Vliyanie raznykh skhem antigipertenzivnoy terapii s dostizheniem tselevykh znacheniy arterial'nogo davleniya na sostoyanie funktsii pochek i vnutripochechnoe sosudistoe soprotivlenie u bol'nykh sakharnym diabetom tipa 2

Full Text

В настоящее время более чем 170 млн людей в мире страдают сахарным диабетом (СД) и заболеваемость им неуклонно растет (Всемирная организация здравоохранения, 2004). Как известно, СД является важным предиктором плохого клинического прогноза, в связи с чем особую значимость приобретает проблема рациональной антигипертензивной (АГТ) и органопротективной терапии у этого контингента больных. Согласно действующим Европейским и Национальным рекомендациям по управлению артериальной гипертонией (АГ) [1, 2] целевой уровень артериального давления (АД) при СД определен как АД<130/80 мм рт. ст. Закономерен отказ от прежней концепции «препарата первого выбора» в пользу комбинированной АГТ уже со старта лечения, что особенно рационально у пациентов с СД в силу многокомпонентности патогенеза АГ при сочетании патологии. Результаты современных исследований все больше свидетельствуют о неравенстве вазо- и кардиопротективных свойств разных классов антигипертензивных препаратов и их комбинаций, а также наличии внутриклассовой дифференциации [1–4]. В настоящее время блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и их комбинации обладают обширной доказательной базой о наличии у них органопротективных свойств, реализующихся вне связи с гипотензивным действием, и способности улучшать кардиоваскулярный прогноз в общей популяции больных АГ и у диабетических пациентов [1–4]. Патогенетически обоснованной, но менее исследованной у больных СД является комбинация дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов (БКК) и b-адреноблокатора (БАБ) [5]. Цель исследования Провести сравнительную оценку динамики показателей суточного мониторирования АД (СМАД), внутрипочечного сосудистого сопротивления (ВПСС) при применении трех схем длительной комбинированной АГТ с достижением целевых значений АД, основанной на применении двух вариантов блокады РААС (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II – БPA II) либо дигидропиридиновых БКК у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2. Материалы и методы В открытое рандомизированное исследование был включен 71 пациент (56,8±6,5 года) с АГ и СД типа 2, без клинически выраженной нефроангиопатии. Пациенты были рандомизированы в 3 группы методом «конвертов». Целевое АД достигалось с помощью ступенчатого усиления АГТ каждые 3 нед при недостижении АД<130/80 мм рт. ст. В группе ИАПФ+БКК (n=22) пациенты получали периндоприла аргинин (5–10 мг/сут, Престариум А, Servier) в комбинации с индапамидом SR (1,5 мг/сут, Арифон ретард, Servier) и амлодипином (5–10 мг/сут, Норваск, Pfizer); в группе БPA II+БКК (n=25) – валсартан (80–160 мг/сут, Диован, Novartis Pharma), индапамид SR и амлодипин (5–10 мг/сут); в группе БКК+БАБ (n=22) – амлодипин (5–10 мг/сут), индапамид SR и метопролола сукцинат (50–100 мг/сут, Беталок ЗОК, Astra Zeneca). Индапамид SR использовался у подавляющего большинства пациентов во всех 3 группах. Полный курс терапии (30–32 нед) завершили 69 больных (табл. 1). Прием периндоприла был прекращен в одном случае по причине развития сухого кашля, и еще в одном случае имела место отмена лечения амлодипином вследствие возникновения периферических отеков. Половозрастной состав, длительность СД, исходные значения офисного АД, показателей углеводного обмена и функции почек в 3 группах не различались. Длительность гипертонической болезни (ГБ) оказалась больше у пациентов в группе БРА II+БКК в сравнении с больными группы ИАПФ+БКК (р=0,04), тогда как среднее диастолическое АД – ДАД (24 ч) было выше в группе ИАПФ+БКК в сравнении с группой БРА II+БКК. Исходно и через 30–32 нед лечения у всех пациентов проводили СМАД, ультразвуковое исследование магистральных почечных артерий (МПА) и внутрипочечных артерий (ВПА); динамическая радионуклидная реносцинтиграфия (ДРСГ) с Тс-99m-ДТПА, исследование показателей углеводного и липидного спектра, уровня креатинина, определяли активность ренина плазмы (АРП) и скорость суточной экскреции альбумина (ССЭА), рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта–Гаулта [6]. