Rational pharmacotherapy of hypertension. Urapidil potential

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) на протяжении длительного времени остается важнейшей медико-социальной проблемой в силу большой распространенности, тяжести осложнений, морального и материального ущерба, наносимого обществу. Именно с этим заболеванием чаще всего приходится сталкиваться практикующим врачам, и от правильно выбранной тактики ведения пациентов с АГ во многом зависит прогноз заболевания, так как неадекватный контроль артериального давления (АД) признан основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах [1]. Это делает чрезвычайно важной проблему оптимизации фармакотерапии АГ с целью снижения сердечно-сосудистого риска, а поиск индивидуального подхода к ведению больных АГ и дифференцированный выбор лекарственных средств остаются актуальной проблемой для практикующего врача. Сегодня в арсенале врача имеется широкий выбор эффективных фармакологических средств для лечения АГ. Однако контроль над уровнем АД часто остается неадекватным, и число людей с неконтролируемым АД постоянно увеличивается [2]. В России принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных АГ, но эффективно лечатся лишь 21,5% пациентов [3]. Неадекватное снижение АД является проблемой у всех пациентов с АГ, но особую значимость приобретает у людей с высоким риском развития осложнений. На Европейском конгрессе кардиологов в сентябре 2013 г. в Амстердаме были утверждены новые рекомендации по лечению АГ, которые на основании большой доказательной базы позволили сформулировать наиболее рациональные подходы к ведению больных АГ [4]. Общие, основные подходы к фармакотерапии АГ состоят в том, что она должна быть долгосрочной, патогенетически обоснованной, опираться на результаты доказательной медицины и приводить к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Главная долгосрочная цель лечения больных АГ – максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Достижение этой цели возможно путем коррекции модифицируемых факторов риска, лечения ассоциированных клинических состояний, а также, что чрезвычайно важно, коррекции уровня АД и достижения целевых значений АД (табл. 1). Стратификация риска и выбор тактики антигипертензивной терапии Одной из ключевых позиций новых рекомендаций является оценка суммарного риска ССО. Это необходимо для каждого пациента с целью определения индивидуальной тактики ведения и решения вопроса о необходимости антигипертензивной терапии. В зависимости от степени повышения АД и наличия факторов, влияющих на прогноз, риск определяют как низкий, умеренный, высокий и очень высокий (табл. 2). Большое внимание в новых рекомендациях уделяется значимости немедикаментозных методов коррекции АД (класс рекомендаций А, уровень доказательности I). Всем пациентам с АГ независимо от степени повышения АД и риска ССО следует рекомендовать мероприятия по изменению образа жизни, которые предполагают: • сокращение потребления соли до 5–6 г/сут; • сокращение потребления алкоголя (для мужчин не более 20–30 г/сут этанола, для женщин – не более 10–20 г); • увеличение потребления фруктов и овощей, а также продуктов с низким содержанием жира; • коррекцию массы тела (индекс массы тела до 25 кг/м2 и объем талии для мужчин менее 102 см, для женщин – менее 88 см); • регулярные занятия физическими тренировками до 5–7 раз в неделю по 30 мин; • отказ от курения. Мероприятия по изменению образа жизни без лекарственной терапии могут быть рекомендованы: • больным молодого возраста с изолированной систолической АГ (IIIA); • больным с высоким нормальным АД (IIIA). Антигипертензивная терапия и одновременная коррекция образа жизни рекомендованы: • больным АГ 2 и 3-й степени независимо от уровня риска ССО (IA); • больным АГ 1-й степени, имеющим поражение органов-мишеней или с установленными ассоциированными клиническими заболеваниями: ишемическая болезнь сердца – ИБС, хроническая болезнь почек – ХБП, сахарный диабет – СД (IВ); • больным АГ 1-й степени, имеющим низкий или умеренный риск ССО, если мероприятия по изменению образа жизни не привели к нормализации АД (IIа В); • больным пожилого возраста, если систолическое АД более 160 мм рт. ст. (IA); • больным пожилого возраста с АГ 1–2-й степени при условии хорошей переносимости лечения (IIв С). Выбор фармакотерапии Для начальной фармакотерапии больных АГ рекомендованы следующие основные группы антигипертензивных препаратов (IА): • диуретики (тиазиды, индапамид и хлорталидон); • b-адреноблокаторы; • антагонисты кальция; • ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; • блокаторы рецепторов ангиотензина II. Результаты метаанализа показали, что основные группы антигипертензивных препаратов по степени снижения АД и влиянию на риск ССО сравнимо