Efficacy of irbesartan in arterial hypertension and metabolic syndrome

Full Text

Частое сочетание висцерального ожирения, нарушений углеводного, липидного обменов, артериальной гипертонии (АГ) и наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в самостоятельный синдром – метаболический [1]. Актуальность данной проблемы для врача любой специальности обусловлена по крайней мере 3 причинами: 1) высокой распространенностью метаболического синдрома (МС) среди населения – 20–40% [2]; 2) у лиц с МС сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость значительно выше по сравнению с лицами без МС [2]; 3) наличие МС в 3–6 раз увеличивает риск развития сахарного диабета (СД) типа 2 [3]. Так, результаты проспективного исследования IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study), в котором анализировали случаи развития СД у разных групп обследованных лиц, показали, что при наличии МС и нарушенной толерантности к глюкозе риск развития диабета в ближайшие 5 лет составляет 40%, что в 2,5 раза выше по сравнению с группой больных с нарушенной толерантностью к глюкозе без МС [3]. У больных с МС и нормальной толерантностью к глюкозе риск развития СД был почти в 3 раза больше по сравнению с практически здоровыми людьми [3]. Кроме того, МС ассоциируется с субклиническим поражением органов-мишеней: cнижением фильтрационной функции почек, микроальбуминурией, повышением жесткости сосудистой стенки, утолщением комплекса интима–медиа сонных артерий, гипертрофией миокарда левого желудочка, нарушением его диастолической функции и увеличением размеров его полости [4–7]. Определение МС. МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией [1]. Критерии диагностики МС [1]. Основной признак: центральный (абдоминальный) тип ожирения – окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин [1]. Дополнительные критерии: • АГ (артериальное давление – АД>130/85 мм рт. ст.); • повышение уровня триглицеридов 1,7 ммоль/л и более; • снижение концентрации холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности – ЛПВП<1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л у женщин; • повышение содержания ХС липопротеидов низкой плотности – ЛПНП>3,0 ммоль/л; • гипергликемия натощак – глюкоза в плазме крови натощак 6,1 ммоль/л и более; • нарушение толерантности к глюкозе – глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах 7,8 и более, 11,1 ммоль/л и менее. Наличие у пациента центрального ожирения и 2 из дополнительных критериев служит основанием для диагностики МС [1]. Терапевтические мероприятия при лечении пациентов с МС должны быть направлены на основные патогенетические звенья МС [1]. Основными патогенетическими механизмами МС и его осложнений служат ожирение, инсулинорезистентность, нарушение углеводного обмена, дислипидемия и АГ. Поэтому главными целями лечения больных с МС следует считать [1]: • предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений, СД типа 2; • снижение массы тела; • хороший метаболический контроль; • достижение оптимального уровня АД; • нормализация ночного дыхания. АГ при МС является не только симптомом заболевания, но и одним из важнейших звеньев его патогенеза. В соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению АГ, разработанными экспертами Российского медицинского общества по АГ (2010 г.), целевыми уровнями АД для всех категорий пациентов с АГ являются значения, не превышающие 140/90 мм рт. ст. [8]. Особенности патогенеза АГ при МС определяют показания и противопоказания к назначению тех или иных классов антигипертензивных препаратов или отдельных их представителей. Согласно упомянутым российским рекомендациям [8] при сочетании АГ и МС приоритетными являются 3 класса антигипертензивных препаратов, прежде всего блокаторы рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА), а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты кальция (АК). Механизм антигипертензивного действия БРА заключается в селективной блокаде рецепторов ангиотензина II 1-го типа. Считается, что именно такое воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему позволяет достигнуть наиболее специфичной и поэтому полной блокады этой системы [1, 9]. Одно из отличий БРА от ингибиторов АПФ состоит в том, что они не влияют на брадикининовую систему, поэтому