидательная тактика повышает общий риск, а терапия часто не может полностью устранить высокий риск [272], (II) в настоящее время существует большое число безопасных антигипертензивных препаратов, поэтому лечение можно персонализировать так, чтобы оно обладало максимально возможной эффективностью и переносимостью, (III) у многих антигипертензивных препаратов уже истекли сроки патентов, поэтому они дешевы и обладают хорошим соотношением «стоимости–пользы». 4.2.4 Изолированная систолическая гипертония у молодых У некоторых молодых здоровых мужчин имеется повышение САД на плечевой артерии (>140 мм рт. ст.) при нормальных значениях ДАД (<90 мм рт. ст.). Как упоминалось в разделе 3.1, центральное АД у таких людей иногда нормальное. Нет никаких доказательств того, что антигипертензивная терапия принесет им какую-то пользу. Напротив, существуют проспективные данные, что подобное состояние необязательно будет переходить в систолическую/диастолическую АГ [142]. Следовательно, этим молодым лицам можно только рекомендовать изменение образа жизни, но в связи с ограниченностью и противоречивостью имеющихся данных их нужно тщательно наблюдать. 4.2.5 Гипертония 1 степени у пожилых Хотя в 2007 г. ESH/ESC (и другие ассоциации) рекомендовали лечить больных с АГ 1 степени независимо от возраста [2, 273], приходится признать, что все исследования, показавшие преимущества антигипертензивной терапии у пожилых, проводились у больных с САД>160 мм рт. ст. (2 и 3 степеней) [141, 265]. 4.2.6 Высокое нормальное артериальное давление В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. предлагалось начинать антигипертензивную медикаментозную терапию при высоких нормальных значениях АД (130–139/85–89 мм рт. ст.) у больных высокого и очень высокого риска, обусловленного диабетом или сопутствующими сердечно-сосудистыми или почечными заболеваниями [2]. В пересмотренном документе 2009 г. упоминалось, что доказательства обоснованности такого раннего вмешательства в лучшем случае скудны [141, 265]. Что касается диабета, то доказательные данные ограничиваются следующими: (I) небольшое исследование адекватного контроля АД при диабете (ABCD) у нормотензивных больных, в котором использовалось необычное определение «нормотонии» (САД<160 мм рт. ст.), показало эффект терапии только в отношении одной из нескольких вторичных сердечно-сосудистых конечных точек [274], и (II) анализ подгрупп в двух исследованиях [275, 276] выявил отсутствие статистически значимых различий у нормотоников (многие из них получали терапию) и у больных АГ (тест на гомогенность). Кроме того, в двух исследованиях назначение рамиприла или валсартана пациентам с предиабетом или метаболическим синдромом и исходным высоким нормальным АД не сопровождалось значимым улучшением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, по сравнению с плацебо [277, 278]. В одно из двух исследований, продемонстрировавших уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий при снижении АД у больных с инсультом в анамнезе, вошли лишь 16% больных с нормотонией [279]. В то же время, субанализ результатов второго исследования выявил существенные преимущества лишь у больных с исходным САД>140 мм рт. ст., причем в большинстве случаев уже на фоне антигипертензивной терапии [280]. Обзор плацебо-контролируемых исследований антигипертензивной терапии у коронарных больных представил разные результаты в разных работах [265]. В большинстве этих исследований препараты после рандомизации добавляли к уже проводившейся антигипертензивной терапии, поэтому относить таких пациентов к нормотоникам нельзя [265]. Это же соображение относится к недавно опубликованным крупным мета-анализам, выявившим пользу от антигипертензивной терапии у лиц с исходным САД выше и ниже 140 мм рт. ст., так как огромное большинство этих пациентов участвовали в исследованиях, где они уже исходно получали антигипертензивную терапию [281–284]. Правда, две работы показали, что прием антигипертензивных препаратов лицами с высоким нормальным АД в течение ряда лет может замедлить переход в АГ [285, 286], но как долго сохраняется этот эффект раннего вмешательства, может ли оно также замедлить развитие конечных точек и быть экономически эффективным, еще предстоит установить. 4.2.7 Краткий обзор рекомендаций по назначению антигипертензивной медикаментозной терапии Рекомендации по назначениюу антигипертензивной фармакотерапии представлены на рисунке 2 и далее. 4.3 Целевые показатели артериального давления 4.3.1 Значения, данные в предшествующих рекомендациях В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. [2], так же, как и в других, были даны два разных целевых значения АД, а именно: <140/90 мм рт. ст. для больных АГ низкого и среднего риска и <130/80 мм рт. ст. для больных АГ высокого риска (с диабетом, сердечно-сосудистыми, цереброваскулярными и почечными заболеваниями). Позднее в Европейских рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний для больных диабетом было рекомендовано целевое значение <140/80 мм рт. ст. [50]. Тщательный анализ существующих доказательных данных [265] привел к пересмотру некоторых из этих рекомендаций [141], о чем подробно говорится далее. 4.3.2 Больные гипертонией низкого и среднего риска В трех исследованиях [266, 268, 269] снижение САД до уровня менее 140 мм рт. ст. сопровождалось значимым снижением неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, по сравнению с таковыми в контрольной группе с уровнем САД>140 мм рт. ст. В двух из указанных исследований [268, 269] сердечно-сосудистый риск в группе менее интенсивной терапии был высоким (>20% сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в ближайшие 10 лет). Недавно проведенный раздел анализа исследования FEVER показал уменьшение частоты сердечно-сосудистых исходов за 10 лет при уровне САД до 137 мм рт. ст., по сравнению с 142 мм рт. ст., у больных без сердечно-сосудистых заболеваний и диабета, имевших сердечно-сосудистый риск от 11 до 17% [270]. 4.3.3 Гипертония у лиц пожилого и старческого возраста В большом числе рандомизированных исследований антигипертензивной терапии у лиц пожилого и старческого возраста (включая одно – у больных АГ в возрасте ±80 лет) [287] при снижении АД отмечалось улучшение сердечно-сосудистых исходов, но среднее реально достигнутое САД при этом никогда не находилось ниже <140 мм рт. ст. [265]. И, наоборот, в двух недавно проведенных японских исследованиях со сравнением более интенсивной и менее интенсивной антигипертензивной терапии не удалось доказать преимущества снижения среднего САД до 136 и 137 мм рт. ст., в сравнении с 145 и 142 мм рт. ст. [288, 289]. С другой стороны, анализ подгруппы больных старческого возраста в исследовании FEVER выявил уменьшение числа сердечно-сосудистых событий при снижении САД чуть ниже 140 мм рт. ст., по сравнению их частотой при САД, равном 145 мм рт. ст. [270]. 4.3.4 Пациенты высокого риска При пересмотре рекомендаций ESH/ESC в 2009 г. [141] были учтены результаты всестороннего анализа данных РКИ [265], который показал, что прежние рекомендации [2] по снижению АД до <130/80 мм рт. ст. у больных диабетом или у пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых и почечных заболеваний не подтверждаются результатами доказательных РКИ. 4.3.4.1 Сахарный диабет Снижение АД сопровождается заметным уменьшением числа сердечно-сосудистых событий, что было установлено: (I) у больных диабетом, которые входили в ряд исследований [270, 275, 290–292], (II) в двух исследованиях, целиком посвященных именно этим больным [276, 293], и (III) в недавно опубликованном мета-анализе [294]. В двух исследованиях [290, 293] положительный эффект отмечался при снижении ДАД до 80–85 мм рт. ст., в то время как никогда и ни в одном из исследований САД не снижалось до уровня менее 130 мм рт. ст. Единственное исследование у больных диабетом, в котором в группе интенсивной терапии были достигнуты значения САД чуть ниже 130 мм рт. ст., было исследование ABCD у «нормотензивных» больных – очень маленькое исследование, в котором не было получено стойкого уменьшения числа сердечно-сосудистых событий (они были лишь вторичной конечной точкой) [274]. В намного более крупном исследовании ACCORD (хотя его статистическая мощность была несколько недостаточной) не удалось выявить значительное уменьшение частоты основных сердечно-сосудистых событий у больных диабетом при снижении САД до среднего уровня 119 мм рт. ст., по сравнению с таковой при среднем уровне САД 133 мм рт. ст. [295]. 