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета программ Statistica, версия 6.0 («StatSoft» Inc., США). Данные представлены в виде M±m, где М – среднее арифметическое, m – ошибка среднего, и Me (Q25—Q75), где Me – медиана, Q25 и Q75 – соответствующие квартили. Достоверность различий в динамике определяли с помощью критерия Манна—Уитни. Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. Результаты Целевые значения систолического АД (САД) были достигнуты у 95,6; 84 и 90,9% больных, ДАД – у 100; 88 и 90,9% пациентов в группах ИАПФ+БКК, БРА II+БКК и БКК+БАБ соответственно. Степень снижения офисного АД и его достигнутые уровни в 3 группах не отличались. При этом доля пациентов, получавших комбинацию из 2 антигипертензивных препаратов, оказалась выше, а из 3 – ниже, в группе ИАПФ+БКК по сравнению с группой БКК+БАБ – 59,1% против 27,3% (р<0,05) и 39,1% против 63,6% (р=0,07) соответственно. Гипотензивный эффект трех схем терапии проявился в статистически значимом снижении всех анализируемых показателей суточного профиля АД (табл. 2). Достигнутый уровень САД (ночь) в группе БКК+БАБ был достоверно выше такового в группах блокаторов РААС – 120,2±10,9 против 113,9±8,9 (группа ИАПФ+БКК) и 112,8±13,8 мм рт. ст. (группа БРА II+БКК); р<0,05 в обоих случаях. Степень снижения ДАД (день) была выше в группе ИАПФ+БКК в сравнении с группой БКК+БАБ (р=0,03). Под воздействием терапии, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, имело место более выраженное снижение среднесуточной, среднедневной и средненочной «нагрузки» ДАД и среднесуточной «нагрузки» САД (р<0,05 во всех случаях) в сравнении с группой БКК+БАБ. Наблюдались различия между урежением ночной диастолической АГ в группах ИАПФ+БКК и БРА II+БКК (р=0,02) и дневной диастолической АГ в группах БРА II+БКК и БКК+БАБ (р=0,03). Документировано, что гипотензивное действие терапии, основанной на комбинации БРА II и БКК, в отличие от лечения ИАПФ в сочетании с БКК, сопровождалось увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ночные часы. В отличие от двух других схем лечения, в группе ИАПФ+БКК регистрировалась нормализация значений резистивного индекса (РИ) на уровне сегментарных ВПА (табл. 3). Напротив, в группе БКК+БАБ лечение сопровождалось возрастанием ВПСС в МПА и дуговых ВПА. В группе БРА II+БКК на фоне терапии значимой динамики показателей почечного кровотока выявлено не было. В ходе линейного корреляционного анализа в группе ИАПФ+БКК между динамикой РИ в сегментарных ВПА и его исходным уровнем была установлена обратная связь (R=-0,52, p=0,01). Так, степень возрастания ВПСС на фоне терапии, основанной на комбинации БКК и БАБ, была тем больше, чем меньше корригировалась ночная АГ: мы выявили, что при достигнутых на фоне лечения значениях индекса времени (ИВ) САД (ночь) ≥38%, САД (ночь) ≥119 мм рт. ст. и ДАД (ночь) ≥68 мм рт. ст. у большинства пациентов этой группы наблюдалось возрастание ВПСС на уровне дуговых ВПА. Индивидуальный анализ показал, что в случае, если исходные значения продолжительности ночной систолической АГ превышали 50%, а уровни пульсового АД (ПАД) в дневное и ночное время составляли более 52 и 56 мм рт. ст. соответственно, комбинированная АГТ БКК и БАБ у большинства пациентов с СД не обеспечивала полной коррекции ночной систолической АГ и нарушений ренальной гемодинамики. Доля пациентов с микроальбуминурией в нашем исследовании была невелика – 5,8%, и динамики ССЭА на фоне лечения не определялось. Все показатели ДРСГ до начала лечения и по его окончании соответствовали норме. В отличие от лечения, основанного на блокаторах РААС, в группе БКК+БАБ наблюдался рост СКФ (по данным ДРСГ и по формуле Кокрофта–Гаулта); динамики других показателей ДРСГ в 3 группах выявлено не было. В процессе лечения у больных группы ИАПФ+БКК уровень HbA1с снизился от 7,8±2,0 до 7,2±1,9% (р<0,05) при отсутствии изменений сахароснижающей терапии, тогда как в 2 других группах подобной динамики не прослеживалось (табл. 4). На фоне терапии, основанной на комбинации БКК и БАБ, отмечалось снижение концентрации креатинина в сыворотке крови в пределах контрольных уровней и падение АРП от исходно повышенных до нормальных значений. Обсуждение Как хорошо известно, строгий контроль АД является необходимым условием улучшения сердечно-сосудистого прогноза у диабетических пациентов [1, 2]. На сегодняшний день блокаторы РААС и их комбинации обладают обширной доказательной базой о наличии у них высокого органопротективного потенциала, реализующегося вне связи с гипотензивным