Korrektsiya dislipidemiy pri soputstvuyushchey arterial'noy gipertonii s pozitsiy obnovlennoy paradigmy serdechno-sosudistogo riska

Abstract

Обзор посвящен особенностям комбинированной терапии дислипидемии и артериальной гипертонии с учетом новой оценки уровней сердечно-сосудистого риска, изложенной в европейских и российских рекомендациях 2011–2012 гг. Рассматриваются современные представления о синергетических взаимоотношениях между дислипидемией и артериальной гипертензией. Приводятся данные клинических исследований, посвященных изучению эффективности комбинированного применения амлодипина и аторвастатина у пациентов с дислипидемией и артериальной гипертонией. Обсуждаются результаты использования фиксированных комбинаций этих препаратов с целью улучшения приверженности пациентов лечению.

Full Text

Введение Дислипидемия и артериальная гипертония (АГ) вместе с нарушениями углеводного обмена и курением являются ведущими независимыми факторами сердечно-сосудистого риска (ССР), эффективная коррекция которых приводит к существенному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [1]. Вместе с тем в клинической практике нередко имеют место ситуации, когда при выборе индивидуальной тактики лечения возникают затруднения в оценке приоритетов для назначения гипотензивной и/или гиполипидемической терапии, а также в решении о своевременности перехода от немедикаментозной терапии к фармакологическому контролю того или иного фактора риска. Чаще всего подобного рода сомнения возникают на начальном этапе лечения, когда пациенту, а иногда и врачу необходимость срочного назначения фармакотерапии не представляется очевидной. Напротив, иногда встречается и недооценка значения немедикаментозной терапии, особенно на фоне активного применения лекарственных средств. Основными приемами, позволяющими избегать упомянутых трудностей, являются адекватная оценка ССР, эффективное использование инструментальных и лабораторных методов диагностики, стимуляция приверженности пациентов лечению, оптимальное сочетание медикаментозных и немедикаментозных методов лечения и, наконец, правильное использование современных практических рекомендаций по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Целью настоящей статьи является комментарий к обновленным определениям категорий ССР, представленных в новых Российских рекомендациях Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» 5-го пересмотра 2012 г., в основу которых положены Рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology – ESC) и Европейского общества атеросклероза (European Atherosclerosis Society – EAS) «Диагностика и лечение дислипидемий», в части, использующейся при гиполипидемической терапии у пациентов с АГ [2, 3]. Новая классификация ССР ESC/EAS 2011 г. и НОА 2012 г. Представления об уровнях ССР в последних совместных рекомендациях ESC и EAS по диагностике и лечению дислипидемий претерпели серьезные изменения по сравнению с предыдущими редакциями этого документа. Это нашло отражение и в обновленных рекомендациях Российского национального общества по изучению атеросклероза 2012 г. Изменения коснулись не только таблиц определения ССР – шкалы SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), но и характеристик категорий пациентов с разным уровнем риска. В российских и европейских рекомендациях они изложены следующим образом. Категория очень высокого риска: больные с ишемической болезнью сердца и/или симптомным атеросклерозом периферических артерий, ишемическим инсультом, подтвержденными диагностическими методами (коронароангиография, радионуклидные методы исследования, стресс-эхокардиография, дуплексное сканирование артерий); больные сахарным диабетом (СД) 2-го типа либо больные СД 1-го типа и с поражением органов-мишеней (микроальбуминурия); больные хронической почечной недостаточностью и почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2), 10-летний риск по шкале SCORE 10% и более. Категория высокого риска: хотя бы один выраженный фактор риска, например семейная дислипидемия (или уровень общего холестерина – ХС более 8,0 ммоль/л), либо выраженная АГ, 10-летний риск смерти от ССЗ по шкале SCORE 5% и более, но менее 10%. Категория умеренного