4.3.4.2 Сердечно-сосудистые события в анамнезе В двух исследованиях у больных, уже перенесших цереброваскулярные события [279, 296], более агрессивное снижение АД сопровождалось существенным снижением частоты инсульта и сердечно-сосудистых событий, однако при этом средний уровень САД не опускался ниже 130 мм рт. ст. В третьем, намного более крупном, исследовании при сравнении групп с САД 136 и 140 мм рт. ст. обнаружить различия в конечных точках не удалось [297]. Что касается ряда исследований у больных, ранее перенесших коронарные события, то значения САД менее 130 мм рт. ст. были достигнуты на фоне интенсивной терапии лишь в 5 из них. При этом результаты исследований были неоднородными: в одном из них отмечалось значимое снижение частоты сердечно-сосудистых событий [298], во втором – значимое снижение этого показателя при лечении только одним из двух антигипертензивных препаратов [299], в трех остальных исследованиях значимого снижения частоты клинических сердечно-сосудистых конечных точек не произошло [300–302]. 4.3.4.3 Заболевания почек У больных ХБП – с диабетом или без него – есть две цели лечения: (I) профилактика сердечно-сосудистых событий (это самое частое осложнение ХБП) и (II) профилактика или замедление дальнейшего ухудшения функции почек. К сожалению, доказательных данных для выбора целевых значений АД у этих пациентов крайне мало. Ситуация усложняется отсутствием четкого понимания, какова роль снижения АД как такового, а каковы специфические эффекты ингибиторов РАС [303]. В трех исследованиях у больных ХБП, причем почти все они были без диабета [304–306], пациенты, рандомизированные в группу более низкого целевого АД (125–130 мм рт. ст.), значимо не отличались по частоте ТСБП и смертности от пациентов, рандомизированных в группу более высокого целевого АД (<140 мм рт. ст.). Только при более длительном динамическом наблюдении в двух работах отмечалась тенденция к уменьшению частоты клинических событий, более заметная у больных с протеинурией [307, 308]. Два больших исследования у больных диабетической нефропатией оказались неинформативными в отношении предполагаемых преимуществ целевого САД ниже 130 мм рт. ст. [309, 310], так как в группах более интенсивной терапии удалось достичь средних показателей лишь 140 и 143 мм рт. ст. Лишь в недавно проведенном кооперативном исследовании было отмечено снижение частоты почечных событий (снижение СКФ и ТСБП) у детей, рандомизированных в группу с целевым значением АД ниже 50-го перцентиля, по сравнению с группой, где АД было выше [311], однако эти значения АД у детей вряд ли можно сравнивать с показателями у взрослых. Кроме того, следует учесть, что в исследовании ACCORD, хотя рСКФ исходно была нормальной, более интенсивное снижение АД (119/67 против 134/73 мм рт. ст.) сопровождалось почти удвоением числа случаев с падением рСКФ до <30 мл/мин/1,73 м2 [295]. Наконец, в последнем мета-анализе исследований, изучавших разные целевые значения АД у больных ХБП, не удалось продемонстрировать четких преимуществ более низких целевых показателей ни по сердечно-сосудистым, ни по почечным клиническим конечным точкам [312, 313]. 4.3.5 Сравнение концепции «чем ниже, тем лучше» и J-образной кривой Концепция «чем ниже достигнутые уровни САД и ДАД, тем лучше исход» основана на прямой связи между АД и частотой конечных точек, вплоть до значений САД 115 мм рт. ст. и ДАД 75 мм рт. ст. Эта связь была описана в крупном мета-анализе данных по 1 миллиону человек, исходно не страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями и находившихся под наблюдением около 14 лет [3], – ситуация, не совсем обычная для исследований по АГ. Данная концепция основана на предположении, что связь исходов с АД, включая его наименьшие значения, наблюдается и в том случае, если снижение АД вызвано медикаментозной терапией, а также из предположения, что эта связь у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями совпадает с описанной закономерностью у людей без сердечно-сосудистой патологии. В отсутствие исследований, которые специально изучали бы низкие диапазоны САД (см. выше), единственные данные в пользу концепции «чем ниже, тем лучше» взяты из мета-анализа рандомизированных исследований. Этот анализ показал, снижение САД до среднего уровня 126 мм рт. ст., по сравнению с 131 мм рт. ст., сопровождается таким же процентным улучшением, как снижение САД до 140 мм рт. ст., по сравнению с 145 мм рт. ст. [281]. Конечно, это был не запланированный протоколом анализ, в котором эффект рандомизации был утерян из-за разбивки больных на такие категории АД, которые на этапе рандомизации не рассматривались. Доказать концепцию «чем ниже, тем лучше» трудно еще и в связи с тем, что кривая зависимости неблагоприятных сердечно-сосудистых событий от уровня АД может становиться более плоской в диапазоне низких значений АД, поэтому для демонстрации преимуществ требуются намного более крупные и продолжительные исследования, чем проведенные до сих пор. Это соответствует полулогарифмическому характеру указанной связи, установленному в обсервационных исследованиях [3], а также ставит вопрос о том, стоит ли маленькое преимущество больших усилий. Альтернативой концепции «чем ниже, тем лучше» является гипотеза J-образной связи, согласно которой преимущества от снижения САД или ДАД до явно низких значений будут меньше, чем от их снижения до средних значений. Эта гипотеза остается очень популярной по ряду причин: (I) здравый смысл подсказывает, что должно существовать некое пороговое значение АД, ниже которого выживаемость ухудшается, (II) физиология говорит, что существует порог низкого (как и высокого) АД для ауторегуляции органного кровотока, причем при заболеваниях сосудов этот порог может повышаться, (III) все еще сохраняется старая точка зрения, что высокое АД – это компенсаторный механизм сохранения органных функций («эссенциальная» природа гипертонии) [314]. Для адекватного изучения J-образной кривой необходимо сравнение трех целевых значений АД. Подобная попытка предпринималась только в исследовании оптимальной терапии гипертонии (HOT) у больных АГ низкого риска и с использованием целевых значений по ДАД [290]. Из-за отсутствия прямых доказательств пришлось обращаться к косвенным наблюдениям по связи исходов с достигнутым АД; с этой точки зрения был проанализирован ряд исследований, обзор результатов которых был недавно опубликован [314]. В результате анализа некоторых исследований был сделан вывод, что J-образная кривая не существует [280, 290, 315], в то время как другие авторы приходили к заключению о том, что она все же есть [316–319], хотя в некоторых работах она обнаруживалась и у пациентов из групп плацебо [320, 321]. Кроме того, в двух недавних исследованиях более интенсивного и менее интенсивного снижения холестерина липопротеинов низкой плотности с помощью статинов также была обнаружена J-образная зависимость между АД и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами, хотя протоколы этих исследований не предусматривали вмешательств, направленных на снижение АД [322, 323]. Подход, который использовался для изучения J-кривой, рождает интересные гипотезы, но имеет и явные ограничения: (I) он превращает рандомизированное исследование в обсервационное, (II) число больных и клинических событий в группах с наименьшим АД обычно очень маленькое, (III) у пациентов в группах с наименьшим АД часто имеется повышенный исходный риск и, несмотря на статистические поправки, нельзя исключить обратное направление причинно-следственной связи, (IV) «надир» САД и ДАД (те их значения, с которых начинается повышение риска) в разных исследованиях очень разнятся, даже в тех случаях, когда исходный сердечно-сосудистый риск одинаков [314]. Анализ некоторых исследований даже позволил предположить возможное существование J-образной кривой для коронарных событий, но не для инсультов, однако к такому предположению позволяют прийти не все работы [317, 318, 324–326]. Следует рассмотреть вопрос о том, является ли высокий риск для пациентов более опасным, чем избыточное снижение АД. Ограничения современного подхода к изучению концепции J-образной кривой, очевидно, относятся и к мета-анализам этих данных [327]. Однако гипотеза J-кривой очень важна: она патофизиологически обоснована, и ее следует изучить в исследовании с адекватным дизайном. 