Primenenie diuretikov u bol'nykh arterial'noy gipertoniey s metabolicheskimi narusheniyami

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) является основным фактором повышенного риска преждевременной смерти, инфаркта миокарда, мозгового инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений. Мониторинг эпидемиологической ситуации по АГ, проводимый в рамках целевой федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации», показал, что за последние 10–15 лет эпидемиологическая ситуация, связанная с АГ, существенно не изменилась. Распространенность АГ в России остается одной из самых высоких в Европе и в настоящее время составляет около 35% среди мужского населения и около 40% среди женского [1]. В многочисленных эпидемиологических исследованиях показано, что у большинства пациентов с АГ помимо повышенного артериального давления (АД) имеются дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При этом распространенность подобных состояний быстро увеличивается. Так, анализ данных пациентов из Health Search Database выявил, что приблизительно 40% больных АГ имели 3 дополнительных фактора риска против 29% 3 годами ранее [2]. Вместе с тем эффективность терапии и приверженность пациентов лечению зависят от наличия факторов риска, отягчающих течение самой АГ. Так, присутствие нарушений углеводного обмена у больных АГ снижает вероятность достижения эффективного контроля АД в 1,44, гиперхолестеринемии – в 1,45 раза, ожирения – в 1,66 раза [3]. Необходимо отметить, что повышение АД часто патогенетически связано с дислипидемией, нарушенной толерантностью к глюкозе, абдоминальным ожирением, гиперинсулинемией и гиперурикемией. АГ является одним из наиболее частых состояний при ожирении и метаболическом синдроме (МС), а по некоторым данным может быть и пусковым фактором в развитии МС. У пациентов с ожирением АГ выявляется в 2 раза чаще по сравнению с лицами с нормальной массой тела. В общеизвестном исследовании Framingham Heart Study относительный риск развития новых случаев АГ у лиц с ожирением по сравнению с лицами с нормальной массой тела составил 1,75 для мужчин и 1,46 – для женщин [4]. В японском исследовании Tanno-Sobetsu Study абдоминальное ожирение повышало риск развития АГ в 2,33 раза [5]. В настоящее время абсолютно доказано, что АГ и ожирение наряду с метаболическими нарушениями, такими как дислипидемия и гипергликемия, относятся к основным факторам повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета (СД) типа 2, а их сочетание приводит к многократному возрастанию этого риска. По данным работ, проведенных в отделе системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, установлено, что тяжесть АГ (степень и наличие поражения органов-мишеней) у пациентов с дополнительными факторами риска напрямую зависит от их количества [6]. При этом подходы к антигипертензивной терапии у данной категории пациентов должны отличаться от таковых у пациентов, имеющих низкий риск развития ССЗ. Эти данные были приняты во внимание в европейских и российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ, при этом интенсивность вмешательства при формировании профилактического и терапевтического подхода должна быть обусловлена суммарным сердечно-сосудистым риском. Основная цель лечения АГ у пациентов с метаболическими нарушениями заключается в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них путем достижения и поддержания целевых уровней АД, а также путем применения методов, направленных на коррекцию всех имеющихся модифицируемых факторов риска. Доказано, что у пациентов с АГ и метаболическими расстройствами эффективным в плане снижения сердечно-сосудистых осложнений может быть только достаточно низкий уровень целевого АД, вместе с этим именно у этой категории пациентов наиболее сложно достичь целевых значений АД. К ангигипертензивным препаратам, применяемым для лечения данной категории больных, предъявляются особые требования: они должны эффективно снижать АД на протяжении суток, не оказывать неблагоприятного влияния на углеводный, липидный, пуриновый обмены, обладать органопротективным действием, снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Современные рекомендации по лечению АГ исходят из принципа равенства всех групп антигипертензивных препаратов при условии адекватного снижения АД, а выбор средства рекомендуют делать, исходя из дополнительных показаний к назначению конкретной группы препаратов. Несомненным преимуществом для лечения АГ у больных с метаболическими нарушениями пользуются препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) ввиду их высокой антигипертензивной эффективности и отсутствия негативного влияния на углеводный и липидный обмены. Однако в клинической практике сложно представить себе достижение целевого уровня