риска: 10-летний риск по шкале SCORE 1% и более, но менее 5%. К этой категории можно отнести многих лиц среднего возраста. Дальнейшая корректировка риска проводится с учетом наличия семейного анамнеза ранних ССЗ (мужчины в возрасте до 55 лет и женщины до 65 лет), наличия абдоминального ожирения, степени физической активности, уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, высокочуствительного С-реактивного белка, ЛП(а), фибриногена, гомоцистеина, апобелка В и социального статуса. И, наконец, категория низкого риска: 10-летний риск по шкале SCORE менее 1%. Самое существенное изменение произошло в обновлении понятий высокого и очень высокого риска. В настоящее время в зону очень высокого ССР в соответствии с последними рекомендациями попадают пациенты не только с острыми, но и хроническими формами коронарной болезни сердца, в то время как, например, пациенты с выраженной гипертонией без других факторов риска рассматриваются как пациенты высокого риска, что, в частности, требует однозначного достижения целевого уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) менее 2,5 ммоль/л. Шкалу SCORE используют при определении всех категорий риска, но со следующими ограничениями: оценку риска по шкале SCORE не нужно проводить у лиц с подтвержденным ССЗ (например, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе), с СД 2 или СД 1, с микроальбуминурией, семейной гиперлипидемией, тяжелой АГ, хронической почечной недостаточностью. Такие больные автоматически относятся к группе очень высокого и высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и требуют интенсивной терапии, направленной на коррекцию факторов риска. Попутно следует отметить дополнения к использованию шкалы SCORE в новой редакции. Во-первых, шкала SCORE в настоящем ее виде позволяет оценить риск развития не только фатальных событий, но также определить общий риск развития ишемической болезни сердца и других ССЗ в течение 10 лет. Для этого нужно умножить полученный риск по шкале SCORE (фатальные ССЗ в течение 10 лет) на 3 у мужчин и на 4 у женщин. Кроме того, наличие дополнительных факторов риска увеличивает общий ССР (например, низкий уровень ХС ЛПВП). В контексте настоящего обзора обращает на себя внимание тот факт, что даже в области низкого и умеренного риска (менее 5,0% по шкале SCORE) имеют место значения систолического артериального давления (АД), требующие коррекции, в том числе и медикаментозной. Взаимосвязь между уровнем ССР и целевыми значениями ХС ЛПНП не изменилась. Однако в связи с перемещением хронических форм коронарной болезни сердца (КБС) с уровня высокого риска (как это было в предыдущих редакциях рекомендаций) на уровень очень высокого риска условная область первичной профилактики клинических проявлений коронарного атеросклероза расширилась, а существование группы пациентов с сочетанием умеренной дислипидемии и АГ получило формализованный статус. Патофизиологический синергизм дислипидемии и АГ Следует подчеркнуть, что вклад в атерогенез дислипидемии и АГ как независимых факторов ССР хорошо изучен [4, 5]. Вместе с тем особого внимания заслуживает синергетический характер их взаимоотношений [6–8]. Гиперхолестеринемия, как было продемонстрировано в ряде экспериментальных исследований, инициирует ряд патофизиологических механизмов, которые ведут к снижению биодоступности оксида азота (NO), увеличению ригидности сосудистой стенки, повышению чувствительности гладкомышечных клеток к натрию, активации кальциевых каналов [9, 10]. Оказалось, что эластичность сосудистой стенки в местах, примыкающих к формирующейся атеросклеротической бляшке, претерпевает серьезные изменения от преходящей кратковременной гиперэластичности до ее существенного снижения [11, 12]. Механические свойства сосудов большого и среднего калибра у пациентов с первичной дислипидемией нарушаются задолго до клинических проявлений АГ. Если речь идет о семейной гиперхолестеринемии, то сосудистый ремоделинг можно наблюдать уже в детском возрасте [13]. Эластические свойства сосудистой стенки изменяются и при вторичных дислипидемиях: нефрогенной, диабетической, постменопаузальной и др. [14–16]. На механические свойства сосудов, как оказалось, косвенно