4.3.6 Доказательства выбора целевых значений АД, полученные в исследованиях поражения органов-мишеней Было бы интересно извлечь определенное обоснование для выбора целевого АД из исследований поражения органов-мишеней, но, к сожалению, подобную информацию следует интерпретировать крайне осторожно. Действительно, исследования, в которых конечными точками является поражение органов-мишеней, часто не обладают достаточной статистической мощностью для надежного измерения эффекта в отношении сердечно-сосудистых исходов, а предоставляемые ими данные о фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событиях подвержены эффектам случайности. Например, исследование у 1100 больных АГ без диабета, наблюдавшихся в течение 2 лет, показало, что более строгий контроль АД (около 132/77 мм рт. ст.) сопровождается не столь частым появлением ГЛЖ (по ЭКГ), чем менее строгий контроль АД (около 136/79 мм рт. ст.). Одновременно в этом исследовании было выявлено уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий (хотя в общей сложности было зафиксировано лишь 40 событий, относящихся к твердой конечной точке) [328]. С другой стороны, недавно опубликованное рандомизированное исследование с применением олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP) [329] у больных диабетом показало значимое снижение частоты впервые возникшей микроальбуминурии на фоне более интенсивной терапии (олмесартан против плацебо), однако в этой группе более интенсивной терапии отмечалась и более высокая частота сердечно-сосудистых конечных точек [329]. Из-за малого числа сердечно-сосудистых событий в двух этих исследованиях вполне вероятно, что и увеличение, и снижение их частоты носит случайный характер. Кроме того, динамика поражения органов-мишеней и клинических событий в крупных исследованиях не совпадала. Так, в исследовании лозартана для снижения конечных точек у больных гипертонией (LIFE) обратное развитие ГЛЖ находилось в линейной связи с изменением АД на фоне лечения (чем ниже, тем лучше) [330]. В то же время, в этом же исследовании связь между достигнутыми значениями АД и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью носила J-образный характер [319]. В исследовании по влиянию монотерапии телмисартаном и комбинированной терапии телмисартаном и рамиприлом на конечные точки (ONTARGET) наименьшие значения АД, достигнутые при приеме комбинации рамиприла и телмисартана, сопровождались снижением протеинурии, но повышением риска острой почечной недостаточности и отсутствием динамики сердечно-сосудистого риска [331]. Клиническое значение вызванных терапией изменений в поражении органов-мишеней далее обсуждается в разделе 8.4. 4.3.7 Сравнение целевых значений АД в клинике, в домашних условиях и при амбулаторном мониторировании Пока в рандомизированных исследованиях с клиническими конечными точкам не было получено никаких прямых доказательств, какие значения АД нужно считать целевыми при проведении домашнего или амбулаторного мониторирования АД [332]. Есть определенные данные, что при эффективном снижении офисного АД отличия внеофисных показателей могут быть не слишком большими [333]. Результаты внеофисного измерения АД всегда должны интерпретироваться вместе с клиническими измерениями. Однако следует отметить, что коррекция лечения при одинаковых целевых значениях амбулаторного и домашнего АД ведет в итоге к менее интенсивной антигипертензивной терапии, причем без существенных различий в поражении органов-мишеней [334–336]. Меньшая стоимость препаратов при проведении внеофисных измерений АД частично нивелировалась другими расходами в группах домашнего контроля АД [335, 336]. 4.3.8 Краткий обзор рекомендаций по целевым значениям АД у больных гипертонией Рекомендации по целевым значениям АД представлены на рисунке 2 и далее. 5. Подходы к лечению 5.1 Изменение образа жизни Надлежащие изменения образа жизни – краеугольный камень профилактики АГ. Они важны и для ее лечения, хотя изменения в образе жизни никогда не должны становиться поводом для откладывания медикаментозной терапии у больных из категории высокого риска. Клинические исследования показывают, что направленные на снижение АД изменения в образе жизни по эффективности могут равняться лекарственной монотерапии [337], хотя их основным недостатком является снижение приверженности к ним со временем, для преодоления чего требуются специальные усилия. Адекватные изменения образа жизни могут безопасно и эффективно отсрочить или предотвратить развитие АГ у лиц, не страдающих гипертонией, отсрочить или устранить необходимость фармакотерапии у больных АГ 1 степени и внести вклад в снижение АД у больных АГ, уже получающих антигипертензивные препараты, позволяя уменьшить их число и дозы [338]. Помимо гипотензивного эффекта, изменения в образе жизни помогают контролировать другие сердечно-сосудистые факторы риска и патологические состояния [50]. К рекомендованным изменениям образа жизни с доказанным снижающим действием на АД относятся: (I) ограничение соли, (II) не более чем умеренное употребление алкоголя, (III) большое потребление овощей и фруктов, низкожировая и другие виды диеты, (IV) снижение и удержание массы тела и (V) регулярные физические нагрузки [339]. Кроме того, абсолютно обязательной является настоятельная рекомендация отказа от курения для уменьшения сердечно-сосудистого риска, а также в связи с тем, что табакокурение обладает острым прессорным эффектом, который может повышать амбулаторное дневное АД [340–342]. 5.1.1 Ограничение потребления соли Существуют доказательства причинно-следственной связи между потреблением соли и АД, а также того, что избыточное потребление соли может играть роль в развитии резистентной АГ. Механизмы, связывающие потребление соли с повышением АД, заключаются в увеличении внеклеточного объема жидкости и периферического сосудистого сопротивления, отчасти из-за симпатической активации [343]. Стандартное потребление соли во многих странах составляет от 9 до 12 г/сут. Его уменьшение примерно до 5 г/сут ведет к весьма скромному снижению САД (1–2 мм рт. ст.) у лиц с нормальным АД и дает несколько более выраженный эффект (4–5 мм рт. ст.) у больных АГ [339, 344, 345]. По этой причине населению в целом рекомендуется потребление соли в количестве 5–6 г/сут. Влияние ограничения натрия более выражено у лиц негроидной расы, в пожилом и старческом возрасте, у пациентов с диабетом, метаболическим синдромом или ХБП. Ограничение соли может привести к уменьшению числа принимаемых антигипертензивных препаратов и их доз [345, 346]. Влияние снижения потребления соли с пищей на сердечно-сосудистые события остается неясным [347–350]. Длительное динамическое наблюдение в рамках исследования по профилактике гипертонии (TOHP) показало, что меньшее потребление соли ассоциировано с меньшим риском сердечно-сосудистых событий [351]. В целом, нет никаких доказательств, что снижение потребления соли с высокого до умеренного может причинить какой-либо вред [352]. Добиться достаточного ограничения соли конкретным пациентом совсем нелегко. Следует рекомендовать воздерживаться от подсаливания пищи и употребления соленостей. Уменьшение потребления соли на уровне популяции остается одним из приоритетов здравоохранения, однако требует совместных усилий пищевой промышленности, правительств и общественности в целом, так как 80% потребления соли приходится на так называемую «скрытую соль». Согласно проведенным расчетам, уменьшение добавления соли в процессе производства хлеба, мясопродуктов и сыра, маргарина и крупяных изделий приведет к увеличению числа лет с поправкой на качество (QALY) [353]. 