АД у данной категории пациентов без использования диуретиков. Антигипертензивный эффект диуретиков связывают с влиянием на один из патогенетических механизмов развития АГ – задержку натрия в организме. Обсуждаются два основных возможных механизма гипотензивного действия диуретиков: уменьшение содержания натрия и, следовательно, объема жидкости в организме и воздействие на сосуды независимо от натрийуреза [7]. Таким образом, сразу после назначения лекарства АД снижается из-за уменьшения объема внеклеточной жидкости, приводящего к падению венозного возврата и уменьшению сердечного выброса на фоне незначительного роста общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и активации РААС. В последующем (после 6–8 нед лечения) происходит снижение реакции сосудов на симпатическую нервную стимуляцию (периферическая вазодилатация), которая может носить компенсаторный характер в ответ на небольшое, но длительное уменьшение объема плазмы крови. На фоне продолжающейся терапии диуретиками отмечается рост сердечного выброса, некоторое увеличение объема внеклеточной жидкости и снижение ОПСС до уровня ниже того, который был до начала терапии. Однако прямое вазодилатирующее действие доказано только для тиазидоподобного диуретика – индапамида. Некоторая активация РААС сохраняется в течение всего времени применения диуретиков. Выраженность влияния диуретиков на уровень АД является предметом дискуссий уже в течение длительного времени. Большинство авторов считают, что гидрохлоротиазид в дозах 50–100 мг оказывает на АД такое же действие, как другие антигипертензивные препараты. Однако некоторые ученые отмечают, что при монотерапии тиазидные диуретики (ТД) в многоцентровых исследованиях оказались менее эффективными, чем эталонные препараты из основных групп антигипертензивных средств [7]. В то же время при недостаточной эффективности монотерапии препаратами из других групп добавление диуретиков позволяло в большинстве случаев добиться желаемого эффекта. Эффективность мочегонных препаратов в плане уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ была продемонстрирована множеством исследований. По данным метаанализа, базирующегося на результатах почти 50 крупных рандомизированных клинических исследований, B.Psaty и соавт. выявили, что по всем показателям исходов низкодозовые диуретики превосходят плацебо и b-адреноблокаторы [8]. При применении низких доз диуретиков в сравнении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) наблюдается более низкий риск сердечно-сосудистой смертности, инсульта и застойной сердечной недостаточности; с блокаторами кальциевых каналов и a-адреноблокаторами – сердечно-сосудистой смертности и застойной сердечной недостаточности. Достоверных различий в сравнении с блокаторами рецепторов ангиотензина II не отмечено. Важно подчеркнуть, что в метаанализ были включены больные АГ, но без хронической сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, при этом длительность антигипертензивной терапии составляла не менее 1 года. Данные другого метаанализа, проведенного группой BPLTTC (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration – 2-й цикл) и базирующегося на результатах 14 крупных рандомизированных клинических исследований, показали, что сравнение диуретиков/b-адреноблокаторов с ИАПФ выявило тенденцию к преимуществу диуретиков/b-адреноблокаторов в отношении снижения риска инсульта на 9% и сердечной недостаточности – на 7%, а при сравнении с блокаторами кальциевых каналов – сердечной недостаточности на 34%. По данным еще одного метаанализа F.Messerli [9], диуретики оказались гораздо более эффективными, чем b-адреноблокаторы, в снижении риска развития инсульта, ишемической болезни сердца, а также общей смертности, смертности от инсульта и сердечно-сосудистой патологии у больных АГ пожилого возраста. Таким образом, по данным разных метаанализов, диуретики как минимум не уступают другим классам антигипертензивных препаратов по влиянию на «жесткие» точки, а у лиц пожилого возраста оказываются гораздо более эффективными, чем b-адреноблокаторы. Но, к сожалению, большинство диуретических препаратов обладают такими неприятными побочными эффектами, как гипокалиемия, нарушение углеводного, липидного и пуринового обменов, снижение потенции. Накопилось множество наблюдений о неблагоприятном действии мочегонных препаратов на углеводный, липидный обмены и чувствительность тканей к инсулину как у больных СД, так и у больных АГ без СД. Согласно результатам клинических наблюдений, все ТД в той или иной мере ухудшают углеводный обмен, особенно в больших дозах или у лиц с наследственной предрасположенностью к СД [10]. Диабетогенное действие ТД выражается в повышении тощаковой глюкозы крови, гликированного гемоглобина, ухудшении толерантности к