влияют также низкий уровень ХС ЛПВП и гипертриглицеридемия [17]. Все эти факторы, без сомнения, вносят серьезный вклад в стойкое повышение АД. Показано, что длительная гиперхолестеринемия ассоциирована не только с макрососудистыми изменениями. Увеличение содержания ХС в артериолах приводит к существенному изменению анатомии и функции микрососудистой системы. Плотность микрососудистого ложа при этом значительно снижается. Такого рода изменения могут иметь место в разных тканях и органах, например, в мышечной ткани, почках и подкожной клетчатке. Следствием этого является, в частности, нарушение регуляции периферического сопротивления, что способствует подъему АД. Таким образом, несмотря на отсутствие в системе микроциркуляции прямого морфологического субстрата атеросклероза – атеросклеротической бляшки, гиперлипидемия вносит серьезный вклад в повреждение кровообращения и на этом уровне [18]. Исследования последних десятилетий выявили и обратную связь АГ с прогрессированием атеросклеротического повреждения сосудистой стенки. В экспериментальных работах неоднократно выявлено прямое влияние повышенного АД на скорость и степень проникновения атерогенных ЛП в сосудистую стенку. Предложено несколько возможных вариантов этого процесса. Одним из них является так называемая прессорная конвекция, когда надмолекулярные комплексы, которыми являются липопротеиновые частицы, способны под давлением проникать в субэндотелиальное пространство. Другим вероятным механизмом может быть усиленная миграция ЛП в сосудистую стенку в результате ее механического растяжения в условиях повышенного АД. В эксперименте обнаружено, что в этом случае липопротеиновые частицы концентрируются в области внутренней эластической мембраны сосудистой стенки, которая, как известно, играет важную роль в формировании и консолидации атеросклеротической бляшки [19]. Ключевую роль в осуществлении прессорной конвекции липидов в сосудистую стенку играет эндотелий. При повышенном АД снижение механической барьерной функции эндотелия может приводить к неконтролируемому проникновению ЛП в сосудистую стенку, которое еще более увеличивается при гиперлипидемии [20]. На основании математического моделирования, в котором принималась во внимание многослойность сосудистой стенки, экспериментальные данные интерпретировались с учетом величины скорости сдвига. Расчеты показали, что АГ в большей степени способствует миграции липидов в сосудистую стенку при снижении скорости сдвига в участках атеросклеротического поражения артерий среднего калибра [21]. Результаты клинических исследований Одним из первых многоцентровых клинических исследований, результаты которых позволили подтвердить на практике представления об аддитивном эффекте комбинированной гиполипидемической и гипотензивной терапии, стало исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [22]. «Липидснижающая» ветвь этого исследования – ASCOT-LLA – была частью основного исследования, включавшего 19 257 пациентов с АГ, рандомизированных в одну из двух групп с разными гипотензивными стратегиями (ASCOT-BPLA). В ASCOT-BPLA профилактика сосудистых событий базировалась на достижении целевого уровня АД с помощью терапии блокатором кальциевых каналов амлодипином с добавлением ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и сравнивалась с терапией, основанной на b-блокаторе атенололе с добавлением диуретика бендрофлуметиазида. Пациентам на базовой терапии амлодипином или атенололом с общим ХС (ОХС) менее 6,5 ммоль/л и не получавшим статинов или фибратов (всего 10 305 пациентов) назначали 10 мг аторвастатина или плацебо. На последующих визитах для достижения целевого уровня АД добавляли периндоприл к амлодипину и бендрофлуметиазид-калий к атенололу. В ASCOT-LLA у пациентов с хорошо контролируемой АГ без признаков КБС аторвастатин достоверно снижал частоту новых коронарных событий и инсультов. По сравнению с плацебо переключение на аторвастатин приводило к достоверному снижению на 37% относительного риска нефатального инфаркта миокарда и фатальной КБС во время периода наблюдения в среднем 3,3 года и ассоциировалось со средним снижением ОХС и ХС ЛПНП на 1,1 и 1 ммоль/л соответственно. Эти данные были