действием, как в общей популяции больных АГ, так и у пациентов с СД [1–4]. Как известно, комбинированная АГТ у пациентов высокого кардиоваскулярного риска показана уже со старта лечения [1, 2]. Пациентам с СД рекомендуется назначать блокаторы РААС в сочетании с диуретиком или дигидропиридиновым БКК, а при неэффективности – тройную комбинацию этих препаратов [1–5]. Состояние инсулинорезистентности ассоциируется с симпатико-адреналовой гиперактивацией, являющейся как причиной, так и следствием хронической гиперинсулинемии, в силу чего польза антиадренергической терапии у больных с сочетанием АГ и СД представляется вполне очевидной, однако потенциально она может индуцировать снижение инсулиночувствительности тканей и неблагоприятные сдвиги показателей углеводного и липидного обмена. Вместе с тем сочетанное использование БАБ с дигидропиридиновым БКК у больных СД в отношении влияния на метаболические показатели является более перспективным. На сегодняшний день имеются лишь немногочисленные работы, посвященные сравнительному изучению антигипертензивной эффективности комбинаций лекарственных препаратов у данной категории больных, при этом клиническая эффективность сочетанного приема БКК и БАБ является наименее исследованной. В дальнейшем изучении нуждается также клиническое значение повышения ВПСС и характер его изменения под воздействием АГТ: в настоящее время имеются лишь единичные исследования, в которых детально оценивались изменения внутрипочечного кровотока и показателей ДРСГ под влиянием медикаментозных воздействий; не изучен характер динамики интраренальной резистивности в зависимости от факта достижения целевых уровней АД. Мы оценили динамику показателей суточного профиля АД, которая соответствовала достижению его целевого уровня у пациентов, получавших терапию, основанную на комбинации блокатора РААС (ИАПФ или БРА II) и БКК или БКК и БАБ. Установлено, что, несмотря на одинаковый уровень достигнутого офисного АД в 3 группах, лечение, основанное на комбинации перин-доприла и амлодипина, приводило к более выраженному снижению уровня и продолжительности систолической АГ в течение суток и в период сна, а также значительному снижению уровня диастолической АГ в период бодрствования и ее урежению за все исследуемые промежутки времени в сопоставлении с терапией, основанной на комбинации БКК и БАБ. Достигнутый на фоне лечения уровень средненочного САД в группе БКК+БАБ, в отличие от 2 других групп, превышал целевой уровень. Кроме того, терапия, основанная на комбинации БРА II и БКК, в сравнении с лечением, основанным на комбинации БКК и БАБ, сопровождалась достоверно более выраженным урежением дневной диастолической АГ, а в сопоставлении с терапией, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, – недостаточной коррекцией ночной диастолической АГ. Мы полагаем, что одной из причин выявленных нами более высоких значений САД в ночные часы на фоне терапии, основанной на комбинации БКК и БАБ, вероятно, является возрастание активности интраренальной РААС – эта гипотеза согласуется с литературными данными о том, что прием дигидропиридиновых БКК сопровождается увеличением содержания ангиотензина II в почках [7]. Этот факт связывается с тем, что БКК препятствуют входу кальция, способствующего торможению секреции ренина в ткань почки, в юкстагломерулярные клетки [7]. Другой причиной неудовлетворительного контроля САД в период сна может быть более слабое гипотензивное действие БАБ в ночные часы – данный факт связан с естественным ослаблением адренергического влияния в это время. Третьим механизмом неполной коррекции ночной АГ в случае лечения, основанного на комбинации БКК и БАБ, может являться негативное влияние БАБ на эластические свойства сосудистой стенки и периферическое сосудистое сопротивление, вследствие чего снижается эффективность влияния амлодипина на сосудистую ригидность и уровни САД и ПАД [8]. Более выраженное урежение эпизодов ночной диастолической АГ в группе ИАПФ+БКК в сравнении с группой БРА II+БКК, мы полагаем, может быть обусловлено более значительной и стабильной вазодилатацией в течение суток у пациентов 1-й группы вследствие воздействия ИАПФ на калликреин-кининовую систему, что является одним из механизмов, лежащих в основе неодинакового влияния ИАПФ и БРА II на процессы нейрогуморальной и метаболической регуляции. Гипотензивное действие терапии, основанной на комбинации БРА II и