Farmakologicheskaya blokada angiotenzinovykh retseptorov v lechenii arterial'noy gipertenzii: ot saralazina do sartanov
- Authors: Fomin V.V.1, Svistunov A.A.1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 10, No 3 (2013)
- Pages: 43-48
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/2075-082X/article/view/28970
- DOI: https://doi.org/10.26442/SG28970
- ID: 28970
Cite item
Full Text
Abstract
Обсуждаются история создания блокаторов рецепторов ангиотензина II и опыт их применения в контролируемых клинических исследованиях.
Full Text
В 1940 г. две группы исследователей независимо друг от друга идентифицировали вещество, обладавшее выраженным гипертензивным действием, образование которого было следствием активации ренина. Группа, работавшая в Университете Буэнос-Айреса, воспроизводила реноваскулярную артериальную гипертензию (АГ) у собак. Несмотря на то, что введение экстракта почек животных, у которых просвет почечных артерий был сужен с помощью наложения специальной серебряной клипсы, приводил к росту артериального давления (АД), как правило, результаты эксперимента первоначально оказывались малоубедительными, более того, из почечного экстракта не удавалось выделить субстанцию, которая непосредственно обусловливала спазм сосудистой стенки. В связи с этим условия эксперимента были модифицированы: кровоток животного, у которого была воспроизведена реноваскулярная АГ, и кровоток интактного животного были объединены между собой, и тем не менее у особи с неизмененным просветом почечной артерии был отмечен значительный рост АД. E.Braun-Menendez продемонстрировал, что образцы крови, взятые из вены ишемизированной почки, оказывают очень явный, но кратковременный гипертензивный эффект, на выраженность которого не оказывают заметного влияния атропин, кокаин и симпатолитические агенты. Вещество, содержавшееся в венозной крови, существенно отличалось по своим физико-химическим свойствам от ранее идентифицированного ренина, в частности, было термостабильным и растворялось в 70% растворе ацетона. В крови, взятой из вен интактных почек, его обнаружить не удавалось. E.Braun-Menendez и соавт. (1940 г.) [2] предложили для обозначения этой субстанции термин «гипертензин». Параллельно с коллективом аргентинских исследователей выдающийся специалист в области физиологии почек и патофизиологии АГ I.Page и соавт. работали над уточнением механизмов гипертензивного действия ренина. Они предположили, что ренин не является конечным звеном в каскаде гуморальных медиаторов, обусловливающих спазм сосудистой стенки: инъекция очищенного ренина в ткани изолированного собачьего хвоста, перфузируемого раствором Рингера, вызывала значительно менее выраженный подъем АД, чем его внутривенная инъекция. Следовательно, можно было утверждать, что в венозной крови содержатся некие вещества, необходимые для реализации гипертензивного действия ренина. Более того, исследователи наблюдали, что при подмешивании небольшого количества плазмы крови к раствору Рингера, которым перфузировали изолированные органы животных, гипертензивный ответ на инъекцию ренина становился значительно более заметным. В дальнейшем удалось идентифицировать субстрат действия ренина, содержавшийся в плазме крови, и синтезировать его в лабораторных условиях. Позже стало ясно, что ренин является ферментом, трансформирующим неактивный субстрат в активную форму. I.Page и соавт. (1940 г.) [3] первоначально назвали это вещество «ангиотонин», а в 1958 г. была принята единая номенклатура, согласно которой термины «гипертензин» и «ангиотонин» уступили место единому названию – «ангиотензин» [4]. Дальнейшее развитие учения о ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) во многом определялось успехами в разработке фармакологических подходов к ее блокаде, оказавшихся эффективными в лечении АГ. В середине 1960-х годов S.Ferreira [5] идентифицировал ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), первоначально названный им брадикининпотенцирующим фактором, а разработка его ингибиторов привела к появлению в 1977 г. быстро внедренного в клиническую практику первого ингибитора АПФ (ИАПФ) каптоприла [6]. 1977 г. принято считать началом успеха фармакологической блокады РААС. Вместе с тем история фармакологического управления активностью РААС началась раньше, и первой ее вехой стал препарат саралазин, появившийся в 1971 г. [7]. Саралазин конкурировал с ангиотензином II (АТ II) за его рецепторы и блокировал их, таким образом став первым представителем класса блокаторов рецепторов АТ II (БРА), развитие которых в последующем почти на 20 лет уступило по своим темпам ИАПФ. D.Pals и соавт. (1971 г.), ориентируясь на предыдущий опыт успешной блокады рецепторов АТ II гладкомышечных клеток изолированной матки крыс, предприняли попытку синтеза БРА, с помощью которого удалось бы устранить стимулирующее влияние АТ II на тонус сосудистых гладкомышечных клеток. Ими был получен 1-Асп-S-Ала-АТ II (аминокислотная последовательность Асп-Арг-Вал-Тир-Гис-Про-Ала), влияние которого на тонус сосудистых гладкомышечных клеток оценили на изолированной стенке аорты кроликов, анестезированных крысах и крысах, находящихся в сознании. Наряду с этим было изучено взаимодействие этого пептида с некоторыми веществами, в том числе лекарственными препаратами (l-норэпинефрина битартрат, серотонин креатинин-сульфат, гистамина