глюкозе, появлении клинических симптомов СД и даже некетонемической гиперосмолярной комы. Чем выше исходный уровень гликемии, тем в большей степени он повышается на фоне применения ТД. На степень выраженности нарушения углеводного обмена при применении данного класса мочегонных препаратов влияют также длительность их применения и возраст больных. Начальные изменения показателей углеводного обмена проявляются при назначении гидрохлоротиазида в дозе 25 мг/сут. У лиц молодого возраста нарушение толерантности к глюкозе выявляется в среднем после 5 лет непрерывного приема тиазидных мочегонных препаратов, а у больных старше 65 лет – в течение первых 1–2 лет приема препарата. У больных СД показатели гликемии ухудшаются в течение нескольких дней от начала приема ТД, тогда как у пациентов с АГ без сопутствующего СД – через 2–6 лет непрерывного приема препарата. Нарушение углеводного обмена и снижение чувствительности тканей к инсулину на фоне применения тиазидных диуретиков, вероятно, связано с гипокалиемией, которая сопровождается снижением секреции инсулина в поджелудочной железе и увеличением секреции менее активного проинсулина с уменьшением стимулирующего влияния симпатикоадреналовой системы на секрецию инсулина. ТД, помимо неблагоприятного влияния на углеводный обмен, могут оказывать и негативное действие на липидный обмен в виде повышения содержания в крови общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) [11]. Результаты ряда клинических исследований показали, что ТД и тиазидоподобный – хлорталидон вызывают повышение уровня ОХС на 5–20%, ТГ – на 15–30% [12, 13]. Нарушение липидного обмена на фоне приема ТД, возможно, опосредовано гиперинсулинемией, которая наблюдается при применении данной группы мочегонных средств. Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и т.д.) также могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе, глюкозурию и развитие некетонемической комы. Вероятно, механизм диабетогенного действия данного класса мочегонных средств обусловлен прямым торможением транспорта глюкозы через клеточную мембрану. Противоречивы имеющиеся в литературе сведения о влиянии петлевых диуретиков на липидный обмен. В работах одних авторов имеются указания на повышение уровня ТГ и снижение уровня ХС липопротеидов высокой плотности – ЛПВП [14], в работах других не было обнаружено достоверных изменений липидного профиля на фоне приема петлевых диуретиков [15]. В связи с этим применение большинства диуретических препаратов у больных АГ с метаболическими нарушениями ограничено. Исключение составляют тиазидоподобные, но существенно отличающиеся от них по своим свойствам, препараты, такие как индапамид ретард (Арифон® ретард). Эффективная концентрация индапамида при использовании в форме замедленного высвобождения – индапамид ретард в дозе 1,5 мг сохраняется по крайней мере 24 ч и обеспечивает стойкий антигипертензивный эффект на протяжении суток при приеме 1 таблетки в день [16]. Особенности препарата индапамид ретард заключаются в том, что он обладает двойным действием. С одной стороны, он обеспечивает некоторое увеличение диуреза, устраняя избыточное содержание натрия в сосудистой стенке, с другой – у него имеется первичный вазодилатирующий эффект, обусловленный регуляцией входа кальция в гладкомышечные клетки и влиянием на синтез простагландинов. По данным многих исследований, по своей антигипертензивной активности индапамид ретард существенно превосходит гидрохлоротиазид, длительность его стабильного антигипертензивного эффекта может составлять до 32 ч. Преимущества индапамида ретард перед ИАПФ эналаприлом (одним из наиболее эффективных средств в уменьшении гипертрофии левого желудочка) были продемонстрированы в исследовании LIVE (Left ventricular hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril), при этом на фоне применения препарата индапамид ретард гипертрофия левого желудочка уменьшалась на 6%, против 1,4% при использовании эналаприла [14]. И наконец, индапамид ретард является единственным из диуретиков, доказавшим свою эффективность и безопасность в прямом сравнительном исследовании с эналаприлом – NESTOR (Natrilix SR vs Enalapril Study in Type 2 Diabetic Hypertensives with Microalbuminuria) у больных СД типа 2. Он не только эффективно уменьшал микроальбуминурию, но и не хуже, чем эналаприл, влиял на биохимические показатели. Соотношение альбумин/креатинин снижалось достоверно – на 35% в группе индапамида ретард и на 39% – в группе эналаприла. Клиренс креатинина снизился в группе индапамида ретард на 3,6±11,2 мкмоль/мин и на 4,0±10,9 мкмоль/мин – в группе эналаприла. Изменение уровня калиемии составило -0,2 ммоль/л на фоне назначения индапамида ретард и +0,1 ммоль/л при лечении эналаприлом [15]. Подтверждением благоприятного влияния