одинаковы между собой [5]. Перечисленные группы препаратов могут назначаться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. В составе комбинированной терапии также возможно применять антигипертензивные препараты других дополнительных групп: • a-адреноблокаторы; • агонисты имидазолиновых рецепторов; • ингибиторы ренина; • антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Большой арсенал имеющихся лекарственных средств делает чрезвычайно важной и одновременно сложной задачу выбора конкретных препаратов, а дифференцированный выбор лекарственных средств остается актуальной проблемой для практикующих врачей. Особенно это касается больных, имеющих дополнительные факторы риска и сопутствующие заболевания, которые, с одной стороны, ухудшают прогноз при АГ, с другой – ограничивают применение ряда антигипертензивных лекарственных средств. Большое внимание в новых рекомендациях уделено и обоснованию комбинированной антигипертензивной терапии. В связи с важностью достижения быстрого и стойкого контроля АД большинству больных АГ, особенно при наличии дополнительных факторов риска, для достижения целевого АД требуется именно комбинированная терапия. Выбор между моно- и комбинированной терапией зависит от индивидуальных особенностей больного, в том числе от степени повышения АД, риска развития ССО. Комбинации из 2 и более гипотензивных препаратов рекомендуется назначать пациентам уже на этапе стартовой терапии, в первую очередь больным с высоким сердечно-сосудистым риском, т.е. больным АГ 2 или 3-й степени и/или с наличием 3 и более факторов риска, с субклиническим поражением органов-мишеней, имеющим СД или метаболический синдром, а также тем, у кого уже есть ассоциированные клинические состояния (см. рисунок). Проведение комбинированной терапии больным АГ представляется оправданным и обоснованным также и в силу того, что по механизмам развития и становления данное заболевание является многофакторным, и сочетание лекарственных средств с разным механизмом действия, взаимодополняющих друг друга, позволяет оптимально воздействовать на патогенетические механизмы АГ. Рациональная комбинация лекарственных средств подразумевает использование препаратов из разных классов с разным механизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и снижения риска развития нежелательных явлений. Сочетание препаратов с разным механизмом действия также может уменьшить изменения в тканях, по-разному влияя на механизмы повреждения органов-мишеней: сердца, сосудов и почек. Учитывая тот факт, что многие пациенты с АГ нуждаются в комбинировании 2 и более средств для достижения целевых значений АД, выбор препаратов 2 и 3-й линии терапии имеет особое значение. a-Адреноблокаторы a-Адреноблокаторы, как было отмечено, относятся к антигипертензивным лекарственным средствам 2-й линии, которые рекомендуют использовать в составе комбинированной терапии [4]. Блокада постсинаптических a1-адренорецепторов имеет важное клиническое значение в лечении больных АГ. В основе антигипертензивного действия a-адреноблокаторов лежит способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены. Блокаторы a-адренергических рецепторов представляют собой довольно большую группу лекарственных препаратов, которые с 1960-х годов используются в лечении разных форм АГ. Селективные a-адреноблокаторы помимо антигипертензивной эффективности, сравнимой с другими антигипертензивными средствами, обладают рядом ценных дополнительных свойств, благодаря которым они особенно полезны при лечении АГ у больных с доброкачественной гиперплазией (аденомой) предстательной железы, атерогенной дислипидемией и СД. a-Адреноблокаторы обладают выраженным гипотензивным эффектом, и, как было показано в ряде исследований, их назначение в качестве дополнительной терапии приводило к эффективному снижению АД у пациентов с неадекватно контролируемой гипертензией. Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a-адреноблокаторов. Установлено, что селективные блокаторы a1-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина (ОХС) за счет его атерогенной фракции – ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и одновременно повышают уровни антиатерогенных ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Содержание триглицеридов (ТГ) также снижается при лечении a1-адреноблокаторами. Влияние доксазозина и других a1-адреноблокаторов на липидный состав крови более выражено у больных с дислипидемиями [6, 7]. Эти эффекты могут иметь особое значение для многих пациентов, особенно в пожилом возрасте. В последние годы перспективным считается использование антигипертензивных препаратов с многофакторным действием, воздействующих на разные патогенетические механизмы становления и прогрессирования АГ и способных нейтрализовать активацию