дифосфат, вазопрессин, фенилэфрина хлорид, тирамина хлорид и АТ II). Добавление 1-Асп-S-Ала-АТ II к раствору, перфузировавшему изолированную аортальную стенку, приводило к постепенному снижению выраженности индуцированного АТ II сокращения гладкомышечных клеток медии. Кинетика сокращения гладкомышечных клеток аорты в ответ на стимуляцию норэпинефрином, гистамином и серотонином, напротив, не изменялась: это подтверждало, что антагонизм 1-Асп-S-Ала-АТ II с АТ II носил избирательный характер. Введение 1-Асп-S-Ала-АТ II анестезированным животным блокировало рост АД, индуцированный инфузией АТ II: данный эффект БРА оказался дозозависимым. Частота сердечных сокращений существенно не изменялась, более того, 1-Асп-S-Ала-АТ II практически не оказывал влияния на базальные величины АД. Изменение кривой ответа АД на АТ II под действием 1-Асп-S-Ала-АТ II оказалось статистически достоверным; оно сохранялось и у особей, которым выполняли двустороннюю адреналэктомию. У особей, которым не проводили анестезию, 1-Асп-S-Ала-АТ II также существенно ухудшал гипертензивное действие АТ II – этот эффект был особенно заметным, если оба вещества вводили не одновременно, а последовательно. У крыс, у которых индуцировали развитие реноваскулярной АГ путем частичного пережатия аорты выше места отхождения почечных артерий, наблюдалось значительное повышение АД, очевидно, обусловленное гиперактивацией РААС, но инфузия блокировавшего АТ-рецепторы 1-Асп-S-Ала-АТ II приводила к его падению, в среднем на 40 мм рт. ст.; гипотензивный эффект этой субстанции продолжался около 60 мин. У нормотензивных животных 1-Асп-S-Ала-АТ II также обладал гипотензивным эффектом, заметным и тогда, когда АТ II им не вводили. Таким образом, исследование D.Pals и соавт. (1971 г.) [7] можно считать этапным с точки зрения развития учения о фармакологической блокаде РААС. Этим исследователям впервые удалось продемонстрировать возможность разработки БРА, уменьшавшего тонус сосудистых гладкомышечных клеток и в связи с этим приводившего к вазодилатации и снижению АД. Гипотензивное действие БРА, в дальнейшем получившего название «саралазин» [8], было заметно как в условиях базальной активности РААС (неанестезированные животные с нормальным АД), так и в условиях ее гиперактивации (неанестизированные животные с реноваскулярной АГ). Саралазин не предупреждал подъем АД, индуцированный другими вазопрессорными субстанциями, что подтверждало его антагонизм именно с АТ II. Потребность в подходах к устранению гиперактивации РААС в начале 1970-х годов стала очевидной и с клинической точки зрения. В 1972 г. H.Brunner и соавт. [9] впервые продемонстрировали, что рост плазменной концентрации АТ II у больных эссенциальной АГ может обусловливать рост риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ишемической болезни сердца и мозгового инсульта (МИ). В связи с этим попытки разработки лекарственных препаратов, устранявших гиперактивацию РААС, и, в частности, внедрение в клиническую практику БРА саралазина, приобрели особую актуальность. В течение нескольких лет, последовавших за публикацией D.Pals и соавт. (1972 г.), эффекты саралазина были объектом интенсивного изучения в нескольких экспериментальных работах [10]. R.Steiner и соавт. (1979 г.) [11] c помощью микропункций оценивали состояние внутриклубочковой гемодинамики у крыс линии Munich–Wistar, склонных к задержке натрия и воды и увеличению объема циркулирующей крови, при инфузии им АТ II, приводившей к росту АД, и одновременной инфузии АТ II c саралазином, который нормализовывал АД. Саралазин обусловливал восстановление ухудшенной АТ II гломерулярной проницаемости и устранял индуцированный им рост сопротивления в эфферентной гломерулярной артериоле. Результаты данного исследования свидетельствовали в пользу того, что блокада АТ-рецепторов может оказаться обоснованной с точки зрения устранения нарушений внутриклубочковой гемодинамики, спровоцированных гиперактивацией РААС, при разных вариантах АГ. Работа E.Miller и соавт. (1981 г.) [12] представляет особый интерес, поскольку ее результаты создали предпосылки к противопоставлению долгосрочных эффектов фармакологической блокады РААС и прямых вазодилататоров, значение которого позже было подтверждено в контролируемых клинических исследованиях, особенно проводившихся с включением пациентов, страдавших хронической сердечной недостаточностью. Анестизированным крысам линии Wistar вводили саралазин или прямой вазодилататор натрия нитропруссид; эффект этих препаратов оценивали по снижению среднего АД. Натрия нитропруссид не изменял сердечный выброс, но на 23% уменьшал кровоток в головном мозге, на 25% – почечный кровоток, одновременно на 19% возрастал кровоток по системе брыжеечных артерий. Саралазин также не уменьшал сердечный выброс и, кроме того, при индуцируемом им снижении АД не происходило ухудшения гемодинамики в головном мозге и почках. T.Delaney и соавт. (1980 г.) [13] продемонстрировали также, что саралазин обладает способностью предупреждать подъем АД, наблюдающийся при прекращении действия саралазина (так называемый эффект отдачи). Наряду с этим было показано, что на фоне инфузий саралазина не удается добиться роста АД при инфузиях физиологического раствора в условиях моделированной частичным пережатием аорты гипоперфузии обеих почек [14]. Внутрикоронарное введение саралазина приводило к