индапамида ретард на биохимические показатели могут служить и данные I.Fosgen и соавт. [17], полученные у пожилых пациентов с АГ. Так, терапия индапамидом ретард у пожилых пациентов с АГ и сопутствующей патологией сопровождалась снижением уровня глюкозы в крови натощак на 10,9%, гликированного гемоглобина– на 6,6%, ТГ – на 6%, ОХС – на 6,5%. При этом уровень калия снизился всего на 0,14 ммоль/л. Помимо выраженного кардио- и нефропротективного действия индапамид ретард отличает метаболическая нейтральность. Отсутствие влияния препарата на углеводный, липидный и пуриновый обмены было доказано на основании результатов метаанализа трех рандомизированных двойных слепых исследований, в которых он использовался [18]. В общей сложности в анализе участвовали 1195 пациентов, из которых у 505 имелась гипертрофия левого желудочка. Было установлено, что после 2–3-месячного назначения индапамида ретард достоверных изменений уровня липидов и глюкозы в крови отмечено не было. Метаболическая нейтральность данного лекарственного средства сохранялась и после 9 и 12 мес лечения. Уровень мочевой кислоты незначительно повышался после начала терапии, но в дальнейшем возвращался к исходному уровню. В Российской Федерации оценка эффективности терапии индапамидом ретард (Арифон® ретард) и его влияния на показатели углеводного, липидного, пуринового обмена и электролитный баланс у больных АГ с МС проводилась в рамках программы МИНОТАВР [19]. Вторичная цель исследования состояла в изучении влияния немедикаментозных методов лечения ожирения на массу тела, показатели углеводного, липидного, пуринового метаболизма. В связи с этим на протяжении всего исследования всем пациентам давались рекомендации, направленные на снижение массы тела, включающие умеренно гипокалорийную диету и повышение физической активности. Кроме того, оценивалась приверженность больных антигипертензивной терапии индапамидом ретард при интенсивном врачебном контроле и последующем длительном самоконтроле. Данная программа представляла собой открытую рандомизированную многоцентровую программу с параллельными группами пациентов АГ 1-й степени с МС. Исследование состояло из трех фаз: вводной фазы (скрининг пациентов не ранее 7 дней до рандомизационного визита), 12-недельной фазы активного лечения и наблюдения и 36-недельной фазы самоконтроля пациентов. В программу включались пациенты в возрасте от 18 до 80 лет с АГ 1-й степени (систолическое АД – САД – больше 140 и меньше 160 мм рт. ст., диастолическое АД – ДАД больше 90 и меньше 100 мм рт. ст.), индекс массы тела более 27 кг/м2, признаками абдоминального типа ожирения (объем талии/объем бедер более 0,9 у мужчин и более 0,8 у женщин и/или объем талии более 89 см для женщин и более 102 см для мужчин) и признаками нарушений углеводного и липидного обменов. После завершения фазы скрининга, не позднее чем через 7 дней, подходящие для исследования пациенты были рандомизированы методом «конвертов» на две группы. Пациентам группы активного лечения был назначен индапамид ретард в сочетании с немедикаментозными мероприятиями, направленными на снижение массы тела, а пациенты группы контроля применяли только немедикаментозные мероприятия без антигипертензивной терапии. Через 4 нед после начала приема препарата проводился контроль оценки клинического состояния пациента и возможной коррекции терапии в группе активного лечения (при отсутствии ответа на проводимое лечение – снижение САД менее чем на 10 мм рт. ст. и/или ДАД менее чем на 5% от исходного). После завершения всеми пациентами 12-недельного этапа лечения был проведен промежуточный анализ эффективности и переносимости терапии индапамидом ретард, эффективности немедикаментозных мероприятий и комплаентности больных. Через 12 нед в результате проводимого лечения целевого уровня АД достигли 64% пациентов, принимавших индапамид ретард, и 41% пациентов контрольной группы (рис. 1). После этого визита лечащие врачи дали всем пациентам рекомендации для дальнейшей антигипертензивной терапии. К последнему завершающему визиту спустя 12 мес от начала программы 82,3% пациентов группы активного лечения принимали индапамид ретард, 13,7% – комбинированную терапию индапамидом ретард и периндоприлом, 3,2% – индапамидом ретард и другими антигипертензивными препаратами и 0,8% – другими антигипертензивными препаратами. Пациентам контрольной группы был назначен в 52,7% случаев индапамид ретард, в 10,5% – комбинация индапамида ретард и периндоприла, в 6,3% – комбинация индапамида ретард с другими антигипертензивными средствами и в 30,5% – прочие антигипертензивные препараты. На завершающем визите увеличилось число пациентов, достигших целевого уровня АД в обеих группах. Но по-прежнему в группе активного лечения регистрировалось большее число лиц, достигших