для них нехарактерны такие побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек, возникновение которых связывают с повышенным уровнем брадикинина [1, 9]. Некоторые липофильные БРА, например ирбесартан, телмисартан, обладают дополнительным свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину, углеводный и липидный обмен за счет агонизма к PPAR-g-рецепторам (peroxisome proliferative activated-gamma reseptor) [1]. В результате этого достоверно повышается чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшаются показатели углеводного и липидного обмена, а также снижается масса тела [1]. В ряде исследований показано, что назначение БРА достоверно уменьшает риск развития СД типа 2 [10–12]. В 4-й редакции Российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ [8] сказано, что антигипертензивные препараты пациентам с МС необходимо назначать в случае повышения АД≥140/90 мм рт. ст., а также им надо проводить терапию, направленную на устранение абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии. В данных рекомендациях также подчеркивается, что БРА, активирующие PPAR-g-рецепторы, обладают дополнительными свойствами: уменьшают инсулинорезистентность, оказывают положительное влияние на углеводный, липидный обмен и функцию эндотелия [8]. При недостаточной эффективности монотерапии для достижения целевого уровня АД у больных АГ и МС к БРА целесообразно присоединять АК или агонисты имидазолиновых рецепторов [8]. Тиазидные диуретики также могут быть назначены пациентам с АГ и МС в составе комбинированной терапии с БРА [8]. При этом в случае комбинированной терапии предпочтение следует отдавать фиксированным комбинациям [8]. Высокая эффективность применения фиксированных комбинаций БРА с диуретиком у больных АГ, в том числе и в сочетании с МС, была подтверждена в многочисленных исследованиях. Например, в многоцентровом проспективном открытом исследовании INCLUSIVE (Irbesartan/HCTZ blood pressure redaction in diverse patient populations) изучали эффективность и безопасность применения фиксированной комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом (Коапровель) у пациентов с неконтролируемым систолическим АД – САД (140–159 мм рт. ст. для всех больных и 130–159 мм рт. ст. для пациентов с АГ и СД типа 2) через 4 нед и более монотерапии любым антигипертензивным препаратом [13, 14]. В данном исследовании приняли участие 1005 больных в возрасте старше 18 лет, 34% из них получали лечение ингибиторами АПФ, 20% – БРА, 20% – АК, 14% – диуретиками и 11% – b-адреноблокаторами. После включения в исследование все пациенты принимали плацебо в течение 4–5 нед, затем последовательно принимали гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг/сут в течение 2 нед, фиксированную комбинацию ирбесартана с гидрохлоротиазидом в дозе 150/12,5 мг/сут в течение 8 нед и далее эту же фиксированную комбинацию в дозе 300/25 мг/сут в течение 8 нед. На фоне монотерапии гидрохлоротиазидом АД снизилось на -2,9/-1,3 мм рт. ст. Через 8 нед лечения Коапровелем в дозе 150/12,5 мг/сут снижение АД составило -15,1/ -7,2 мм рт. ст. Максимальный антигипертензивный эффект был получен через 18 нед от начала лечения на фоне приема Коапровеля в дозе 300/12,5 мг/сут (-21,5/-10,4 мм рт. ст.). Целевого уровня АД достигли 69% больных, САД – 77%, диастолического АД (ДАД) – 83% [13, 14]. В исследовании INCLUSIVE в том числе участвовали 345 пациентов с АГ и МС. Был проведен специальный анализ антигипертензивной эффективности фиксированной комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом в этой подгруппе больных [15]. Установлено, что среднее САД/ДАД у пациентов с АГ и МС снизилось на -21,0±14,3/-10,4±8,5 мм рт. ст. (p<0,001). Среди пациентов с МС целевого уровня САД (менее 140 мм рт. ст.) достигли 73%, ДАД (менее 90 мм рт. ст.) – 77% [13–15], целевого уровня и САД и ДАД – 73% (95% доверительный интервал, 68–77%) [15]. Отмечена также хорошая переносимость лечения фиксированной комбинацией ирбесартана с гидрохлоротиазидом [15]. Представляют особый интерес данные об эффективности и переносимости ирбесартана и его фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом в условиях реальной клинической практики [16]. Эффект ирбесартана (150 или 300 мг/сут), в том числе в комбинации с гидрохлоротиазидом (12,5 