достоверному снижению частоты желудочковых аритмий, возникающих при окклюзии коронарных артерий [15]. Саралазин был объектом изучения и в клинических исследованиях. D.Streeten и соавт. (1975 г.) [16] предприняли попытку использования саралазина для дифференциальной диагностики АГ, прежде всего для выделения тех ее вариантов (например, реноваскулярной), которые были сопряжены с избыточной активацией РААС. Оказалось, что в ответ на однократную инфузию саралазина снижение АД наблюдается не у всех пациентов. У ответивших на нее регистрировались достоверно большие величины плазменной активности ренина в почечных венах, ухудшение внутрипочечного кровотока, подтверждаемое при артериографии, радиоизотопном исследовании или пиелографии; у части этих пациентов наблюдалась прогрессирующая азотемия. D.Case и соавт. (1976 г.) [17] осуществляли инфузию саралазина 52 нелеченым больным АГ. У 94% пациентов отмечалось немедленное транзиторное снижение АД, за которым в течение 20 мин следовал более продолжительный период, когда его величины оказывались значительно меньшими, чем до инфузии саралазина. У 86% больных с повышенной активностью ренина плазмы саралазин снижал АД независимо от режима потребления поваренной соли. При нормальной активности ренина плазмы у 45% больных АД не менялось, а у 50% даже несколько увеличивалось, но при переводе их на высокосолевую диету в ответ на саралазин у 64% начинал наблюдаться существенный депрессорный ответ. Детерминантами гипотензивного действия саралазина оказались исходная концентрация АТ II в плазме крови, а также экскреция натрия с мочой. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что антигипертензивное действие саралазина во многом зависит от базального тонуса РААС, что в свою очередь подтверждает: данный препарат снижает АД именно за счет блокады сосудистых АТ-рецепторов. Зависимость антигипертензивного действия саралазина от активности РААС подтверждена и в другом клиническом исследовании; аналогичная закономерность была установлена и для каптоприла [18]. Перспективной областью применения саралазина считали также защиту донорской почки: в эксперименте предшествующая забору почки инфузия саралазина позволяла более чем в 2 раза уменьшить частоту возникающей после трансплантации острой почечной недостаточности [19]. Внедрению саралазина в широкую клиническую практику препятствовали малая продолжительность его действия, существование препарата только в виде формы для внутривенного введения, а также то, что в больших дозах он начинал проявлять свойства частичного агониста к АТ-рецепторам [10]. Тем не менее значение этого препарата для последующего развития стратегий фармакологической блокады РААС трудно переоценить. Благодаря применению саралазина удалось продемонстрировать, что блокада сосудистых АТ-рецепторов может приводить к снижению повышенного АД, а степень гипотензивного эффекта ее во многом определяется исходным тонусом РААС и количеством поваренной соли в пищевом рационе. В дальнейшем саралазин использовали в качестве препарата сравнения с более поздними БРА [20]. В настоящее время саралазин остается объектом экспериментальных исследований, в частности направленных на обоснование принципиально новых показаний к фармакологической блокаде РААС. Так, установлено, что применение этого препарата позволяет уменьшить выраженность повреждения поджелудочной железы свободными кислородными радикалами и перекисями при экспериментальном остром панкреатите [21]. Очевидно, что в ближайшее время саралазин сохранит определенное значение как объект для изучения «острых» эффектов блокады АТ-рецепторов. БРА, имевшие сродство к рецепторам 1-го типа (сартаны), стали широко применяться для лечения АГ, хронической сердечной недостаточности и хронических заболеваний почек с начала 1990-х годов [22]. Потребность в их разработке и внедрении в клиническую практику определялась несколькими обстоятельствами. Избирательное предупреждение последствий взаимодействия АТ II с рецепторами 1-го типа при сохранной активности рецепторов 2-го типа позволяло рассчитывать на то, что эти сартаны окажутся более эффективными с точки зрения торможения прогрессирования поражения органов-мишеней (ПОМ), чем ИАПФ. Блокируя рецепторы 1-го типа, сартаны могли обеспечить более полную блокаду РААС, чем ИАПФ, при использовании которых определенное количество АТ II продолжает образовываться за счет включения «шунтирующих» ферментных путей – химазы, катепсина G. Кроме того, в отличие от ИАПФ, сартаны не оказывали блокирующего влияния на фермент нейтральной эндопептидазы и, следовательно, не вмешивались в процесс катаболизма натрийуретических пептидов и брадикинина. Пролонгирование действия последнего, наблюдавшееся при применении ИАПФ, обусловливало развитие труднопереносимого сухого кашля не менее чем у 5% пациентов, принимавших эти препараты, приводившего к их отмене. Таким образом, сартаны рассматривали как потенциально более эффективный путь фармакологической блокады РААС, чем ИАПФ, который одновременно должен был характеризоваться лучшей переносимостью. Вместе с тем первые попытки обосновать превосходство БРА над ИАПФ в клинических исследованиях с общепринятыми конечными точками не привели к однозначно интерпретируемым результатам. В исследовании ELITE II лозартан улучшал прогноз пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью, но не