целевого уровня АД, по сравнению с контрольной группой – 69,4 и 52,7% соответственно (рис. 2). Спустя 12 мес отмечалось дальнейшее снижение САД и ДАД в обеих группах с явным преимуществом в пользу группы активного лечения, что сопровождалось дальнейшим увеличением числа пациентов, достигших целевого уровня АД в обеих группах. Более того, терапия индапамидом ретард показала не только его нейтральное, но, вероятно, и положительное действие на метаболические процессы. Уже через 12 нед лечения индапамидом ретард большинство пациентов достигли целевых уровней глюкозы. У 37% пациентов группы активного лечения и у 25,2% группы контроля нормализовалась толерантность к глюкозе. Через 1 год число таких пациентов повысилось в обеих группах и составило 62% в группе активного лечения и 50% – в группе контроля (рис. 3). Как через 12 нед, так и через 1 год на фоне терапии индапамидом ретард отмечалось небольшое снижение уровня мочевой кислоты, однако достоверности не получено. Динамики показателей электролитного состава крови – натрия и калия также не наблюдалось, как у больных, получавших индапамид ретард, так и у пациентов контрольной группы. Переносимость лечения индапамидом ретард была хорошей. Нежелательные явления встречались в 0,7% случаев у пациентов группы контроля и в 0,4% случаев – у пациентов в группе активного лечения. По оценке лечащих врачей, эти нежелательные явления не имели причинно-следственной связи с проводимой терапией. В отделе системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова также изучались антигипертензивные и метаболические свойства индапамида ретард у пациентов АГ 1–2-й степени с МС в качестве монотерапии, но уже без активных немедикаментозных мероприятий по лечению ожирения [6]. Индапамид ретард в дозе 1,25 мг/сут был назначен 30 больным (17 женщинам и 13 мужчинам). Средний возраст больных составил 49,8±1,8 года, клиническое САД и ДАД – 165,2±5,4 и 94,3±1,9 мм рт. ст. соответственно. У всех пациентов было ожирение по абдоминальному типу, индекс массы тела составлял 33,31±1,7 кг/(м)2, объем талии – 105,7±3,3 см. Всем больным до начала терапии и через 24 нед проводилось антропометрическое исследование, определение показателей углеводного, липидного обменов и суточное мониторирование АД (СМАД). Целевых уровней АД менее 130/85 мм рт. ст. по САД и ДАД достигли 55% пациентов. По результатам СМАД, на фоне 24-недельной монотерапии индапамидом ретард в целом по группе отмечалось достоверное снижение большинства значений АД за сутки (табл. 1). Со стороны показателей углеводного обмена на фоне терапии индапамидом ретард отмечалось достоверное снижение постпрандиального уровня гликемии с 6,41±0,49 до 5,62±0,45 ммоль/л (р≤0,005). Тогда как уровень глюкозы, измеренной натощак, существенно не менялся (табл. 2). В результате лечения индапамидом ретард произошло достоверное снижение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с 3,58±0,18 до 3,22±0,14 ммоль/л и ТГ с 3,36±0,51 ммоль/л до 1,75±0,61 ммоль/л (р≤0,005) и повышение уровня ХС ЛПВП с 1,15±0,07 ммоль/л до 1,32±0,16 ммоль/л, однако повышение ХС ЛПВП было недостоверным. Уровень ОХС сыворотки крови достоверно не менялся (см. табл. 2). Масса тела пациентов, принимающих индапамид ретард, за время лечения существенно не изменилась. Таким образом, доступные данные оправдывают применение диуретиков у больных АГ с метаболическими нарушениями, преимущественно в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Однако тиазидоподобный диуретик индапамид ретард, обладающий дополнительными вазодилатирующими свойствами, имеет несомненные преимущества в лечении АГ у пациентов с метаболическими расстройствами перед другими диуретическими препаратами. В программе МИНОТАВР у больных АГ с МС индапамид ретард в комбинации с немедикаментозным лечением ожирения проявил себя как препарат, способный не только эффективно снижать уровень АД, но и позитивно влиять на показатели углеводного, липидного и пуринового обменов. Аналогичные данные были получены в ходе работ по изучению антигипертензивных и метаболических свойств индапамида ретард, выполненных в отделе системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова. Однако в последнем случае активных немедикаментозных мероприятий по лечению ожирения не проводилось. Установленные в результате данных исследований дополнительные позитивные метаболические эффекты индапамида ретард при лечении больных АГ с МС наряду с его антигипертензивной эффективностью и известными из литературных источников выраженными кардио- и нефропротективным свойствами делают его препаратом выбора из группы мочегонных для лечения больных АГ и с метаболическими нарушениями.

About the authors

Yuliya Valer'evna Zhernakova

Irina Evgen'evna Chazova

References

Supplementary files