сравнимы по результатам с другими гиполипидемическими исследованиями и, по мнению многих специалистов, расширили доказательную базу первичной профилактики КБС на пациентов с АГ c эффективным контролем АД при умеренном ССР. Исследование ASCOT-BPLA продолжалось некоторое время после преждевременного прекращения ASCOT-LLA из-за явного преимущества гиполипидемической терапии по сравнению с плацебо, но тоже было остановлено досрочно после периода в среднем 5,5 года. Пациенты, которым был назначен амлодипин, имели значительно меньше сердечно-сосудистых событий (включая все коронарные события, инсульты и сердечно-сосудистые смерти), чем пациенты с терапией, базировавшейся на атенололе. Не было выявлено заметных различий между группами амлодипина и атенолола в степени снижения ОХС и ХС ЛПНП под действием аторвастатина. Это касалось также триглицеридов, которые эффективно снижались аторвастатином, независимо от гипотензивной терапии. ХС ЛПВП повышался также независимо от вида гипотензивной терапии. В обеих группах гипотензивной терапии первичные точки нефатального инфаркта миокарда и фатальной КБС были значительно ниже в группе аторвастатина, чем в группе плацебо. Эффективность гиполипидемической терапии в отношении конечных точек была выше в группе амлодипина. Так, по сравнению с плацебо у пациентов на аторвастатине достоверно снизилась на 53% относительная частота первичных конечных точек в группе амлодипина, в то время как относительная частота таковых в группе атенолола снизилась только на 16%. Многоцентровое открытое клиническое исследование GEMINI (Glycemic Effects in diabetes Mellitus: carvedilol-metoprolol IN hypertensIves) было проведено, чтобы проверить использование амлодипина и аторвастатина в 1 таблетке в реальной клинической практике [23, 24]. Продолжительность активной фазы исследования была 14 нед. В исследовании участвовали 1220 пациентов с дислипидемией и АГ, не достигшие целевых значений ХС ЛПНП и АД. В конце исследования более 50% пациентов достигли обеих терапевтических целей лечения. При этом целевых значений АД достигли 65%, а целевых значений ХС ЛПНП – 82% пациентов, что является наилучшим результатом по достижению данных терапевтических целей по сравнению с другими исследованиями. В исследовании GEMINI, которое было открытым и неконтролируемым, подтверждены данные о хорошей переносимости одновременного использования аторвастатина и амлодипина, полученные в рандомизированном контролируемом исследовании AVALON (Atorvastatin and Amlodipine in Patients with Elevated Lipids and Hypertension) [25]. В AVALON более 45% пациентов, принимавших фиксированную дозу амлодипин/аторвастатин, достигали целевых значений АД и уровня ХС ЛПНП в соответствии с рекомендациями 7-го Объединенного национального комитета (JNC7) и Национальной образовательной программы по холестерину (National Cholesterol Education Program – NCEP ATPIII). В дополнительном исследовании AVALON-AWC проверялась гипотеза о влиянии комбинации амлодипина и аторвастатина на функцию эндотелия и эластичность артериальной стенки. Результаты этого исследования показали, что наибольший положительный эффект терапии в отношении эластических свойств сосудистой стенки и эндотелиальной функции достигается при одновременном приеме амлодипина и аторвастатина [26]. В хорошо спланированном исследовании RESPOND также была продемонстрирована эффективность одновременного использования амлодипина и аторвастатина. Так, в частности, комбинированная терапия в этом исследовании привела к снижению АД в пределах от 12,8 до 17,5 мм рт. ст., а уровень ХС ЛПНП снижался от 37 до 48% [27]. Следует упомянуть о программе JEWEL, состоявшей из двух параллельных открытых исследований JEWEL I и JEWEL II [28, 29]. Первая часть этой программы (JEWEL I) проводилась в Канаде и Великобритании, где приняты собственные терапевтические цели, несколько отличающиеся от рекомендаций Европейского общества кардиологов, а вторая часть (JEWEL II) – в восьми европейских странах. Всего в программу, продолжавшуюся 16 нед, было включено более 2200 пациентов. Лечение начинали с комбинации 5 мг амлодипина и 10 мг аторвастатина с последующим повышением при необходимости дозы амлодипина до 