мг/сут), оценили у 3259 пациентов с АГ и МС (58,9% из них имели еще и СД) в Германии. Из них 87% больных ранее не получали антигипертензивной медикаментозной терапии, а у 13% первоначальная терапия была изменена на ирбесартан по решению лечащего врача. Через 6 мес лечение ирбесартаном привело к снижению САД на 14% (157,4±14,7 мм рт. ст. исходно против 135,0±10,7 мм рт. ст. через 6 мес) и ДАД – на 13% (92,9±9,2 мм рт. ст. исходно против 80,8±6,8 мм рт. ст. через 6 мес) [16]. Кроме того, отмечено снижение массы тела (-2,3%), уровня глюкозы плазмы крови натощак (-9,5%), HbA1c (-4,6%), ЛПНП (-11%), триглицеридов (-16%) и повышение уровня ЛПВП (+5%). Эти изменения были более выражены при изначально большей массе тела пациентов [16]. При этом выявленные метаболические эффекты не различались при назначении ирбесартана в виде монотерапии и в комбинации с гидрохлоротиазидом [16]. Авторы сделали вывод о том, что у больных АГ и МС терапия ирбесартаном, в том числе в комбинации с гидрохлоротиазидом, обладает высокой антигипертензивной эффективностью в условиях реальной клинической практики, а также улучшает метаболические параметры (углеводного и липидного обмена) [16]. Сходные данные представили U.Kintscher и соавт. [17]. Авторы обобщили результаты лечения комбинацией ирбесартан + гидрохлоротиазид более чем у 14 тыс. больных АГ как с наличием МС, так и без МС, а также обнаружили достоверные снижение АД и улучшение метаболических параметров на фоне лечения ирбесартаном. Как и в предыдущей цитируемой работе, не было найдено различий по влиянию на метаболические параметры между монотерапией ирбесартаном и комбинированной терапией ирбесартаном с гидрохлоротиазидом [17]. Исследование было многоцентровым открытым двойным проспективным с наблюдательным обзором, проводилось на протяжении 9 мес и соответствовало всем нормам, прописанным в законе о лекарственных средствах. В нем приняли участие 3609 врачей общей практики и терапевтов из Германии, которые были зарегистрированы и получали небольшое вознаграждение за каждую форму, заполненную на пациента, что характерно для данного типа исследования. Протокол исследования не предусматривал каких-либо вмешательств, отличавшихся от стандартов лечения. Врачи имели полную свободу выбора: каким пациентам назначать изучаемые лекарственные средства, какие диагностические измерения использовать, как контролировать курс лечения или какую дополнительную терапию предписывать [17]. Пациентов с показаниями для лечения с использованием монотерапии ирбесартаном или в комбинации с гидрохлоротиазидом отбирали, используя когортный анализ. Включали в исследование только взрослых пациентов (18 лет и старше), никаких дополнительных критериев исключения относительно сопутствующего лечения или сопутствующих заболеваний не применяли. В группу пациентов с МС был отнесен 9281 пациент, 4919 пациентов с неконтролируемой АГ без МС составили контрольную группу (распределение 2:1). Необходимо отметить, что в группе с неконтролируемой АГ пациентам назначали ежедневно прием ирбесартана (Апровель 75, 150 и 300 мг) в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом по 12,5 мг (Коапровель 150/12,5 или 300/12,5). В случае необходимости назначали дополнительные гипотензивные средства. Достижение каких-либо определенных цифр АД не обсуждалось, однако большинство врачей, участвовавших в исследовании, стремились к достижению уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. [17]. Как уже было упомянуто, в исследовании зарегистрированы 14 200 пациентов, у 9281 диагностирован МС, 4919 обследованных составили контрольную группу. Распределение по полу было примерно одинаковым как в основной, так и в контрольных группах: 52,4% мужчин и 46,3% женщин среди больных без MС, 51,8 и 47,9% соответственно среди больных с MС. Различий не наблюдалось и в отношении возраста: 61,2±11,6 года в группе без MС и 62,4±10,2 – с MС. Средний индекс массы тела составил 26,8±3,7 кг/м2 у пациентов без МС и 31,2±5,0 кг/м2 – с MС. У мужчин и женщин с МС окружность талии была больше по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе: у мужчин – 111,3±12,8 см против 96,9±10,2 см, женщин – 100,7±14,6 см против 85,9±11,9 см. До включения в исследование пациенты с МС получали больше антигипертензивных препаратов, чем в контрольной