5.1.2 Умеренное потребление алкоголя Связь между употреблением алкоголя, уровнями АД и распространенностью АГ линейная. Регулярный прием алкоголя вызывает повышение АД у больных АГ, получающих терапию [354]. В то время как умеренное потребление может быть безвредным, переход от умеренного к избыточному приему алкогольных напитков сопровождается повышением как АД, так и риска инсульта. В исследовании по профилактике и лечению гипертонии (PATHS) изучали, как уменьшение потребления алкоголя влияет на АД. В группе, снизившей потребление алкоголя, к концу 6 месяцев снижение АД было на 1,2/0,7 мм рт. ст. больше, чем в контрольной группе [355]. Ни одно из исследований не было специально спланировано для оценки эффекта уменьшения потребления алкоголя на сердечно-сосудистые конечные точки. Мужчинам с АГ, употребляющим алкоголь, следует рекомендовать ограничить его прием до 20–30 г/сут (по этанолу), а женщинам с АГ – до 10–20 г/сут. Суммарное потребление алкоголя в неделю не должно превышать 140 г у мужчин и 80 г у женщин. 5.1.3 Другие изменения питания Больным АГ следует рекомендовать употребление овощей, молочных продуктов с низким содержанием жиров, пищевых и растворимых волокон (клетчатки), круп и цельных злаков, а также белков растительного происхождения из источников, бедных насыщенными жирами и холестерином. Рекомендуются также свежие фрукты, хотя пациентам с избыточной массой тела эту рекомендацию надо давать с осторожностью, так как иногда фрукты содержат много углеводов, что может способствовать прибавке массы тела [339, 356]. В последние годы особый интерес привлекает средиземноморская диета. В ряде исследований и мета-анализов был сделан вывод о положительном влиянии средиземноморской диеты на сердечно-сосудистую систему [357, 358]. Больным АГ следует рекомендовать употребление рыбы не реже двух раз в неделю и 300–400 г/сут овощей и фруктов. Показано, что соевое молоко способствует снижению АД, по сравнению с пастеризованным коровьим молоком [359]. Коррекции питания должны сопутствовать другие изменения образа жизни. У больных с повышенным АГ применение диетических подходов к коррекции гипертонии (исследование DASH) в комбинации с физической нагрузкой сопровождалось более выраженным снижением АД и уменьшением ГЛЖ, чем только диета DASH [360]. Что касается употребления кофе, то недавний систематический обзор показал, что качество большинства проведенных исследований (10 РКИ и 5 когортных) недостаточно высоко, чтобы на их основании можно было разрешать или запрещать кофе применительно к АГ [361]. 5.1.4 Снижение массы тела АГ тесно связана с избыточной массой тела [362], а снижение массы тела сопровождается снижением АД. В мета-анализе среднее снижение САД и ДАД при среднем снижении массы тела на 5,1 кг составило, соответственно, 4,4 и 3,6 мм рт. ст. [363]. Снижение массы тела рекомендуется больным АГ с избыточной массой тела и ожирением в целях контроля факторов риска, однако для многих пациентов вполне разумной целью может быть просто стабилизация веса. Данные обсервационных исследований указывают на ухудшение прогноза после снижения массы тела у больных с уже имеющимися клинически манифестными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это же, по-видимому, верно для больных пожилого и старческого возраста. Для профилактики развития АГ лицам с нормальным АД и для снижения АД больным АГ рекомендуется поддержание «здоровых показателей» массы тела (ИМТ около 25 кг/м2) и окружности талии (<102 см у мужчин и <88 см у женщин). Следует, однако, отметить, что оптимальные значения ИМТ неясны, судя по результатам двух крупных мета-анализов проспективных обсервационных популяционных исследований с оценкой конечных точек. В программе «Сотрудничество проспективных исследований» был сделан вывод о наименьшей смертности при ИМТ около 22,5–25 кг/м2 [364], в то время как в более позднем мета-анализе наименьшая смертность была констатирована у лиц с избыточной массой тела [365]. Снижение массы тела также улучшает эффективность антигипертензивной медикаментозной терапии и профиль сердечно-сосудистых факторов риска. Для снижения массы тела следует использовать мультидисциплинарный подход, включающий диетические рекомендации и регулярные физические нагрузки. Программы снижения массы тела не слишком успешны, и их влияние на АД, возможно, переоценивается. Кроме того, краткосрочные результаты часто не удается сохранять в течение длительного времени. В систематическом обзоре исследований у больных диабетом [366] среднее снижение массы тела через 1–5 лет составило 1,7 кг. У пациентов с предиабетом сочетание диеты и физической активности приводило к дополнительному снижению массы тела на 2,8 кг через 1 год и еще на 2,6 кг через 2 года. Хотя эти результаты нельзя назвать впечатляющими, они оказались достаточными для предотвращения трансформации предиабета в диабет [367]. По данным исследования мероприятий по поддержанию здоровья при диабете (AHEAD), при уже развившемся сахарном диабете 2 типа преднамеренное снижение массы тела не уменьшало частоту сердечно-сосудистых событий, поэтому общий контроль факторов риска, вероятно, более значим, чем само по себе снижение массы тела. Снижению массы тела могут способствовать препараты для лечения ожирения, такие как орлистат, и, в большей степени, – бариатрическая хирургия, которая снижает сердечно-сосудистый риск у больных с тяжелым (морбидным) ожирением [368]. Более подробную информацию можно получить в последнем документе, разработанном ESH и Европейской ассоциацией по изучению ожирения [368]. 5.1.5 Регулярные физические нагрузки Эпидемиологические исследования позволяют предполагать, что регулярные аэробные физические нагрузки могут быть полезными как для профилактики и лечения АГ, так и для снижения сердечно-сосудистого риска и смертности. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что аэробные нагрузки на выносливость снижают САД и ДАД в покое на 3,0/2,4 мм рт. ст. в общей популяции и даже на 6,9/4,9 мм рт. ст. у больных АГ [369]. В когортных исследованиях было показано, что даже менее интенсивная и продолжительнная, но регулярная физическая активность сопровождается снижением смертности примерно на 20% [370, 371], тот же эффект присущ и количественно измеренному состоянию физической тренированности [372]. Больным АГ следует рекомендовать умеренные аэробные нагрузки (ходьба, бег трусцой, езда на велосипеде, плавание) продолжительностью не менее 30 минут в течение 5–7 дней в неделю [373]. Показано, что аэробные интервальные тренировки также снижают АД [374]. Недавно вышли обзоры по влиянию на АД других видов физической активности, например, изометрической силовой тренировки (развитие мышечной силы без движений) и динамической силовой тренировки (развитие силы в процессе движения) [375, 376]. Динамическим силовым тренировкам сопутствовало выраженное снижение АД, а также улучшение других показателей обмена веществ, поэтому можно рекомендовать выполнение силовых нагрузок 2–3 раза в неделю. Изометрическая силовая нагрузка не рекомендуется, так как исследований на эту тему очень мало. 5.1.6 Отказ от курения Курение – один из главных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротической этиологии. Хотя в большинстве европейских стран распространенность курения падает (там, где эффективно действует закон о запрете