10 мг. В конце исследования около 55% пациентов достигли целевых уровней АД и ХС ЛПНП независимо от использованных дозировок амлодипина. Подавляющее число пациентов достигли целевого уровня одного из показателей (около 95% в проекте JEWEL I и около 89% – в JEWEL II). Особый интерес представляют результаты недавнего интернационального многоцентрового исследования CRUCIAL, в котором участвовали и российские клиники [30, 31]. В исследование было включено около1500 пациентов в возрасте от 35 до 79 лет с АГ, уровнем ОХС менее 6,5 ммоль/л, с 3 и более факторами ССР, но без КБС в анамнезе. Пациентов рандомизировали в 2 группы: «активной профилактики» и «обычного» лечения. В 1-й группе к обычной гипотензивной и гиполипидемической терапии добавляли таблетку амлодипин/аторвастатин в дозировках 5/10 и 10/10 мг. Целью исследования было оценить величину снижения в результате терапии относительного 10-летнего риска КБС, рассчитанного по Фрамингемской шкале. Дополнительным условием этого открытого исследования была рандомизация не только пациентов, но и исследователей, что значительно повышало уровень достоверности результатов. Кроме того, продолжительность активного наблюдения была увеличена до 52 нед. По среднему возрасту и исходному среднему уровню ХС ЛПНП обе группы не различались, но исходный уровень АД и ССР по Фрамингемской шкале был незначительно, но достоверно выше в группе активного лечения. Результаты исследования показали, что добавление к «обычному» лечению комбинации амлодипин/аторвастатин приводило к достоверно более эффективному снижению расчетного ССР. Результаты анализа полученных данных с использованием европейской шкалы фатального ССР SCORE совпали с таковыми при использовании Фремингемской шкалы. Результаты CRUCIAL подтвердили данные предыдущих исследований в отношении гипотензивного и гиполипидемического эффекта. Несмотря на то что расчет риска является суррогатной конечной точкой и не может отождествляться с реальным снижением частоты сердечно-сосудистых событий, полученные данные, несомненно, являются полезными не только для оценки эффективности обсуждаемой терапии, но и для понимания важности использования расчета степени риска при выборе стратегии лечения. В настоящее время имеется значительное число исследований в пользу добавления статинов не только к амлодипину, но и к другим гипотензивным лекарственным средствам [32–35]. Однако серьезные исследования эффективности и безопасности имеются только по фиксированным комбинациям аторвастатина с амлодипином. Эти исследования, кроме того, дали дополнительные основания полагать, что в достижении целевых уровней коррекции факторов риска существенное значение имеет приверженность лечению, чему, в частности, способствует использование фиксированных комбинаций препаратов. Комбинированная терапия и приверженность лечению Очевидно, что своевременная коррекция АГ и дислипидемии является необходимым условием эффективной терапии. Вместе с тем необходимость приема нескольких, нередко 5 и более препаратов, оказывает серьезное влияние на такие показатели, как приверженность пациента лечению и удержание на терапии. В настоящее время существует ряд объективных подходов и методов для объективной оценки этих характеристик, которые зависят, как оказалось, от множества факторов. Для оценки приверженности лечению используется широкий спектр методов: от простых опросников, анализа выданных рецептов или подсчета оставшихся таблеток в возвращаемых пациентами упаковках до прямого определения содержания препарата в плазме крови или применения контейнеров с чипами, которые регистрируют время и количество приемов выписанных врачом препаратов [36]. Приверженность лечению зависит не только от количества и типа выписываемых препаратов, но и от таких факторов, как пол и возраст, сопутствующие заболевания, амбулаторный или госпитальный этап лечения, эффективность терапии и др. [37]. Связь между приверженностью лечению и эффективностью терапии изучается как по суррогатным показателям инструментального и лабораторного обследования, так и по таким конечным точкам, как заболеваемость и смертность. В нескольких серьезных исследованиях приверженности лечению пациентов с ССЗ были