Blokatory kal'tsievykh kanalov III pokoleniya pri lechenii arterial'noy gipertonii

Abstract

В настоящем обзоре суммированы данные об эффективности блокаторов кальциевых каналов (БКК) при лечении артериальной гипертонии (АГ). Лерканидипин – БКК III поколения, характеризующийся выраженной вазоселективностью, длительным периодом гипотензивного действия и положительными метаболическими эффектами, обладает органопротективными свойствами, это препарат с минимальными побочными эффектами по сравнению с другими БКК, что обеспечивает его хорошую переносимость и приверженность больных лечению.

Full Text

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) занимают одну из ведущих позиций в клинической практике лечения артериальной гипертонии (АГ). На протяжении более 35 лет применения в терапии сердечно-сосудистых заболеваний БКК показали высокую гипотензивную и профилактическую эффективность в отношении мозговых инсультов и обострений ИБС (острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда). В США один из представителей этого класса амлодипин входит в десятку наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов (ЛП). По своему химическому строению БКК представляют весьма разнообразную группу лекарственных средств, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении кальциевых каналов. Эффективность БКК обусловлена уменьшением чувствительности артериальных сосудов к эндогенным влияниям норадреналина, вазопрессина, гистамина, серотонина, ацетилхолина, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и артериального давления (АД). Характеризуясь хорошей переносимостью, БКК в клинической практике обладают весьма широким спектром фармакологических эффектов – антигипертензивным, антиангинальным (антиишемическим), антиаритмическим, антитромботическим, антиатерогенным, – что суммарно способствует достоверному снижению риска развития cердечно-сосудистых осложнений [1–14]. АГ, являясь одним из основных модифицируемых рисков в прогрессировании ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности, занимает ведущее место в структуре сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. В настоящее время БКК рассматриваются как одна из основных групп ЛП в лечении АГ, эффективность которых была подтверждена данными ряда завершившихся исследований ASCOT, ACCOMPLISH, ALLHAT, результаты которых легли в основу международных рекомендаций по лечению АГ Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии [14]. Кальций занимает доминирующее положение в регуляции функционирования разных отделов сердечно-сосудистой системы (ССС). Ионы кальция Са++ по биологическому закону единообразия действия выполняют ключевую роль в реализации функций разных отделов ССС: контролируют частоту ритма, сердечную деятельность, как насос, через возбуждение пейсмекерных и увеличение скорости проведения возбуждения в специализированных клетках сердца; сократительную функцию миоцитов – структурных клеточных единиц ССС. Кинетика Са++ внутри клетки, механизмы его обмена через каналы с внеклеточной средой и функционирования кальциевых насосов регламентируются тремя клеточными мембранными системами: сарколеммой, саркоплазматическим ретикулумом (СПР) и митохондриями (рис. 1). Особое внимание заслуживают механизмы входа Са++ через сарколеммальные потенциалзависимые и рецепторно-оперативные каналы. Кальциевый ток имеет определяющее значение для формирования и поддержания продолжительности потенциала действия, участвует в генерации активности водителя ритма, стимуляции сокращений миокардиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Ионные каналы – белковые образования – представлены как «пора» на поверхности клеточной мембраны. Кальциевые каналы высокоселективны для ионов Са++, имеют на входе отрицательно заряженные участки, величина и плотность которых действуют как селективный фильтр для кальциевых катионов. Внутри каналов имеются вольтаж-чувствительные образования – сенсоры, определяющие открытие и закрытие канала на всем протяжении в зависимости от знака вольтажа (положительный или отрицательный). Отрицательные заряды на наружной и внутренней поверхностях клеточной мембраны играют роль связывания катионов, формируют трансмембранный потенциал и, модулируя вольтажно-сенсорный компонент каналов, контролируют величину Са++-тока (рис. 2). Кальциевый ток в нормальных физиологических условиях модулируется под влиянием нейротрансмиттеров: адреналин его увеличивает (поддерживает каналы в открытом состоянии), ацетилхолин – уменьшает (закрывает каналы). Поступление избыточного количества Са++ или нарушение его выведения из клетки сопровождаются нарушением специфической функции клетки (проведение, сокращение), что интегрально приводит к дефекту насосной деятельности сердца и/или подъему АД. В настоящее время выделяют 3 типа кальциевых каналов: L-тип – медленные каналы, Т-тип – быстрые каналы, N-тип – обнаруживаются в окончаниях сенсорных нейронов и блокируются кадмием [5–8]. L-кальциевые каналы – медленные каналы, преимущественно локализованы в кардиомиоцитах и миоцитах сосудистой стенки. В ССС они участвуют в поддержании электрической и механической активности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС). Это единственный из трех указанных типов кальциевых каналов, который блокируется органическими соединениями: дигидропиридинами, бензодиазепинами, фенилалкиламинами. Органические соединения, блокирующие кальциевый ток, называются «антагонисты кальциевых каналов», или БКК, которые в клинической практике применяют при лечении больных с ИБС, АГ, метаболическим синдромом (МС), в профилактике инсультов. БКК, представляя собой гетерогенную группу органических соединений, по своей химической структуре подразделяются на дигидропиридиновые и недигидропиридиновые. В 1996 г. T.Toya-Oka и W.Nayler предложили классифицировать БКК на основе фармакокинетических и фармакодинамических биологических эффектов: 1) наличие отрицательных хронотропных и инотропных эффектов, влияние на длительность атриовентрикулярной проводимости; 2) выраженность тканевой селективности (сосуды–сердце); 3) влияние на углеводно-липидный метаболизм; 4) наличие побочных клинических эффектов [15]. На основе этой классификации в настоящее время врачи используют в клинической практике БКК трех поколений, представленные в таблице. I поколение БКК – нифедипин, дилтиазем, верапамил, фелодипин – имеют короткий период действия, обладают отрицательным инотропным влиянием на миокард, замедляют атриовентрикулярную проводимость, не обладают или имеют недостаточную тканевую специфичность к сосудистому руслу, что снижает их терапевтическую ценность в клинической практике при лечении АГ. Гетерогенность химических структур БКК I поколения определяют различия тканевой и сосудистой специфичности, места их антагонистического связывания на кальциевых каналах. Нифедипин относится к дигидропиридиновым БКК и является мощным периферическим артериолярным вазодилататором с рефлекторной стимуляцией симпатической системы (тахикардия); за ним по вазодилатирующему эффекту следуют верапамил – фенил-алкиламиновый БКК и дилтиазем – бензодиазепиновый БКК. Все 3 препарата оказывают отрицательный инотропный эффект на миокард, по выраженности которого верапамил стоит на 1-м месте [2, 5, 8, 16]. БКК II поколения – исрадипин, никардипин, нимодипин, нилвадипин, нифедипин GITS, исрадипин SRO, никардипин ER, фелодипин ER, дилтиазем SR, верапамил SR – отличаются от препаратов – прототипов I поколения улучшенными фармакокинетическими свойствами и более высокой вазоселективностью, подразделяются на 2 подкласса: IIа и IIb. БКК IIа-подкласса оказывают продолжительное (ретардное) действие за счет длительности периода полувыведения и удлинения времени достижения максимальной концентрации в плазме. Ретардные формы ЛП IIа-подкласса реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией, и поэтому лучше переносятся пациентами, БКК IIb-подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью [6]. Несмотря на улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические профили, определяющие длительность действия и вазоселективность, БКК IIа-поколения в ряде случаев обладают непредсказуемостью клинических эффектов за счет низкой биодоступности (10–40%), нестабильности концентрации ЛП в плазме крови в период междозового интервала и внезапным прекращением биологического действия, что манифестируется отсутствием терапевтического эффекта. Наличие побочных (нежелательных) эффектов у БКК I и II поколения явилось побудительным моментом в генерации новых БКК, лишенных этих отрицательных факторов. В настоящее время созданы новые БКК III поколения с высокой специфичностью в отношении Са++-каналов и тканевой селективностью. Новые препараты превосходят свои прототипы (БКК I и II поколения) силой, продолжительностью действия и высокой органотканевой селективностью. Типичными представителями БКК III поколения являются амлодипин, лерканидипин, лацидипин, манидипин, которые обладают важными для клинической практики фармакологическими особенностями: • предсказуемость эффективности, благодаря высокой биодоступности (60–80%), и незначительные колебания суточной концентрации ЛП в плазме крови; • высокая вазотканевая селективность, что исключает влияние ЛП на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость; • длительность биологического действия (24–36 ч), что исключает создание ретардных форм ЛП. БКК III поколения различаются между собой по физико-химическим параметрам, что определяет специфичность их фармакодинамических и фармакокинетических клинических эффектов. Так, амлодипин, имея длительный период полужизни (35–52 ч), сохраняется с высокой концентрацией в плазме