курения), во многих регионах и возрастных группах курение все еще широко практикуется, главным образом, из-за неодинакового отношения к отказу от курения в связи с разным уровнем образования [377]. Существуют также данные о неблагоприятном влиянии пассивного курения на здоровье [378]. Курение вызывает острое повышение АД и увеличение частоты сердечных сокращений, которые сохраняются более 15 минут после выкуривания одной сигареты [340] и являются следствием стимуляции симпатической нервной системы на центральном уровне и на уровне нервных окончаний [379]. Параллельно при курении изменяются концентрации катехоламинов в плазме и АД, а также нарушается барорефлекс [379–381]. Исследования с применением СМАД показали, что как у лиц с нормальным АД, так и у нелеченых больных АГ дневное АД оказывается более высоким, чем у некурящих [341, 342, 382]. Хроническое влияние курения на офисное АД не описано [383], и отказ от курения эти показатели не снижает. Помимо влияния на АД, курение является мощным сердечно-сосудистым фактором риска, и отказ от курения, вероятно, – единственное эффективное мероприятие по коррекции образа жизни, служащее профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, инфаркт миокарда и поражение периферических артерий [384–386]. По этой причине при каждом контакте с пациентом следует оценивать статус курения и давать больным АГ рекомендации по отказу от него. Программы по прекращению курения через 1 год оказываются эффективными всего в 20–30%, даже среди мотивированных пациентов [387]. При необходимости следует рекомендовать препараты, облегчающие отказ от курения, например, заместительную терапию никотином, а также бупропион и варенициклин. Мета-анализ 36 исследований, в которых сравнивались отдаленные показатели отказа от курения при приеме бупропиона в сравнении с плацебо, показали повышение вероятности успеха в 1,69 раза (1,53–1,85) [388]. В то же время, доказательств дополнительного эффекта бупропиона при его добавлении к заместительной терапии никотином недостаточно [389]. Частичный агонист никотиновых рецепторов варенициклин продемонстрировал небольшой дополнительный эффект, в сравнении с заместительной терапией никотином и приемом бупропиона [388]. Однако недавно Управление по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США выпустило предупреждение касательно профиля безопасности варенициклина (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm330367.htm). Хотя в клинических исследованиях была показана эффективность этих препаратов, они применяются не очень широко из-за побочных эффектов, противопоказаний, низкой приемлемости со стороны больных, высокой стоимости и, во многих странах, отсутствия страхового возмещения. Предотвращение возврата к курению – краеугольный камень в борьбе с никотиновой зависимостью, однако эта область изучена недостаточно, а существующие данные разочаровывают [388]. Данных в поддержку какого-либо конкретного поведенческого вмешательства крайне мало. Определенных положительных результатов можно ожидать от применения методик, которые фокусируются на выявлении и совладании с ситуациями соблазна закурить, а также от методик, способствующих изменению поведения пациентов, например, мотивирующего интервью. Длительная терапия варенициклином может предотвратить возврат к курению, однако исследования по длительной заместительной терапии никотинсодержащими препаратами не проводились [390]. 5.1.7 Краткий обзор рекомендаций по внедрению изменения в образе жизни Перечисленные далее мероприятия по изменению образа жизни рекомендуются всем больных АГ для снижения АД и/или числа сердечно-сосудистых факторов риска. 5.2 Медикаментозная терапия 5.2.1 Выбор антигипертензивных препаратов В рекомендациях ESH/ESC 2003 и 2007 гг. [1, 2] было проанализировано большое число рандомизированных исследований антигипертензивной терапии и сделан вывод, что основные преимущества антигипертензивной терапии обусловлены снижением АД как такового и в основном не зависят от того, какие именно препараты для этого назначаются. Хотя время от времени появляются мета-анализы, в которых утверждается превосходство одного класса препаратов перед другим по ряду конечных точек [391–393], это зависит преимущественно от смещенного выбора исследований для анализа. Самые крупные из существующих мета-анализов показывают отсутствие клинически значимых различий между разными классами препаратов [284, 394, 395]. По этой причине настоящие рекомендации вновь подтверждают, что диуретики (включая тиазидные, хлорталидон и индапамид), бета-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина, – все они подходят для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии как в виде монотерапии, так и в виде определенных комбинаций. Тем не менее, далее обсуждается ряд относительно недавно появившихся аспектов лечения. 5.2.1.1 Бета-блокаторы Причины, по которым, в отличие от некоторых других рекомендаций, бета-блокаторы по-прежнему остаются возможным вариантом антигипертензивной терапии, были представлены в рекомендациях ESH/ESC 2007 г. и подробно обсуждались в пересмотренном документе 2009 г. [2, 141]. Признавая низкое качество доказательных данных, кохрановский мета-анализ (во многом повторивший мета-анализ 2006 г. тех же авторов) [396, 397] отметил, что бета-блокаторы могут уступать некоторым (но не всем) другим классам препаратов по ряду конечных точек. Конкретнее, они, по-видимому, уступают антагонистам кальция (но не диуретикам и ингибиторам АПФ) по показателям общей смертности и частоте сердечно-сосудистых событий, уступают антагонистам кальция и ингибиторам АПФ по инсультам и эквивалентны антагонистам кальция, ингибиторам АПФ и диуретикам по ИБС. С другой стороны, в крупном мета-анализе, проведенном Law et al, было показано, что начало терапии с бета-блокаторами (I) столь же эффективно, как другие основные классы антигипертензивных средств, предотвращает коронарные исходы и (II) высоко эффективно предотвращает сердечно-сосудистые события у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда, и у больных сердечной недостаточностью [284]. В мета-анализе, выполненном сотрудничающей группой исследователей антигипертензивной терапии, также отмечалось, что частота сердечно-сосудистых конечных точек при лечении бета-блокаторами и/или диуретиками или их комбинацией такая же, как при использовании препаратов других классов [394]. Несколько меньшую эффективность бета-блокаторов в плане профилактики инсульта [284] связывали с их меньшей способностью снижать центральное САД и пульсовое давление [398, 399]. Однако меньшая профилактическая эффективность в отношении инсульта присуща и ингибиторам АПФ [284], хотя последние, по имеющимся публикациям, снижают центральное АД лучше, чем бета-блокаторы [398]. По-видимому, бета-блокаторы также (I) имеют больше побочных эффектов, хотя в ходе двойных слепых исследований отличия от других препаратов в этом плане оказались менее выраженными [400] и (II) несколько менее эффективны, чем ингибиторы РАС и антагонисты кальция в плане замедления или отсрочки поражения органов-мишеней, например, ГЛЖ, толщины комплекса интима–медиа в сонных артериях, аортальная жесткость и ремоделирование мелких артерий [141]. Кроме того, бета-блокаторы способствуют прибавке массы тела [401] и, особенно в комбинации с диуретиками, способствуют развитию диабета у предрасположенных пациентов [402]. Возможно, последний феномен был преувеличен, в связи с тем, что в анализ всех исследований включали только больных без диабета или с уровнем гликемии <7,0 ммоль/л, игнорируя тот факт, что у существенного числа больных с исходным диагнозом диабета этот диагноз в конце исследования не подтверждался. Это совершенно очевидно уменьшает значение лекарственного диабета и заставляет сомневаться в правильности определения диабета, которое использовалось в вышеупомянутом анализе [403]. Некоторые ограничения традиционных бета-блокаторов отсутствуют у ряда вазодилатирующих бета-блокаторов, таких как целипролол, карведилол и небиволол, шире применяющихся сегодня, лучше снижающих центральное пульсовое давление и аортальную жесткость, чем атенолол или метопролол [404–406], и меньше влияющих на чувствительность к инсулину, чем метопролол [407, 408]. Недавно было показано, что небиволол не ухудшает толерантность к глюкозе, в сравнении с плацебо, а также в комбинации с гидрохлортиазидом [409]. И карведилол, и небиволол хорошо проявили себя в РКИ, хотя больше при сердечной недостаточности, чем при АГ [410]. Наконец, недавно было описано, что бета-блокаторы не повышают, а даже снижают риск обострений и смертность при хронической обструктивной болезни легких [411]. 