в большей степени, чем каптоприл в адекватно подобранной дозе [23]. При эссенциальной АГ, как показало исследование VALUE, валсартан не демонстрировал явного превосходства над длительно действующим дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином, а по способности снижать АД даже несколько уступал ему [24]. Исследование OPTIMAAL [25] было посвящено сравнению влияния лозартана (50 мг/сут) и каптоприла (50 мг/сут) на общую смертность у пациентов старше 50 лет, переносивших острый инфаркт миокарда (ОИМ) с Q-зубцом и сердечной недостаточностью. Достоверных различий в количестве смертей, в том числе внезапных, а также повторных фатальных и нефатальных ОИМ и частоте госпитализаций между группами, получавшими ИАПФ или БРА, достигнуто не было. Таким образом, степень положительного влияния ИАПФ и сартана на прогноз больных с ОИМ оказалась практически одинаковой, и селективная блокада АТ-рецепторов 1-го типа не принесла в данной ситуации дополнительной клинически очевидной пользы. Радикальным отличием ИАПФ от БРА cтала только лучшая переносимость: частота нежелательных явлений, наблюдающихся при применении сартанов, оказалась крайне низкой и, по существу, приближалась к таковой у принимавших истинное плацебо. Так, в уже упоминавшемся исследовании OPTIMAAL [25] 23% пациентов, получавших каптоприл, прекратили его принимать из-за развития нежелательных явлений; в группе, принимавшей лозартан, частота его отмены составила 17% (р<0,0001). После публикации результатов исследования ELITE II и OPTIMAAL стало очевидным, что преимущества БРА следует искать не при прямом сопоставлении их с ИАПФ, а в тех клинических ситуациях, когда риск неблагоприятных исходов максимален и ни одна из терапевтических стратегий не обеспечивает должного улучшения долгосрочного прогноза. Исследование LIFE [26] включало 9193 больных АГ (АД 160–200/95–115 мм рт. ст.) в возрасте от 55 до 80 лет, отнесение которых к категории очень высокого риска обосновывалось наличием у них электрокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Основными антигипертензивными препаратами (АГП), использовавшимися в исследовании LIFE, были b-адреноблокатор (БАБ) атенолол или БРА лозартан: их предполагали применять в течение не менее 4 лет до тех пор, пока у 1040 пациентов не будет отмечено осложнение, относящееся к первичной конечной точке (смерть, ОИМ, МИ). Степень снижения АД в группах пациентов, получавших атенолол или лозартан, была одинаковой (-29,1±19,2/16,8±10,1 и -30,2±18,5/16,6±10,1 мм рт. ст. соответственно). События, относящиеся к первичной конечной точке, достоверно реже наступили у пациентов, принимавших лозартан, по сравнению с принимавшими атенолол – 508 (23,8 на 1 тыс. человеко-лет) и 588 (27,9 на 1 тыс. человеко-лет); р=0,021. Различие в числе сердечно-сосудистых смертей и ОИМ оказалось недостоверным. Вместе с тем лозартан более эффективно, чем атенолол, предупреждал МИ. Число пациентов, принимавших атенолол, у которых развился МИ, оказалось на 30% больше по сравнению с группой, получавшей лозартан (309 и 232 соответственно; р=0,001). Необходимо подчеркнуть, что эти данные, полученные в исследовании LIFE, были в последующем подтверждены результатами метаанализов [27], позволившими сделать вывод, что применение атенолола сопряжено с увеличением риска МИ, и, следовательно, этот препарат и более ранние, некардиоселективные и/или обладающие внутренней симпатомиметической активностью представители класса БАБ не следует применять для длительного лечения эссенциальной гипертензии. По сравнению с атенололом лозартан также снижал риск сахарного диабета (СД) – способность БРА уменьшать вероятность его развития при АГ высокого риска позже удалось подтвердить и в других клинических исследованиях [28]. Таким образом, исследование LIFE cтало первым, в котором удалось показать, что БРА при прогностически неблагоприятном варианте АГ (ассоциация с ГЛЖ) в большей степени, чем БАБ, улучшает сердечно-сосудистый прогноз, главным образом за счет уменьшения числа МИ и ряда дополнительных положительных эффектов, в частности снижения риска СД типа 2 (СД 2). Прогностические преимущества БРА над БАБ при АГ с электрокардиографическими признаками ГЛЖ стали еще заметнее у включенных в исследование LIFE 1195 пациентов, страдавших СД 2 [29]. У этих больных БРА показал значительное превосходство перед БАБ с точки зрения способности предупреждать основные сердечно-сосудистые осложнения. Несмотря на одинаковую достигнутую степень снижения АД, лозартан на 24% по сравнению с атенололом снижал вероятность наступления событий, относящихся к первичной конечной точке (р=0,031). У больных АГ, СД 2 и ГЛЖ (подобное сочетание характеризуется максимальной вероятностью неблагоприятного исхода) сартан на 27% снижал вероятность сердечно-сосудистой смерти (р=0,028) и на 29% уменьшал вероятность смерти от любой причины (р=0,002). Таким образом, исходя из результатов исследования LIFE, можно утверждать, что назначение БРА больным АГ с ГЛЖ, имеющим СД 2, способствует достоверному увеличению продолжительности их жизни. Доказательства положительного влияния сартанов на прогноз больных АГ и ГЛЖ не исчерпываются только результатами исследования LIFE. В исследовании SILVHIA при 48-недельном наблюдении было зарегистрировано достоверно большее по сравнению с атенололом уменьшение массы миокарда ЛЖ и дисперсии интервала