БКК, в отличие от сочетанного приема ИАПФ и БКК, сопровождалось увеличением ЧСС (ночь), что отражает, по-видимому, более выраженный симпатолитический эффект периндоприла в сравнении с валсартаном. Следует отметить, что частота назначения амлодипина в качестве третьего антигипертензивного препарата в обеих группах была сопоставима. Отсутствие существенного урежения ЧСС в среднем по группе БКК+БАБ, вероятно, может быть обусловлено тем, что БАБ получали не все пациенты данной группы. Несмотря на то, что повышенные значения индексов периферического сопротивления кровотоку в ВПА рассматриваются как один из ранних критериев поражения органов-мишеней при АГ, СД, атеросклерозе и важный прогностический фактор ухудшения функции почек [9, 10], до настоящего времени патофизиологическое и клиническое значение повышения ВПСС продолжает изучаться. Г.И.Кунцевич и соавт. (1995 г.) показали, что повышенные значения РИ имеют место у 64% пациентов с СД без клинически выраженной диабетической нефроангиопатии [11], по данным J.Platt (1994 г.), доля больных с повышенными РИ увеличивается до 96% при наличии протеинурии [9]. Сообщается о том, что РИ имеет прямые корреляционные связи с уровнем креатинина, ССЭА, возрастом, толщиной комплекса интима–медиа каротидных артерий, САД, ПАД и обратные – с ДАД и клиренсом креатинина [9–11]. T.Ocura и соавт. (2010 г.) представили новые данные, свидетельствующие о том, что уровень РИ>0,7 у.е. в междолевых ВПА является единственным независимым фактором, предсказывающим достоверный рост уровня цистатина С в течение последующих 12 мес у пациентов с ГБ [12]. Наши данные показали, что, несмотря на достижение целевого АД у подавляющего большинства пациентов во всех 3 группах, динамика показателей внутрипочечного кровотока имела существенные различия между группами. Так, если в группе БРА II+БКК каких-либо существенных изменений показателей ренального кровотока выявлено не было, то АГТ, основанная на комбинации БКК и БАБ, сопровождалась ростом ВПСС на уровне МПА и дуговых ВПА, причем степень этого повышения не зависела от исходного уровня показателей почечного кровотока, но была взаимосвязана с достигнутыми значениями показателей СМАД на фоне лечения. Было установлено, что у подавляющего большинства пациентов, у которых уровни ИВ САД (ночь), САД (ночь) и ДАД (ночь) превышали 38%, 119 и 68 мм рт. ст. соответственно, лечение сопровождалось ростом ВПСС на уровне дуговых ВПА, тогда как при их более низких значениях роста интраренальной резистивности не происходило. Этот факт заслуживает особого внимания, поскольку, по-видимому, является отражением активации тканевой внутрипочечной РААС на фоне комбинированного применения БКК и БАБ, что согласуется с немногочисленными литературными данными на этот счет [12]. Вместе с тем на фоне терапии, основанной на комбинации периндоприла и амлодипина, регистрировалось снижение исходно повышенных значений РИ на уровне сегментарных ВПА до нормального уровня, что во многом определялось степенью возрастания ВПСС до начала лечения и не имело корреляционных связей с изменением уровня АД. Этот факт подтверждает литературные данные о том, что характер влияния блокаторов РААС на интраренальную резистивность тесно связан с исходным состоянием внутрипочечной гемодинамики и реализуется вне четкой связи со снижением АД. Эта закономерность ранее уже наблюдалась нами при оценке динамики показателей ВПСС под влиянием терапии цилазаприлом [13]. Мы предполагаем, что под влиянием терапии, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, имеет место восстановление кровотока по кортикальному пути, что ведет к уменьшению ишемии коры. Влияние АГТ на ВПСС оценивалось в весьма ограниченном количестве исследований. По данным G.Leoncini, у пациентов с ГБ лечение нифедипином GITS не приводило к улучшению показателей интраренальной резистивности, в отличие от терапии лизиноприлом, при сопоставимом снижении АД [14]. Действительно, по данным многих исследователей, терапия ИАПФ и БРА II сопровождается уменьшением ВПСС на фоне 2–24 мес лечения [13, 14]. В нашем предшествующем исследовании терапия исрадипином у больных СД способствовала уменьшению ВПСС только при достижении полного антигипертензивного эффекта, в то время как лечение цилазаприлом способствовало нормализации исходно повышенных РИ вне связи с достигнутым на фоне терапии уровнем АД [13]. Параметры ДРСГ, характеризующие