5.2.1.2 Диуретики Диуретики оставались краеугольным камнем антигипертензивной терапии как минимум с момента появления первого отчета Объединенного Национального комитета (JNC) в 1977 г. [412] и первого отчета ВОЗ в 1978 г. [413]. В 2003 г. они по-прежнему позиционировались как единственные препараты первой линии для начала лечения как в отчете JNC-7 [264], так и рекомендациях ВОЗ/Международного общества гипертонии [55, 264]. При широком назначении тиазидных диуретиков следует учитывать наблюдение, сделанное в исследовании по предотвращению сердечно-сосудистых событий на комбинированной терапии у больных систолической гипертонией (ACCOMPLISH) [414]: комбинация диуретиков с ингибитором АПФ менее эффективно уменьшала частоту сердечно-сосудистых событий, чем комбинация того же ингибитора АПФ с антагонистом кальция. Эти интересные результаты исследования ACCOMPLISH будут обсуждаться в разделе 5.2.2, однако они нуждаются в воспроизведении, ведь ни в одном другом рандомизированном исследовании существенное превосходство антагониста кальция перед диуретиком показано не было. Следовательно, данные исследования ACCOMPLISH не выглядят достаточно значимыми, чтобы исключать диуретики из препаратов первой линии. Кроме того, было оспорено утверждение, что такие диуретики, как хлорталидон или индапамид, более предпочтительны, чем традиционные тиазидные диуретики типа гидрохлортиазида [271]. Утверждалось, что данных, подтверждающих преимущества начальной терапии малыми дозами гидрохлортиазида в отношении клинических конечных точек, не существует [271]. Однако это мнение не подтвердилось при более всестороннем анализе существующих фактов [332, 415]. В мета-анализах, в которых был сделан вывод, что гидрохлортиазид хуже снижает амбулаторное АД, чем другие препараты, или уменьшает частоту конечных точек хуже, чем хлорталидон [416, 417], было включено ограниченное число исследований, а прямые сравнительные исследования разных диуретиков в них вообще не вошли (крупных рандомизированных исследований по этому вопросу нет). В исследовании по коррекции множественных факторов риска (MRFIT) сравнение хлорталидона и гидрохлортиазида проводилось без рандомизации; кроме того, хлорталидон применялся в более высоких дозах, чем гидрохлортиазид [418]. Следовательно, рекомендаций по выбору какого-то конкретного препарата из группы диуретиков нет. Установлено, что спиронолактон оказывает положительный эффект при сердечной недостаточности [419] и, хотя он никогда не изучался в РКИ по АГ, его можно назначать как препарат третьей или четвертой линии (см. раздел 6.14). Он будет эффективен и при лечении недиагностированных случаев первичного гиперальдостеронизма. Эплеренон также продемонстрировал положительный эффект при сердечной недостаточности и может использоваться как альтернатива спиронолактону [420]. 5.2.1.3 Антагонисты кальция Те же авторы, которые подняли вопрос о возможном относительном увеличении коронарных событий при лечении антагонистами кальция, впоследствии и сняли с них это подозрение. Результаты некоторых мета-анализов позволяют предполагать, что эти препараты могут быть несколько эффективнее для профилактики инсульта [284, 394, 421]. Однако остается неясным, с чем это может быть связано: со специфическим протективным влиянием на церебральный кровоток или с несколько лучшим или более равномерным контролем АД при лечении препаратами этого класса [141]. Открытым остается и вопрос о том, являются ли антагонисты кальция менее эффективными препаратами, чем диуретики, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ в плане профилактики развития сердечной недостаточности. В самом крупном из проведенных мета-анализов [284] антагонисты кальция уменьшали развитие новых случаев сердечной недостаточности примерно на 20%, по сравнению с плацебо, но они примерно на 20% уступали диуретикам, бета-блокаторам и ингибиторам АПФ (а это означает, что частота новых случаев сердечной недостаточности уменьшилась не на 24%, а на 19%). Меньший эффект антагонистов кальция на впервые возникшую сердечную недостаточность может также быть следствием дизайна исследований, приведших к такому заключению, согласно которому больным, рандомизированным на прием антагонистов кальция, не назначали или отменяли препараты, крайне важные для лечения сердечной недостаточности, такие как диуретики, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ [422]. На деле же во всех исследованиях, дизайн которых разрешал или рекомендовал одновременный прием диуретиков, бета-блокаторов или ингибиторов АПФ [269, 299, 301, 423], антагонисты кальция не уступали препаратам сравнения по эффективности профилактики сердечной недостаточности. В нескольких контролируемых исследованиях антагонисты кальция продемонстрировали более высокую эффективность, чем бета-блокаторы, в отношении замедления прогрессирования атеросклероза сонных артерий и уменьшения гипертрофии левого желудочка (см. разделы 6.11.4 и 6.12.1). 5.2.1.4 Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов к ангиотензину Оба класса препаратов относятся к наиболее широко применяющимся для антигипертензивной терапии. Результаты нескольких мета-анализов позволили предположить, что ингибиторы АПФ могут несколько уступать препаратам других классов по профилактике инсульта [284, 395, 421], а блокаторы рецепторов к ангиотензину могут уступать ингибиторам АПФ по профилактике инфаркта миокарда [424] и снижению общей смертности [393]. Гипотеза, возникшая в ходе этих мета-анализов, не подтвердилась результатами крупного исследования глобальных конечных точек при продолжении монотерапии телмисартаном и в комбинации с рамиприлом (ONTARGET), в котором проводилось прямое сравнение конечных точек при лечении ингибитором АПФ рамиприлом и блокатором рецепторов ангиотензина телмисартаном (раздел 5.2.2.2). Исследование ONTARGET показало, что телмисартан статистически значимо не уступает рамиприлу по частоте основных сердечных конечных точек, инсультов и по общей смертности. В ходе ONTARGET также была развенчана гипотеза о том, что имеющаяся у телмисартана активность в отношении пролифератор-активируемых пероксисомальных рецепторов (PPAR) может сделать этот препарат более эффективным для профилактики или отсрочивания развития диабета. Частота впервые выявленного диабета в группах телмисартана и рамиприла в исследовании ONTARGET была одинаковой. Несколько позже появилась гипотеза о связи блокаторов рецептора ангиотензина с развитием онкологических заболеваний [425]. В дальнейшем намного более крупный мета-анализ, куда вошли все основные рандомизированные исследования по всем главным представителям этого класса, не выявил увеличения частоты злокачественных опухолей [426]; впрочем, никаких предпосылок для этого с патогенетической точки зрения и не было [427]. К хорошо известным дополнительным свойствам ингибиторов АПФ и блокаторов рецептора ангиотензина относится только им присущий эффект снижения протеинурии (см. раздел 6.9), а также улучшение исходов при хронической сердечной недостаточности (раздел 6.11.2). 