QT у пациентов, получавших ирбесартан [30]. Наряду с этим удалось отметить также динамику другого варианта ПОМ эссенциальной АГ – атеросклеротического вовлечения сонных артерий. Толщина комплекса интима–медиа общей сонной артерии снизилась у пациентов, принимавших ирбесартан, в то время как на фоне атенолола была отмечена тенденция к ее нарастанию [31]. Следовательно, ориентируясь на результаты исследования SILVHIA, можно утверждать, что БРА, и в частности ирбесартан, обладают способностью тормозить (или даже вызывать регресс) ремоделирование органов-мишеней при АГ, что является существенным аргументом в пользу применения этого класса препаратов во всех случаях, когда велика вероятность потенциально фатальных осложнений. Опыт применения БРА при СД 2, особенно при диабетическом поражении почек разных стадий, обосновал не вызывающую в настоящее время сомнений приоритетную позицию этого класса препаратов в лечении АГ высокого и очень высокого риска [32]. Наиболее убедительным источником данных, обосновывающих необходимость назначения сартанов подавляющему большинству пациентов, страдающих СД 2, стало исследование IRMA 2, объектом изучения которых был ирбесартан. В исследовании IRMA 2590 больных СД 2 с АГ и микроальбуминурией (МАУ) были рандомизированы на 3 группы (ирбесартан 150 мг/сут, ирбесартан 300 мг/сут или плацебо). Критерием включения была величина уровня экскреции альбумина с мочой, составлявшая 20–200 мкг/мин; в качестве оцениваемого исхода лечения было выбрано нарастание МАУ (свыше 200 мкг/мин или на 30% по сравнению с исходной), расцениваемое как показатель прогрессирования диабетического поражения почек. Кроме того, оценивали изменение клиренса креатинина (исходно у больных во всех группах фильтрационная функция почек была сохранной: сывороточный креатинин более 1,5 мг/дл у мужчин и более 1,1 мг/дл – у женщин являлся критерием исключения), экскреции альбумина с мочой, а также частоту исчезновения МАУ по завершении исследования. Ирбесартан обеспечивал адекватный контроль АД и приводил к достоверному снижению альбуминурии: увеличение экскреции альбумина с мочой наблюдалось у 9,7% больных, получавших 150 мг ирбесартана, и лишь у 5,2% пациентов, принимавших 300 мг ирбесартана. В группе плацебо частота нарастания мочевой экскреции альбумина (14,9%) оказалась почти в 3 раза выше, чем у пациентов, получавших БРА в максимальной дозе. Прием 300 мг ирбесартана приводил к достоверному снижению риска развития выраженной диабетической нефропатии в 3 раза, в то время как в группе, получавшей меньшую дозу (150 мг), уменьшение частоты прогрессирования поражения почек было статистически значимым, но достоверность его была менее убедительной. Степень снижения экскреции альбумина с мочой под действием ирбесартана оказалась дозозависимой, составив 38% в группе, получавшей 300 мг препарата, по сравнению с 24% больных, принимавших 150 мг (р<0,001). Полный регресс МАУ был констатирован у 34% пациентов, получавших 300 мг ирбесартана, 24% – у получавших 150 мг ирбесартана и 21% пациентов группы плацебо. У всех участвовавших в исследовании больных, в том числе и рандомизированных к плацебо, было достигнуто сопоставимое снижение АД, но достижение его с помощью препаратов, не относящихся к группе блокаторов РААС, сопровождалось снижением экскреции альбумина с мочой всего на 2% [33]. Таким образом, исследование IRMA 2, по существу, впервые показало возможность регресса МАУ, отражающего стабилизацию ранней стадии диабетического поражения почек, с помощью БРА. Дальнейший анализ результатов исследования IRMA 2 позволил уточнить закономерности формирования диабетической нефропатии и составляющие органопротективного действия ирбесартана. Оказалось, что наряду с МАУ – локально-почечным признаком генерализованной эндотелиальной дисфункции, ирбесартан также нивелирует другие маркеры высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, в частности уменьшает сывороточный уровень С-реактивного белка, определенный высокочувствительным методом, – уменьшаясь за год на 5,4% в группе, получавшей БРА, этот показатель возрастал на 10% в год у пациентов, получавших плацебо (р<0,001). Кроме того, прием ирбесартана сопровождался снижением фибриногенемии на 0,059 г/л ежегодно, в то время как у больных, не принимавших БРА, она увеличивалась каждый год на ту же величину (р=0,029). Аналогичная зависимость была констатирована в отношении сывороточной концентрации интерлейкина-6 [34]. Возможности ирбесартана в коррекции показателей острофазового ответа косвенно подтверждают его способность снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, всегда очень высокий при сочетании СД 2 и АГ и достигающий максимума при появлении МАУ. Наблюдение за пациентами, включенными в исследование IRMA 2, детализировало показатели, описывающие прогноз при диабетической нефропатии. Оказалось, что риск прогрессирования диабетического поражения почек минимален при самых низких значениях альбуминурии. При экскреции альбумина с мочой, составлявшей от 20 до 40 мкг/сут, частота усугубления почечного поражения составила 1,25% у пациентов, получавших плацебо, и 0,78% – у принимавших ирбесартан. Если исходно величина альбуминурии составляла от 41 до 200 мкг/мин, то прогрессирование диабетической нефропатии наблюдали существенно чаще: у 32,5% представителей группы плацебо и 