группе. В частности, они достоверно чаще получали лечение ингибиторами АПФ (на 11,3%), диуретиками (на 17,1%), АК (на 8,9%). Приблизительно 80% пациентов получали ирбесартан по 300 мг при монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом. Наиболее часто (у 60% пациентов с МС) использовали терапию ирбесартаном по 300 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом по 12,5 мг [17]. При сравнении эффективности ирбесартана при монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом на факторы риска у больных с/без МС были обнаружены значительные различия [17]. Так, в группе без МС не выявлено влияния препарата на ЛПВП у женщин (снижение на 0,3±5,8 мг/дл, p=ns), а у мужчин отмечено увеличение на 0,8±6,2 мг/дл (p<0,0001). В группе с МС выявлено значительное увеличение ЛПВП у пациентов обоих полов (на 3,3±6,7 мг/дл у женщин, p<0,0001 и 3,8±7,0 мг/дл у мужчин, p<0,0001). Аналогичные результаты получены при определении глюкозы: у пациентов контрольной группы не обнаружено достоверных изменений (увеличение уровня глюкозы на 0,3±13,5 мг/дл, p=ns после 3 мес), тогда как в основной группe наблюдали достоверное снижение уровня глюкозы на 9,0±25,0 мг/дл, p<0,0001 после 9 мес [17]. У пациентов с МС также сравнивали применение монотерапии ирбесартаном и его комбинации с гидрохлоротиазидом. В обеих подгруппах отмечены достоверные изменения (p<0,0001): снижение уровня АД, глюкозы крови, висцерального ожирения, триглицеридов и увеличение ЛПВП после 9 мес лечения. В подгруппе, где ирбесартан применяли в комбинации с гидрохлоротиазидом, не выявлено тенденции к увеличению неблагоприятных событий в сравнении с подгруппой, где назначали монотерапию [17]. Количество побочных эффектов на фоне применения ирбесартана было очень низким, 141 неблагоприятное событие отмечено у 88 пациентов (что составило 0,62% от общего числа) и 65 серьезных неблагоприятных событий – у 34 (0,24%). Количество нежелательных явлений не зависело от того, применялся ирбесартан в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом [17]. Результаты данного исследования можно резюмировать следующим образом: • у многих пациентов нормализовались метаболические факторы риска в результате лечения ирбесартаном; особенно существенны изменения были для глюкозы крови, триглицеридов и ХС ЛПВП (более выражены у пациентов с МС, чем у больных без него); • не было никаких достоверных различий относительно сердечно-сосудистого профиля риска между монои комбинированной терапией ирбесартана с гидрохлоротиазидом; • отмечалось достоверное снижение АД как при монотерапии, так и при комбинации ирбесартан + гидрохлоротиазид; • уменьшилось количество препаратов в лечении у большинства пациентов. В данном исследовании отмечено даже сокращение абдоминального ожирения до 3,2 см у больных, получавших ирбесартан в комбинации с гидрохлоротиазидом, после 9 мес [17], в соответствии с этим ирбесартан особенно показан для лечения у пациентов с ожирением. Также необходимо обратить внимание на то, что в комплексной терапии тиазидный компонент не приводил к повышению уровня неблагоприятных последствий в период проведения исследования [16, 17]. Несмотря на то что тиазидные мочегонные средства очень эффективно контролируют АД, они могут увеличивать резистентность к инсулину и при определенных условиях вызывать неблагоприятные метаболические изменения [1, 8]. Напротив, БРА благоприятно воздействуют на многократные компоненты МС, так как существует четкая связь между уровнем ангиотензина II и резистентностью к инсулину [1, 8]. Учитывая большое число пациентов, у которых монотерапия малоэффективна, а мочегонные средства ценны для многих групп больных, использование в терапии комбинации низких доз тиазидных диуретиков и БРА имеет особое значение при необходимости уравновесить неблагоприятные эффекты диуретиков. Таким образом, лечение на основе ирбесартана пациентов с АГ и МС не только приводит к достоверному снижению АД, позволяет достигнуть целевого уровня АД в большом проценте случаев, хорошо переносится, но также благотворно влияет на важные метаболические параметры, в том числе ХС ЛПВП, триглицериды и глюкозу крови.

About the authors

O D Ostroumova

Email: ostroumova.olga@mail.ru

A A Zykova

T A Polosova

O V Bondarets

References

Supplementary files