контррегуляторных механизмов. Одним из таких препаратов является урапидил, который сочетает в себе свойства постсинаптического a1-адреноблокатора и стимулятора серотониновых 1А-рецепторов сосудодвигательного центра продолговатого мозга [8]. Будучи одним из a-адреноблокаторов, урапидил также обладает селективной аффинностью к серотониновым 1А-рецепторам. При этом выявлена корреляция между аффинностью урапидила к серотониновым 1А-рецепторам и их центральной гипотензивной активностью [9–13]. Центральное действие урапидила дополняет периферическую блокаду a1-адренорецепторов, но также является главной причиной отсутствия рефлекторной тахикардии, которая считается неизбежной при вазодилатации. Урапидил выпускается под торговым названием Эбрантил в двух лекарственных формах – в виде капсул пролонгированного действия для перорального приема, предназначенных для долгосрочной фармакотерапии АГ, как правило, в составе комбинированной терапии, а также в виде раствора для внутривенных инъекций для купирования гипертонических кризов, при тяжелой или резистентной к лечению гипертензии, периоперационной и постоперационной гипертензии и преэклампсии. К настоящему времени накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой антигипертензивной эффективности урапидила у разных категорий больных АГ. Так, во многих исследованиях показаны возможности урапидила в качестве дополнительного средства при проведении комбинированной терапии АГ пациентам с наличием сопутствующих заболеваний, в частности с СД типа 2 и/или гиперлипидемией [14–17]. Лечение урапидилом (Эбрантилом) приводит к достоверному снижению тощакового уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c), ОХС, ХС ЛПНП и ТГ, а также к достоверному увеличению содержания ХС ЛПВП. Наблюдаемый гиполипидемический эффект является дозозависимым, с достоверно большим снижением уровня ТГ у пациентов, получавших большую дозу препарата. Ретроспективный анализ шести клинических исследований также показал, что лечение урапидилом в дозе 120 мг/сут в течение 3 мес приводило к достоверному снижению ОХС (n=427, -5,9%; p<0,0001) и ТГ (n=64, -18,2%; p<0,0001) [18]. Имеется также много работ, свидетельствующих о возможностях купирования гипертонических кризов с помощью этого препарата [19–21]. Помимо использования урапидила для долгосрочной фармакотерапии АГ в ряде клинических ситуаций используется его внутривенное введение. Так, препарат может быть полезен при купировании гипертонических кризов, так как внутривенное его введение приводит к развитию быстрого антигипертензивного эффекта (в течение 2 мин) без рефлекторной тахикардии [19–21]. Внутривенное введение урапидила используется также при развитии периоперационной гипертензии у пациентов, подвергающихся разнообразным хирургическим вмешательствам, в частности, при операциях на коронарных артериях [22, 23], на брюшной аорте [24], во время нейрохирургических вмешательств [25], а также для предотвращения эпизодов гипертензии у пациентов, готовящихся к операции по поводу феохромоцитомы [26]. В некоторых Европейских странах внутривенная форма препарата урапидил применяется у женщин с преэклампсией. Чрезвычайно важным является тот факт, что длительное применение урапидила не вызывает привыкания. Об этом свидетельствует ряд многолетних (до 3 лет) наблюдений. С течением времени эффект урапидила, который пациенты принимали в дозе 30–120 мг/сут не ослабевал без развития феномена привыкания в течение 3 лет наблюдения [27–29]. По результатам большого количества наблюдений урапидил обладает хорошим профилем безопасности и переносимости как при монотерапии, так и при комбинировании с другими средствами. Побочные эффекты, о которых говорится в клинических исследованиях, были легкими и временными, в основном возникали в первую неделю терапии и исчезали при продолжении лечения, к ним относятся головокружение, тошнота, головные боли, утомляемость и ортостатические расстройства. В целом при лечении урапидилом частота развития побочных эффектов сравнима с таковой при назначении других антигипертензивных средств [30]. Преимуществами урапидила является меньшая частота тахикардии и ортостатической гипертензии по сравнению с другими a-адреноблокаторами вследствие двойного механизма действия [31]. Таким образом, данные литературы и опыт клинического применения урапидила свидетельствуют о том, что препарат обладает выраженным антигипертензивным эффектом в сочетании с хорошим метаболическим профилем, имеет хороший профиль безопасности и лишен недостатков, свойственных a-адреноблокаторам, в частности развития рефлекторной тахикардии.

About the authors

T E Morozova

Email: temorozova@gmail.com

T B Andruschishina

Email: tbraeva@gmail.com

D G Shmarova

Email: shmarova_dg@mail.ru

References

Supplementary files