11,2% пациентов, получавших БРА [35]. Сопоставление влияния на АД ирбесартана в дозе 150 мг, 300 мг и АГП, использовавшихся в качестве плацебо, было проведено K.Rossing и соавт. (2003 г.) [36] с использованием амбулаторного суточного мониторирования АД, выполнявшегося в динамике у 43 из 590 участников исследования IRMA 2. Исходно величины АД были одинаковы во всех 3 группах; степень его снижения не различалась в зависимости от примененного АГП и времени суток. Тем не менее экскреция альбумина с мочой, уменьшившаяся к концу исследования на 38% при применении 150 мг ирбесартана и на 73% при приеме 300 мг этого препарата, у пациентов, получавших плацебо, практически не изменилась. Зависимость антимикроальбуминурического действия в большей степени от дозы ирбесартана, чем от выраженности снижения АД, показали S.Andersen и соавт. (2003 г.) [37]. 133 больным, завершившим участие в исследовании IRMA 2, отменили на 1 мес все АГП. Среднее АД, практически не изменившееся в группе плацебо, возросло у пациентов, исходно получавших ирбесартан в дозе 150 или 300 мг. Альбуминурия увеличилась на 14% у больных, принимавших плацебо, на 11% – у получавших 150 мг ирбесартана; в группе, которым назначали 300 мг ирбесартана, даже спустя 1 мес после его отмены сохранялось достоверное снижение экскреции альбумина с мочой на 47% (р<0,05). То обстоятельство, что снижение экскреции альбумина с мочой не является прямым производным антигипертензивного действия БРА, не отменяет тем не менее необходимости настойчивого достижения целевого АД у всех больных эссенциальной АГ, сочетающейся с СД 2. В качестве одного из аргументов, лимитирующих широкое использование БРА как инициальных АГП, называют их высокую стоимость, превосходящую, в частности, ИАПФ. Вместе с тем фармакоэкономический анализ применения ирбесартана при разных стадиях диабетического поражения показал, что благодаря достигаемому с помощью этого препарата значительному увеличению периода, предшествующего терминальной почечной недостаточности, всегда требующей дорогостоящих методов лечения (постоянный амбулаторный перитонеальный диализ, программный гемодиализ, трансплантация почки), удается значительно снизить стоимость ведения больных СД 2 с поражением почек. Установлено, в частности, что назначение ирбесартана на ранней стадии диабетической нефропатии позволяет сэкономить 11,9±3,3 млн дол. США на 1 тыс. пациентов, страдающих СД 2 с АГ и МАУ [38]. Исследование IRMA2 можно считать этапным в истории сартанов, поскольку его результаты демонстрируют способность этих препаратов замедлять темп ПОМ АГ и СД 2 через влияние на приоритетный механизм развития опасных для жизни осложнений – дисфункцию эндотелия, об устранении которой можно было судить по уменьшению под действием ирбесартана альбуминурии. Способность БРА уменьшать риск СД 2 подтверждена в нескольких клинических исследованиях и метаанализах [39]. Некоторые БРА и, в частности, ирбесартан, могут иметь с этой точки зрения особые преимущества в связи с их сродством к тканевым рецепторам активатора пролиферации пероксисом (PPAR-рецепторы), активация которых играет заметную роль в регуляции ответа периферических тканей на инсулин и захват ими глюкозы [40]. Недостаточную экспрессию и/или функциональную неполноценность PPAR-рецепторов рассматривают как одно из инициальных звеньев патогенеза метаболического синдрома (МС) [41]. За счет способности активировать PPAR-рецепторы при использовании ирбесартана удается добиться положительной динамики тощаковой гликемии, триглицеридемии и окружности талии у больных с МС [42], в том числе и тогда, когда этот препарат применяют в фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом, не демонстрирующим в данном случае своего негативного влияния на обменные параметры [43]. Сродство ирбесартана к PPAR-рецепторам открывает особые перспективы для лечения АГ у больных с абдоминальным ожирением, поскольку при его применении наблюдается усиление продукции протективных (адипонектин) и снижение экспрессии ткань-деструктивных (лептин) адипокинов [44]. В экспериментальных исследованиях, выполненных на крысах с генетически детерминированным ожирением, ирбесартан тормозил рост и дифференцировку адипоцитов [45], а также угнетал пищевое поведение у животных с гиперфагией, что, по-видимому, было обусловлено именно преодолением резистентности к лептину, наблюдающейся при ожирении и приводящей к его гиперпродукции; при этом у животных уменьшалась повышенная масса тела [46]. N. de las Heras и соавт. (2009 г.) [47] продемонстрировали, что применение ирбесартана у животных, содержащихся на пищевом рационе, богатом жирами, замедляет прибавку массы тела, уменьшает продукцию лептина, ведущую к относительной недостаточности адипонектина, а также улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину. M.Shimamura и соавт. (2011 г.) [48], применив ирбесартан у крыс линии Zucker, отличающихся генетически детерминированной склонностью к ожирению и СД, установили, что благодаря агонизму с PPAR-рецепторами этот препарат способствует не только снижению систолического АД и протеинурии, но также и уменьшению выраженности нарушений обмена липопротеидов; при этом одновременно удалось констатировать регресс лабораторных признаков неалкогольной жировой болезни печени, свойственной этим животным. Ориентируясь на опыт клинических исследований, отметим, что