крови (plasma compartment controlled). Одновременно амлодипин, медленно диффундируя в биослой клеточной мембраны ГМКС, связывается с L-типом кальциевых каналов и ингибирует их функциональную активность, что суммарно определяет длительность гипотензивного эффекта по сравнению с другими БКК [1, 3, 6, 7, 9, 11, 17]. Лерканидипин существенно отличается от амлодипина по своим физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. Наличие протоновой аминовой группы в химической структуре лерканидипина определяет его выраженную липофильность, что облегчает взаимодействие со структурами сосудистой стенки. Лерканидипин, проникая в липидный биослой клеточных мембран, накапливается в нем в высоких концентрациях (создает «депо») и ингибирует кальциевые каналы L-типа. Наличие липофильной «якорной группы» позволяет лерканидипину формировать концентрационное «депо», эффективно связываться с рецепторами сосудистой стенки и обеспечивать более длительное гипотензивное действие за счет tissue compartment controlled. Выраженная липофильность лерканидипина оказывает вазодилатационный эффект одновременно на афферентные и эфферентные артериолы почечного клубочка (рис. 3), что способствует снижению внутриклубочкового давления, оказывая нефропротективный эффект [1, 6, 17, 18]. Высокая тканевая селективность лерканидипина также обеспечивается наличием в его составе двух типов изомеров – это R- и S-энантиомеры, которые имеют разные уровни аффинности к кальциевым каналам: S-изомер лекарнидипина в 100–200 раз активнее блокирует L-тип кальциевого канала, чем R-изомер. Наличие изомеров определяет более высокую тканевую селективность лерканидипина в сосудистом русле (ГМКС) и обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект по сравнению с амлодипином и лацидипином, у которых аналогичных изомеров нет [6, 10]. Коэффициент преимущественного влияния на ГМКС/кардиомициты – индекс вазоселективности распределен следующим образом: • лерканидипин – 730/1; • лацидипин – 193/1; • амлодипин – 95/1; • нифедипин – 14/1; • дилтиазем – 7/1; • верапамил – 1,4/1 (рис. 4). Наибольшие трудности в подборе гипотензивных препаратов имеют место при лечении пациентов с АГ, ассоциированной с нарушениями гликемического и липидного профилей крови, являющихся компонентами МС. Актуальность лечения АГ с достижением целевого уровня АД у пациентов с МС отражена в международных и национальных рекомендациях РФ по лечению АГ и МС [3, 4, 8, 11, 19]. С учетом гемодинамических особенностей АГ при МС на фоне нарушений углеводного и липидного обмена, основой которых являются инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией, выбор антигипертензивных препаратов регламентирован следующими положениями: • пролонгированное действие в течение 1 сут (стабилизация суточного профиля АД со снижением дневного и ночного АД); • участие в метаболизме углеводов и липидов с положительным или нейтральным эффектом; • наличие органопротективных качеств; • возможность достижения регресса при поражении органов-мишеней (уменьшение гипертрофии миокарда, нефропротекция, улучшение когнитивной функции центральной нервной системы). Всем этим требованиям при лечении АГ как компонента МС в полной мере соответствует дигидропиридиновый БКК лерканидипин (Занидип-Рекордати, RECORDATI, Ltd.). Основная область клинического применения лерканидипина, как и других БКК, – длительное лечение АГ, особенно в сочетании со стабильной стенокардией. Важное клиническое значение лерканидипина при лечении АГ имеют антиишемический, вазо-, нефро-, кардиопротективный, антиатерогенный фармакологические эффекты, подтвержденные в многочисленных клинических исследованиях [1, 6, 8, 10, 17, 19]. Для лерканидипина, как и для других БКК III поколения, характерно постепенное проявление антигипертензивного действия. В дозе 10–20 мг/сут он значительно и равномерно снижает АД за счет сосудорасширяющего действия – уменьшения ОПСС, при этом частота сердечных сокращений и ударный объем левого желудочка (ЛЖ) практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного эффекта выгодно отличает лерканидипин от верапамила и дилтиазема, применение которых противопоказано при фракции выброса ЛЖ<40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина [1, 6, 12]. По данным нескольких неконтролируемых исследований (более 20 тыс. больных АГ), после 3–6 мес лечения лерканидипином 10–20 мг/сут систолическое АД снижалось на 19–26 мм рт. ст., диастолическое АД – на 13–15 мм рт. ст. [10, 12–14, 20]. Монотерапия лерканидипином в дозе 10–20 мг/сут эффективна в большинстве случаев у больных АГ 1–2-й степени. При лечении АГ 3-й степени или резистентной АГ для достижения целевого уровня АД необходимо титрование препарата до 30–40 мг/сут. У пожилых пациентов с изолированной систолической гипертонией лерканидипин был более эффективен в снижении АД, чем