5.2.1.5 Ингибиторы ренина Алискирен, прямой ингибитор ренина, действующий в месте его активации, может применяться для лечения больных АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Имеющиеся на сегодня данные показывают, что монотерапия алискиреном снижает САД и ДАД у молодых и пожилых больных АГ [428]. Однако его антигипертензивный эффект выше при назначении в комбинации с тиазидным диуретиком, блокатором других звеньев РААС или антагонистом кальция [429, 430]. Длительное назначение препарата в рамках комбинированной терапии может благоприятно влиять (I) на бессимптомное поражение органов-мишеней, например протеинурию [431], или (II) на прогностические биомаркеры сердечной недостаточности, например, натрийуретические пептиды B-типа [432]. Исследований по влиянию алискирена на сердечно-сосудистую и почечную заболеваемость и смертность при АГ нет. Крупномасштабное исследование у больных диабетом – исследование алискирена с кардиоренальными конечными точками при диабете 2 типа (ALTITUDE), в котором алискирен добавляли к блокатору РАС – недавно было прекращено: у этих больных из группы высокого риска сердечно-сосудистых и почечных событий повышалась частота нежелательных явлений, почечных осложнений (ТСБП и почечная летальность), гиперкалиемии и гипотонии [433]. По этой причине данная тактика лечения противопоказана в конкретных ситуациях, сходных с противопоказаниями к применению комбинации ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина, установленными в исследовании ONTARGET (см. раздел 5.2.2) [331]. Другое крупномасштабное рандомизированное контролируемое исследование алискирена для профилактики основных сердечно-сосудистых событий у пожилых (APOLLO), в котором алискирен применяли в виде моно- или комбинированной терапии с тиазидным диуретиком или блокатором кальциевых каналов, также было остановлено, хотя признаков ухудшения в группе алискирена не было. В ближайшем будущем никаких исследований антигипертензивной терапии на основе алискирена с оценкой твердых клинических конечных точек не ожидается. При добавлении алискирена к стандартной терапии сердечной недостаточности положительного эффекта в отношении смертности и госпитализации не наблюдалось [434]. 5.2.1.6 Другие антигипертензивные препараты Препараты центрального действия и блокаторы альфа-рецепторов также относятся к эффективным антигипертензивным средствам. В настоящее время они чаще всего назначаются в составе комбинаций из нескольких препаратов. Альфа-блокатор доксазосин использовался для эффективной терапии третьей линии в англо-скандинавском исследовании сердечных исходов (ASCOT). Это будет подробно обсуждаться в разделе по резистентной АГ (6.14). 5.2.1.7 Антигипертензивные препараты и межвизитная вариабельность артериального давления Недавно внимание исследователей привлекла ассоциация между изменчивостью значений АД у одного и того же пациента в ходе разных посещений врача (визитов) на фоне антигипертензивной терапии и частотой сердечно-сосудистых событий, в частности, инсульта у больных из группы высокого риска [435]. У коронарных больных с АГ стабильный контроль АД на разных визитах сопровождается меньшей частотой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, независимо от среднего уровня АД [436]. Однако в исследовании ELSA у больных мягкой АГ с низким сердечно-сосудистым риском предиктором прогрессирования атеросклероза сонных артерий и частоты сердечно-сосудистых событий было среднее АД на фоне лечения, а не межвизитные колебания [437]. Таким образом, нельзя считать однозначно доказанным клиническое значение межвизитной вариабельности АД у пациентов, получающих лечение, по сравнению со средними значениями АД за длительный отрезок времени. Анализ результатов исследования ASCOT свидетельствует о том, что межвизитная вариабельность АД при лечении комбинацией антагониста кальция и ингибитора АПФ может быть меньше, чем при комбинированной терапии бета-блокатором и диуретиком [438]. Кроме того, в мета-анализе нескольких исследований было сделано заключение, что межвизитная вариабельность АД более выражена у больных, получающих бета-блокаторы, чем препараты других классов [439, 440]. И все же причина, лежащая в основе межвизитной вариабельности АД, неизвестна – зависит ли она действительно от фармакотерапии или же является маркером приверженности к лечению. Вышеупомянутые мета-анализы основывали свои результаты на вариабельности АД у разных больных (т.е. на диапазоне колебания АД на фоне лечения в группе в целом), но не на вариабельности АД у одного и того же пациента. Использование вариабельности АД у разных больных как суррогатного маркера вариабельности у одного и того же больного в целях классификации антигипертензивных препаратов на препараты с большими или меньшими межвизитными колебаниями АД или с более или менее стабильным контролем АД [439, 440] представляется неоправданным, так как существуют расхождения между двумя параметрами [441]. Кроме того, несмотря ни на какие возможные корреляции, два этих типа вариабельности вряд ли отражают одни и те же феномены [442]. В практическом отношении до тех пор, пока в новых крупномасштабных исследованиях не будет проанализирована межвизитная вариабельность АД у одного и того же пациента, вариабельность между разными пациентами не следует использовать как критерий выбора антигипертензивных препаратов. Однако она остается интересным объектом для будущих исследований. 5.2.1.8 Нужно ли располагать антигипертензивные препараты в порядке предпочтения? Как только достигнуто согласие, что: (I) основным механизмом пользы антигипертензивной терапии является само по себе снижение АД, (II) влияние разных препаратов на связанные с АГ исходы одинаково или различается лишь в минимальной степени, (III) предсказать тип исхода у конкретного больного невозможно, и (IV) все классы антигипертензивных средств имеют свои преимущества и противопоказания (таблица 14), – становится ясно, что универсальное ранжирование препаратов для снижения АД не основано на доказательствах [141, 443]. Вместо того, чтобы заниматься универсальным ранжированием, рабочая группа решила подтвердить (с небольшими изменениями) таблицу из рекомендаций ESH/ESC 2007 г. [2] с указанием препаратов, целесообразных в конкретных ситуациях, учитывая при этом, что некоторые классы лекарств использовались предпочтительно в исследованиях конкретных клинических ситуаций или показали более заметную эффективность при конкретных разновидностях поражения органов-мишеней (подробные доказательные данные см. в публикации Mancia et al) [2] (таблица 15). Нет никаких доказательств того, что препарат следует выбирать с учетом возраста или пола (за исключением мер предосторожности при назначении ингибиторов РАС женщинам, способным к деторождению, из-за возможного тератогенного действия) [444, 445]. В любом случае, врачи должны обращать внимание на побочные эффекты лекарств, даже чисто субъективного характера, так как они сильнейшим образом влияют на приверженность терапии. При необходимости следует корректировать дозы или выбирать другие препараты, чтобы наилучшим образом сочетать эффективность и переносимость. 