ирбесартан превосходит представителей других классов АГП по эффективности у больных с морбидным ожирением; при этом он также существенно лучше переносится этими пациентами [49]. По-видимому, антигипертензивный потенциал ирбесартана при ожирении во многом определяется его сродством к PPAR-рецепторам. В феврале 2013 г. были опубликованы результаты клинического исследования [50], в котором ирбесартан применяли у пациентов с АГ высокого риска, которые страдали ишемической болезнью сердца, цереброваскулярным заболеванием или СД и ранее получили любой БРА, за исключением ирбесартана. Спустя 12 нед приема ирбесартана было зарегистрировано достоверное снижение триглицеридемии и сывороточного уровня С-реактивного белка, одновременно достоверно увеличилась концентрация в сыворотке крови холестерина липопротеидов высокой плотности и адипонектина – адипокина, обладающего ткань-протективными свойствами. Данные, составляющие фармакологическое действие ирбесартана, определяются прежде всего его влиянием на PPAR-рецепторы. В связи с этим ирбесартан можно рассматривать как средство патогенетического лечения МС и профилактики его нарастания, что имеет принципиально важное значение в целом и для больных АГ высокого риска в частности. История БРА продолжается, и ее развитие неизбежно сопряжено с поиском новых показаний к применению этого класса препаратов. Уже сегодня можно утверждать, что БРА обладают особыми преимуществами у тех категорий пациентов, у которых риск угрожающих жизни осложнений максимален, поскольку их использование позволяет затормозить прогрессирование поражения сердечно-сосудистой системы и почек. Более того, некоторые представители класса БРА оказывают и дополнительные терапевтические эффекты (влияние на инсулинорезистентность, пролиферацию и адипокинпродуцирующую активность бурых адипоцитов), напрямую не связанные с их действием на РААС; данные эффекты могут играть особую роль у больных АГ, ассоциированной с МС и/или СД.×
References
- Basso N, Terragno N.A. History about the discovery of renin - angiotensin system. Hypertension 2001; 38: 1246–9.
- Braun-Menendez E, Fasciolo J.C, Leloir L.F, Munoz J.M. The substance causing renal hypertension. J Physiol 1940; 98: 283–98.
- Page I.H, Helmer О.H. A crystalline pressor substance (angiotonin) resulting from the interaction between renin and renin activator. J Exp Med 1940; 71: 29–42.
- Braun-Menéndez E, Page I.H. Suggested revision of nomenclature: angiotensin. Science 1958; 127: 242.
- Ferreira S.H. A bradykinin - potentiating factor (BPF) present in venom of Bothrops jararaca. Br J Pharmacol 1965; 24: 163–9.
- Ondetti M.A, Rubin B, Cushman D.W. Design of specific inhibitors of angiotensin - converting enzyme: new class of orally active antihypertensive agents. Science 1977; 196 (4288): 441–4.
- Pals D.T, Masucci F.D, Sipos F. A specific competitive antagonist of the vascular action of angiotensin II. Circ Res 1971; 29: 664–72.
- Castellion A.W, Fulton R.W. Preclinical pharmacology of saralasin. Kidney Int 1979 (Suppl. 9): S11–S19.
- Brunner H.R, Laragh J.H, Baer L et al. Essential hypertension: renin and aldosterone, heart attack and stroke. N Engl J Med 1972; 286 (9): 441–9.
- Gavras H, Gavras I, Brunner H.R, Liang C.S. Physiologic studies with saralasin in animals. Kidney Int 1979; (Suppl. 9): S20–S28.
- Steiner R.W, Blantz R.C. Acute reversal by saralasin of multiple intrarenal effects of angiotensin II. Am J Physiol 1979; 237 (5): F386–F391.
- Miller E.D, Delaney T.J. Blood flow alteration induced by saralasin or sodium nitroprusside in rats. Anestesiology 1981; 54 (3): 199–203.
- Delaney T.J, Miller E.D. Rebound hypertensive after sodium nitroprusside prevented by saralasin in rats. Anestesiology 1980; 52 (2): 154–6.
- Anderson D.F, Binder N.D. Short - term saralasine blockade of renal hypertension in fetal lambs. J Physiol 1991; 433: 383–92.
- Ribout C, Yamaguchi N, Godin D et al. Intracoronary administration of saralasin: effects on cardiac arrhythmias induced by ischemia and reperfusion in the anaesthetized dog. Cardiovasc Res 1992; 26 (10): 968–72.
- Streeten D.H, Anderson G.H, Freiberg J.M, Dalakos T.G. Use of an angiotensin II antagonist (saralasin) in the recognition of «angiotensinogenic» hypertension. N Engl J Med 1975; 292 (13): 657–62.
- Case D.B, Wallace J.M, Keim H.J et al. Usefulness and limitations of saralasin, a partial competetitive agonist of angiotensinogen II, for evaluating the renin and sodium factors in hypertensive patients. Am J Med 1976; 60 (6): 825–36.
- Konrads A, Meurer K.A, Hummerich W et al. Antihypertensive effects of captopril and saralasin in essential hypertension. Am J Cardiol 1982; 49 (6): 1558–60.
- Huland H, Bause H.W, Clausen C, Doehn N. The influence of an angiotensin II antagonist, saralasin, given before nephrectomy, on kidney function after transplantation. A contolled prospective study. Transplantation 1983; 36 (2): 139–42.
- Symons J.D, Stebbins C.L. Effects of angiotensin II receptor blockade during exercise: comparison of losartan and saralasin. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 28 (2): 223–31.
- Ip S.P, Tsang S.W, Wong T.P et al. Saralasin, a nonspecific angiotensin II receptor antagonist, attenuates oxidative stress and tissue injury in cerulein - induced acute pancreatitis. Pancreas 2003; 26 (3): 224–9.