получены результаты, которые могут быть полезными при назначении гипотензивной и гиполипидемической терапии. Часть из этих данных уже используется в цитированных выше рекомендациях, другие требуют дальнейшего изучения. В целом из анализа более 100 клинических исследований гипотензивных и гиполипидемических препаратов следует, что в среднем около 30% времени в течение года пациенты остаются без адекватной терапии из-за недостаточной приверженности лечению [38]. В подавляющем большинстве исследований по АГ и дислипидемиям обнаружено, что высокая приверженность лечению приводит к достоверным положительным результатам, касающимся как суррогатных конечных точек, так и показателей заболеваемости, частоты госпитализаций и смертности [39]. Анализ взаимосвязи между приверженностью лечению и конечными точками часто проводится на основании опубликованных данных многоцентровых клинических исследований эффективности и безопасности препаратов, где высокая приверженность лечению является необходимым условием их выполнения. Это важно иметь в виду, так как в реальных условиях около 1/3 пациентов не поддерживают уровень приверженности в 80%, являющийся стандартным для клинических исследований [40]. Количество принимаемых препаратов существенно влияет на такие характеристики приверженности лечению, как соблюдение времени и последовательности приема препаратов. Так, метаанализ 29 исследований, в которых наблюдались пациенты с ССЗ и в которых использовался электронный мониторинг приема препаратов, показал, что увеличение числа таблеток ведет к достоверному снижению приверженности лечению в зависимости от количества принимаемых препаратов. В этих исследованиях принимали участие в основном пациенты с АГ, дислипидемией, сердечной недостаточностью и КБС, фармакотерапия которых состояла из приема лекарственных препаратов от 1-кратного до 4-кратного ежедневно. Приверженность лечению в среднем снижалась по сравнению с однократным приемом на 26,7, 39,0 и 54,2% при 2-, 3- и 4-кратных приемах соответственно [41]. В то же время, по мнению некоторых авторов, переход на комбинацию 2 препаратов в 1 таблетке, несмотря на очевидные преимущества, продемонстрированные в ряде исследований, может быть затруднен в клинической практике по двум причинам: из-за более высокой стоимости при отсутствии комбинаций генериков и из-за ограниченного числа комбинаций фиксированных дозировок, затрудняющего подбор адекватной терапии [42]. Справедливым будет отметить, что уровень приверженности лечению с использованием только 2 основных фиксированных комбинаций, зарегистрированных в европейских странах, оказался сравнимым с таковым в США [43]. В некоторых европейских странах, в том числе и в России, в настоящее время зарегистрирован препарат Дуплекор (Гедеон Рихтер), содержащий генерики амлодипина и аторвастатина в дозировках 5/10, 5/20, 10/10 и 10/20, что также стало серьезным аргументом в пользу применения неделимых таблеток с фиксированными комбинациями этих лекарственных средств. Заключение Оптимальная коррекция повышенного АД и нарушений липидного обмена является общепризнанной стратегией профилактики и лечения клинических проявлений атеросклероза. Это в той или иной мере отражено во многих международных и национальных рекомендациях. В то же время одновременное достижение целевых значений этих показателей наблюдается, по некоторым данным, не более чем у 10% общего числа пациентов. Поэтому внимание, уделяемое сочетанной гиполипидемической и гипотензивной терапии, можно считать оправданным. Естественно, что фиксированные комбинации статина и гипотензивного препарата начали занимать в лечебной тактике определенное место. Фиксированные комбинации аторвастатина и амлодипина в 1 таблетке при регистрации в европейских странах предназначались первоначально для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ в сочетании с другими факторами риска при нормальном или повышенном уровне липидов и при отсутствии клинических признаков КБС. В настоящее время с появлением новых рекомендаций стало очевидным, что эти показания могут распространяться на значительное число пациентов с разным уровнем ССР, что в свою очередь может быть предметом дальнейшего изучения.