5.2.2 Монотерапия и комбинированная терапия 5.2.2.1 «За» и «против» двух подходов В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. подчеркивалось, что, независимо от вида препарата, монотерапия может эффективно снизить АД лишь у ограниченного числа больных АГ, а большинству пациентов для достижения контроля АД требуется комбинация как минимум из двух препаратов [2]. Следовательно, вопрос заключается не в том, нужна ли комбинированная терапия, а в том, нужно ли всегда сначала пробовать монотерапию или же можно начинать лечение с комбинации, и если да, то когда. Очевидное преимущество начальной монотерапии – это назначение одного препарата, что позволяет оценить именно его эффективность и побочные действия. Недостатки же заключаются в том, что, когда монотерапия неэффективна или недостаточно эффективна, то поиск другой, более эффективной или лучше переносящейся монотерапии, может быть неприятным, разочаровывающим процессом, снижающим приверженность лечению. Кроме того, мета-анализ более 40 исследований показал, что комбинация двух препаратов из любых двух классов антигипертензивных средств усиливает степень снижения АД намного сильнее, чем повышение дозы одного препарата [446]. Преимущества начальной комбинированной терапии – это более быстрый ответ у большого числа пациентов (что потенциально хорошо для больных высокого риска), более высокая вероятность достижения целевого АД у больных с высокими значениями АД и меньшая вероятность ухудшения приверженности терапии при многочисленных сменах препаратов. Действительно, недавно проведенный опрос показал, что пациенты, получающие комбинированную терапию, реже отказываются от лечения, чем больные, которым назначена любая монотерапия [447]. Еще одно преимущество – наличие физиологической и фармакологической синергидности между препаратами разных классов, что может не только лежать в основе более выраженного снижения АД, но вызывать меньше побочных эффектов и давать более выраженные преимущества, чем один препарат. Недостаток начальной комбинированной фармакотерапии заключается в том, что один из препаратов (неизвестно, какой именно) может быть неэффективным. В целом, можно еще раз подтвердить предложение, сформулированное в рекомендациях ESH/ESC 2007 г. [2], о целесообразности начала лечения с комбинации препаратов у больных из группы высокого риска или с очень высоким исходным АД. Если терапию начинают с одного или с комбинации двух препаратов, их дозы можно постепенно увеличивать, при необходимости, до достижения целевого АД. Если на комбинации двух препаратов в полных дозах целевое АД не достигается, можно перевести пациента на другую комбинацию из двух препаратов или добавить третий препарат. Однако в случаях резистентной АГ при добавлении каждого нового препарата нужно внимательно отслеживать результат и любой явно неэффективный или минимально эффективный препарат следует заменять, а не сохранять автоматически в рамках постепенного усиления многокомпонентной фармакотерапии (рисунок 3). 5.2.2.2 Предпочтительные лекарственные комбинации О том, какие комбинации препаратов эффективно снижают сердечно-сосудистые конечные точки, можно судить лишь по косвенным данным рандомизированных исследований. Среди большого числа РКИ по антигипертензивной терапии лишь в трех систематически применялась конкретная комбинация из двух препаратов хотя бы в одной из групп. В исследовании ADVANCE сравнивали комбинацию ингибитора АПФ и диуретика с плацебо (и то, и другое добавляли к уже проводимой фоновой терапии) [276]. В исследовании FEVER сравнивали комбинацию антагониста кальция и диуретика с монотерапией диуретиком (плюс плацебо) [269]. В исследовании ACCOMPLISH сравнивали один и тот же ингибитор АПФ в комбинации либо с диуретиком, либо с антагонистом кальция [414]. Во всех остальных работах лечение в каждой группе начинали с монотерапии, а затем части больных назначали дополнительный препарат (иногда не один). В некоторых исследованиях второй препарат выбирал исследователь среди тех препаратов, которые не использовались в другой терапевтической группе, как это было, например, в исследовании антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики инфаркта миокарда (ALLHAT) [448]. С учетом этого важного замечания, из таблицы 16 можно видеть, что, за исключением блокатора рецепторов ангиотензина и антагониста кальция (никогда систематически не использовавшихся в исследовании с конечными точками), все комбинации применялись как минимум в одной группе активной терапии в плацебо-контролируемых исследованиях. При этом в группе активной терапии были продемонстрированы существенные преимущества [269, 276, 287, 296, 449–454]. В исследованиях со сравнением разных режимов у меньшего или большего процента пациентов применялись все комбинации, без существенных различий в эффективности [186, 445, 448, 455, 456, 458–461]. Единственным исключением служат два исследования, где большая часть пациентов получала либо комбинацию блокатора рецепторов ангиотензина и диуретик, либо комбинацию антагониста кальция с ингибиторов АПФ [423, 457]. Обе эти комбинации превосходили комбинацию бета-блокатора с диуретиком по снижению числа сердечно-сосудистых событий. Следует признать, что в ряде других исследований комбинация бета-блокатора с диуретиком была столь же эффективна, как и другие комбинации [448, 455, 460, 461], а в трех исследованиях – более эффективна, чем плацебо [449, 453, 454]. Однако на фоне применения комбинации бета-блокатора и диуретика, по-видимому, чаще, чем на других комбинациях, регистрируются новые случаи впервые выявленного диабета у предрасположенных к нему лиц [462]. В единственном исследовании с прямым сравнением двух комбинаций у всех пациентов (ACCOMPLISH) [414] было выявлено значимое превосходство комбинации ингибитора АПФ с антагонистом кальция перед комбинацией ингибитора АПФ с диуретиком, хотя АД в двух группах не различалось. Эти неожиданные результаты нуждаются в воспроизведении, так как сравнительные исследования терапии на основе антагониста кальция с терапией на основе диуретика никогда не обнаруживали преимуществ антагониста кальция. Тем не менее, необходимо изучить вероятность того, что результаты исследования ACCOMPLISH могут быть обусловлены более эффективным снижением центрального АД под влиянием блокатора РАС и антагониста кальция [398, 399, 464]. Единственная комбинация, которую, судя по результатам исследований, рекомендовать нельзя, – это комбинация двух разных блокаторов РАС. Данные исследования ONTARGET [331, 463] о том, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина сопровождается значительным увеличением числа случаев ТСБП, недавно были подтверждены в исследовании ALTITUDE у больных диабетом [433]. Оно было преждевременно остановлено из-за увеличения числа ТСБП и инсультов в группе, в которой к уже проводимой терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина добавляли ингибитор ренина алискирен. Следует, однако, ответить, что уровни АД в исследовании ALTITUDE не столь тщательно мониторировались на предмет развития гипотонии. Наиболее широко используемые двухкомпонентные комбинации препаратов показаны на схеме на рисунке 4. 5.2.2.3 Комбинации фиксированных доз или комбинированные препараты Как и в предыдущих, в рекомендациях ESH/ESC 2013 г. поощряется применение комбинаций из фиксированных доз двух антигипертензивных препаратов в одной таблетке, так как уменьшение числа таблеток, которые ежедневно должен принимать пациент, улучшает приверженность лечению (которая при АГ, к сожалению, низка) и улучшает контроль АД [465, 466]. Такой подход сейчас легче реализовать благодаря наличию различных комбинаций одних и тех же компонентов в разных дозах, что сводит к минимуму одно из неудобств, а именно – невозможность увеличить дозу одного из препаратов независимо от другого. Сказанное относится также и к комбинациям фиксированных доз трех препаратов (обычно это блокатор РАС, антагонист кальция и диуретик), которых появляется все больше. Существует и так называемая «мультитаблетка», т.е. комбинация фиксированных доз нескольких антигипертензивных препаратов со статином и небольшой дозой аспирина, в основе которой лежит факт, что у больных АГ часто имеется дислипидемия и нередко – высокий сердечно-сосудистый риск [12, 13]. Одно из исследований показало, что объединенные в одной мультитаблетке разные препараты сохраняют все или большинство своих обычных эффектов [467]. Однако упрощение лечения с помощью подобного подхода целесообразно лишь в тех случаях, если предварительно у конкретного пациента была установлена необходимость в применении каждого из компонентов мультитаблетки [141]. 5.2.3 Краткий обзор рекомендаций по тактике лечения и выбору препаратов Продолжение рекомендаций читайте в журнале «Системные гипертензии», 2013, №4.

About the authors

G Mancia

Email: giuseppe.mancia@unimib.it

R Fagard

Supplementary files