- Burnier M, Brunner H.R. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000; 355: 637–45.
- Pitt B, Poole-Wilson P.A, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial – The Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355: 1582–7.
- Julius S, Kjeldsen S.E, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
- Dickstein K, Kjekshus J. OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high - risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002; 360 (9335): 752–60.
- Dahlöf B, Devereux R.B, Kjeldsen S.E. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
- Lindholm L.H, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta - blockers remain first - choice in the treatment of primary hypertension? A meta - analysis. Lancet 2005; 366: 1545–53.
- Ogihara T, Fujimoto A, Nakao K, Saruta T. CASE-J Trial Group. ARB candesartan and CCB amlodipine in hypertensive patients: the CASE-J trial. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6 (9): 1195–201.
- Lindholm L, Ibsen H, Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertenstion study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004–10.
- Malmqvist K, Kahan T, Edner M, Bergfeldt L. Comparison of actions of irbesartan versus atenolol on cardiac repolarization in hypertensive left ventricular hypertrophy: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation Versus Atenolol (SILVHIA). Am J Cardiol 2002; 90 (10): 1107–12.
- Mortsell D, Malmqvist K, Held C, Kahan T. Irbesartan reduces common carotid artery intima - media thickness in hypertensive patients when compared with atenolol: the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) study. J Intern Med 2007; 261 (5): 472–9.
- Комитет экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (3-й пересмотр). М., 2008.
- Parving H-H, Lehnert H, Brochner-Mortensen J et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870–8.
- Persson F, Rossing P, Hovind P et al. Irbesartan treatment reduces biomarkers of inflammatory activity in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: an IRMA 2 substudy. Diabetes 2006; 55 (12): 3550–5.
- Llewelyn D.E, Garcia-Puig J. How different urinary albumin excretion rates can predict progression to nephropathy and the effect of treatment in hypertensive diabetics. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2004; 5 (3): 141–5.
- Rossing K, Christensen P.K, Andersen S et al. Comparative effects of Irbesartan on ambulatory and office blood pressure: a substudy of ambulatory blood pressure from the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria study. Diabetes Care 2003; 26 (3): 569–74.
- Andersen S, Brochner-Mortensen J, Parving H.H. Irbesartan in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. Kidney function during and after withdrawal of long - term irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabetes Care 2003; 26 (12): 3296–302.
- Palmer A.J, Annemans L, Roze S et al. Cost - effectiveness of early irbesartan treatment versus control (standard antihypertensive medications excluding ACE inhibitors, other angiotensin-2 receptor antagonists, and dihydropyridine calcium channel blockers) or late irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes, hypertension, and renal disease. Diabetes Care 2004; 27 (8): 1897–903.
- Macfarlane D.P, Paterson K.R, Fisher M. Cardiovascular drugs as antidiabetic agents: evidence for prevention of type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008; 10 (7): 533–44.
- Ernsberger P, Koletsky R.J. Metabolic actions of angiotensin receptor antagonists: PPAR-gamma agonist actions or a class effect? Curr Opin Pharmacol 2007; 7 (2): 140–5.
- Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М., 2004.
- Мычка В.Б., Мамырбаева К.М., Масенко В.П. и др. Возможности антигипертензивной терапии ирбесартаном в коррекции инсулинорезистентности и нарушений мозгового кровотока у больных с метаболическим синдромом. Сons. Med. 2006; 8 (11): 25–30.
- Kintscher U, Bramlage P, Paar W.D et al. Irbesartan for the treatment of hypertension in patients with the metabolic syndrome: a sub analysis of the Treat to Target post authorization survey. Prospective observational, two armed study in 14,200 patients. Cardiovasc Diabetol 2007; 6: 12.
- Clasen R, Schupp M, Foryst-Ludwig A et al. PPARgamma - activating angiotensin type-1 receptor blockers induce adiponectin. Hypertension 2005; 46 (1): 137–43.
- Di Filippo C, Lampa E, Tufariello E et al. Effects of irbesartan on the growth and differentiation of adipocytes in obese zucker rats. Obes Res 2005; 13 (11): 1909–14.
- Voigt J.P, Bramlage P, Fink H. Hypophagic effect of the angiotensin AT(1) receptor antagonist irbesartan in rats. Eur J Pharmacol 2007; 535: 233–7.
- De las Heras N, Martín-Fernández B, Miana M et al. The protective effect of irbesartan in rats fed a high fat diet is associated with modification of leptin - adiponectin imbalance. J Hypertens 2009; 27 (Suppl. 6): S37–S41.
- Shimamura M, Nakagami H, Shimosato T et al. Irbesartan improves endothelial dysfunction, abnormal lipid profile, proteinuria and liver dysfunction in Zucker diabetic fatty rats independent of glucose and insulin levels. Exp Ther Med 2011; 2 (5): 957–61.
- Jordan J, Boye S.W, Breton S.L et al. Antihypertensive treatment in patients with class 3 obesity. Ther Adv Endocrinol Metab 2012; 3 (3): 93–8.
- Taguchi I, Toyoda S, Takano K et al. Irbesartan, an angiotensin receptor blocker, exhibits metabolic, anti - inflammatory and antioxidative effects in patients with high - risk hypertension. Hypertens Res 2013 Feb 21. doi: 10.1038/hr.2013.3. [Epub ahead of print]