фильтрационную и выделительную функции почек, до назначения терапии и по ее окончании во всех 3 группах нашего исследования соответствовали нормальным значениям, и их значимой динамики в процессе лечения не определялось. Наши данные продемонстрировали, что в отличие от терапии, основанной на комбинации блокатора РААС и БКК, гипотензивный эффект комбинации, основанной на БКК и БАБ, сопровождается достоверным ростом СКФ по данным ДРСГ и при расчете ее по формуле Кокрофта–Гаулта. Это соответствует данным литературы и связывается с расширением афферентной артериолы под воздействием БКК [15]. Возрастание СКФ обычно наблюдается в течение первых недель-месяцев лечения амлодипином, тогда как на начальном этапе терапии блокаторами РААС имеет место снижение СКФ за счет их влияния на эфферентную артериолу, однако при более длительном лечении данные различия сглаживаются [15]. Существенных изменений ССЭА всех схем использованной нами АГТ не происходило, что, по-видимому, объясняется низкой долей пациентов с исходной микроальбуминурией. Мы установили, что у больных СД на фоне проведения АГТ, основанной на комбинации периндоприла и амлодипина, имеет место улучшение гликемического контроля в виде уменьшения уровня HbA1c (в отсутствии изменений сахароснижающей терапии). Более выраженное влияние комбинации ИАПФ и БКК, а не БРА II и БКК, на уровень HbA1c, опосредовано, по-видимому, потенцированием эффектов эндогенных кининов и вторичной стимуляцией простагландинов под воздействием периндоприла, в том числе непосредственно в поджелудочной железе. Обнаруженное нами снижение исходно повышенного уровня АРП крови до нижней границы нормальных значений в группе БКК+БАБ, вероятно, обусловлено одновременным приемом большинством пациентов данной группы БАБ метопролола. Известно, что БАБ снижают концентрацию ренина в плазме крови и, возможно, его активность за счет уменьшения высвобождения ренина из юкстагломерулярных клеток. Тем не менее нельзя исключить, что у большинства больных этой группы в процессе терапии имело место возрастание активности интраренальной РААС, о чем могут косвенно свидетельствовать рост ВПСС (несмотря на выраженное снижение активности плазменной РААС) и недостаточная коррекция АД в период сна. Эта гипотеза согласуется с результатами нескольких исследований, свидетельствующими о том, что прием дигидропиридиновых БКК сопровождается увеличением содержания ангиотензина II в почках пациентов [7, 12]. Активация внутрипочечной РААС под влиянием дигидропиридиновых БКК была убедительно продемонстрирована в экспериментальных исследованиях: в работе C.Wagner и соавт. (1998 г.) концентрация ренина в почках у крыс возрастала в 7 раз на фоне приема амлодипина [16], данный факт был подтвержден результатами F.Mackie и соавт. (2002 г.), полученными на модели хронической почечной недостаточности [12]. Следовательно, второй причиной уменьшения АРП может быть реализация механизма отрицательной обратной связи – рост содержания ангиотензина II (в данном случае синтезированного непосредственно в почке) приводит к снижению секреции ренина в кровоток [7]. Сочетанное применение ИАПФ или сартанов с амлодипином, по-видимому, позволяет нивелировать отрицательное влияние БКК на состояние тканевой РААС, чего не происходит, однако, в случае комбинации с БАБ, оказывающими воздействие преимущественно на плазменную концентрацию и активность ренина, но не способных блокировать активность РААС в тканях. Выводы Длительная АГТ, основанная на комбинации периндоприла и амлодипина, имеет существенные преимущества перед использованием валсартана в сочетании с амлодипином во влиянии на процессы метаболической и нейрогуморальной регуляции у больных АГ и СД типа 2, способствуя улучшению гликемического контроля, более эффективной коррекции продолжительности ночной диастолической АГ и ЧСС в период сна, а также нормализации исходно повышенного периферического сопротивления кровотоку на уровне сегментарных ВПА. Несмотря на достижение целевых значений офисного АД, у большинства пациентов с сочетанием АГ и СД при использовании комбинации амлодипина и метопролола сукцината (в отсутствие блокаторов РААС) имеет место неблагоприятная динамика ВПСС и неполная коррекция ночной систолической АГ, что не исключает активацию локальной внутрипочечной РААС.

About the authors

O A Koshel'skaya

O A Zhuravleva

R S Karpov

References

Supplementary files