лацидипин, и значительно реже вызывал побочные эффекты (отек лодыжек) [1, 6, 19, 21]. В исследовании ELYPSE с участием более 9 тыс. больных АГ, сочетающейся с компонентами МС (абдоминальный тип ожирения, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет типа 2, гиперхолестеринемия), было документировано эффективное снижение АД под действием лерканидипина. Аналогичные результаты получены в 6-недельном наблюдательном исследовании, включавшем 32 345 больных АГ с сопутствующими сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, стенокардией напряжения, сердечной недостаточностью, которые позволили сделать вывод: ни ожирение, ни курение, ни возраст не ослабляют антигипертензивной эффективности лерканидипина [1, 6, 7, 11, 18, 21]. При длительном применении лерканидипин оказывает благоприятное влияние на структурно-функциональные изменения в сосудистой стенке у больных АГ. На фоне лечения лерканидипином происходит обратное развитие гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки с увеличением диаметра резистивных сосудов (артериолы) и восстановлением эндотелиальной функции. Восстановление эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с АГ частично обусловлено антиоксидантными эффектами лерканидипина через нейтрализацию свободных радикалов (снижение активности системного воспаления), что способствует увеличению доступности оксида азота – NO (эндотелийзависимый фактор релаксации). Таким образом, суммарное гипотензивное действие лерканидипина – прямое ингибирующее влияние на кальциевые каналы (L-тип) сосудистой стенки и восстановление функции эндотелия (увеличение синтеза NO и его доступности) через антиоксидантные эффекты [1, 6]. Перечисленные ранее фармакологические эффекты определяют антиишемическое и профилактическое воздействие лерканидипина на реперфузионные повреждения миокарда. Кардиопротективное действие лерканидипина обусловлено не только снижением ОПСС (постнагрузка для ЛЖ) за счет блокады кальциевых каналов, но и его способностью тормозить оксидативный стресс (системное воспаление) и ослаблять коронаровазоконстрикторное действие эндотелина-1 [3, 6, 10, 18, 21]. Плейотропные эффекты лерканидипина не ограничиваются гемодинамическими эффектами за счет блокады дигидропиридиновых кальциевых каналов. Все больше накаливается данных о наличии у БКК III поколения антисклеротических свойств, предположительно не связанных с влиянием на уровень АД. В экспериментальных (культуры эндотелиальных клеток) и клинических исследованиях было показано, что лерканидипин улучшает функцию эндотелия с увеличением образования NO – эндотелийзависимого фактора релаксации, обладает антиоксидантными свойствами, что способствует уменьшению отложения холестерина в стенке сосуда. Антиатерогенное действие препарата объясняется его способностью легко проникать в клеточные мембраны, которые содержат большое количество холестерина, и предотвращать окисление липидов низкой плотности, которое увеличивает их атерогенность [1, 6, 10, 19]. У больных сахарным диабетом лерканидипин не оказывает неблагоприятного влияния на уровни гликемии, а по некоторым длительным (до 3 мес) наблюдениям, вызывает статистически достоверное снижение постпрандиальной и тощаковой гликемии с нормализацией концентрации гликозилированного гемоглобина, что обусловлено восстановлением чувствительности инсулиновых рецепторов [4, 6, 17, 19]. В последние годы для объективизации оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия ЛП используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) гипотензивному (ОЭ/НЭ), которое для идеального антигипертензивного препарата, по мнению P.Meredith, должно превышать 60%. По данным плацебо-контролируемых исследований, при назначении лерканидипина в дозах 10–20 мг/сут среднее значение ОЭ/НЭ колеблется от 60 до 82%, превышая в среднем 80% [10]. Таким образом, обзор многочисленных клинических исследований, посвященных лечению АГ, свидетельствует о высокой антигипертензивной и органопротективной эффективности БКК III поколения с метаболической нейтральностью. Дигидропиридиновый БКК III поколения Занидип®-Рекордати (лерканидипин), обладая выраженным антигипертензивным эффектом, одновременно способствует нормализации гликемического и липидного спектров крови у больных с признаками МС. Суммарно лечение лерканидипином способствует эффективному снижению систолического и диастолического АД, уровня микроальбуминурии – за счет улучшения функции клубочков почечных нефронов, нормализует геометрию ЛЖ и снижает выраженность его гипертрофии, что говорит об органопротективных свойствах лерканидипина. Благоприятно влияя на уровни гликемии и липидемии натощак, лерканидипин нормализует уровень глюкозы и снижает атерогенность плазмы крови, не оказывает влияния на симпатическую активность, улучшает качество жизни пациента со снижением коронарного риска.