Covremennye predstavleniya ob ideal'noy kombinatsii antigipertenzivnykh preparatov dlya profilaktiki insul'ta

Abstract

Статья посвящена выбору антигипертензивного препарата для профилактики инсульта. Подробно рассмотрены преимущества и механизмы церебропротективного действия лозартана и амлодипина. Приведены данные большого количества исследований, доказывающие эффективность данных препаратов в профилактике цереброваскулярных осложнений.

Full Text

Цереброваскулярные заболевания занимают 2-е место в структуре общей смертности населения (23,4%) [1]. Кроме того, инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения, 1/3 перенесших его больных нуждаются в посторонней помощи, еще 20% не могут самостоятельно ходить, лишь каждый пятый может вернуться к трудовой деятельности [2]. К сожалению, показатель заболеваемости от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличился за последние 10 лет более чем на 30% [2]. Данная проблема помимо медицинского аспекта имеет еще и социальное значение. Так, стоимость лечения одного больного, перенесшего инсульт, включая стационарное лечение, медико-социальную реабилитацию и вторичную профилактику, составляет в нашей стране 127 тыс. руб. в год, т.е. общая сумма прямых расходов на инсульт (из расчета 499 тыс. случаев в год) составляет 63,4 млрд руб. [2]. Непрямые расходы на инсульт, оцениваемые по потере внутреннего валового продукта страны из-за преждевременной смертности, инвалидности и временной нетрудоспособности населения, составляют в России около 304 млрд руб. в год [2]. Поэтому вопросы профилактики инсульта являются важной медицинской и социальной задачей. Артериальная гипертония (АГ) является главным фактором риска развития как ишемического, так и геморрагического инсульта [3]. В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4-я редакция, 2010 г.) подчеркивается, что снижение артериального давления (АД) высокоэффективно как в первичной, так и вторичной профилактике инсультов ишемического и геморрагического типов [3]. Так, ретроспективный анализ результатов 61 проспективного обсервационного исследования показал, что снижение систолического АД (САД) на 10 мм рт. ст. в долговременной перспективе способно снизить смертность от инсультов на 40%, а смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и других сосудистых осложнений – на 30% [4]. У людей среднего возраста снижение среднего САД даже на 2 мм рт. ст. может сопровождаться значительным снижением смертности от инсульта (на 10%), ИБС и других сосудистых осложнений (на 7%) [4]. При этом снижение риска наблюдалось во всех возрастных группах, включенных в анализ, т.е. от 40 до 89 лет [4]. Однако если роль снижения АД не вызывает сомнений, то для уточнения способности разных классов антигипертензивных препаратов (АГП) и их комбинаций снижать риск цереброваскулярных осложнений требуется проведение дальнейших исследований [3]. В настоящее время внимание привлечено к 2 из 5 основных классов АГП как наиболее «перспективных» в плане профилактики инсультов – блокаторам рецепторов к ангиотензину II (БРА) и дигидропиридиновым антагонистам кальция (АК). Класс БРА в ряде метаанализов был достоверно лучше как «старых» классов АГП (диуретиков и b-блокаторов), так и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в плане профилактики цереброваскулярных событий, при том что снижение АД было примерно одинаковым на разных схемах лечения [5, 6]. Это значит, что БРА имеют дополнительные механизмы, которые позволяют им снижать риск инсульта. Краеугольным исследованием, которое продемонстрировало преимущества БРА и, конкретно, лозартана в плане профилактики цереброваскулярных осложнений по праву считается исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) [7]. LIFE представляло собой проведенное по инициативе исследователей проспективное двойное слепое активно контролируемое исследование с анализом всех включенных пациентов (intention-to-treat), в котором участвовали 9193 пациента в возрасте от 55 до 80 лет с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) по данным электрокардиограммы (ЭКГ). Средняя продолжительность наблюдения составила 4,8 года [7, 8]. К критериям исключения относились некоторые заболевания сердца и другие заболевания, которые могли ограничить долгосрочную выживаемость пациентов или увеличить вероятность несоблюдения порядка приема исследуемых препаратов [8]. Дозы АГП (лозартана или атенолола) титровали до достижения целевого уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. [8]. Необходимо подчеркнуть, что LIFE – это крупнейшее из когда-либо проведенных клинических исследований у пациентов с АГ и ГМЛЖ. Пациенты, получавшие лозартан, и больные, которых лечили атенололом, были сходными по возрасту, полу, индексу массы тела, расовой принадлежности, САД и ДАД, частоте сердечных сокращений, степени ГМЛЖ, степени риска по Фремингемской шкале и отношению к курению. Исходно группы пациентов не различались по количеству больных сахарным диабетом, ИБС, изолированной систолической гипертензией. Исходные уровни общего холестерина и глюкозы также были близкими у пациентов 2 групп [7]. Лозартан и атенолол достоверно и в примерно равной степени снизили САД и ДАД (лозартан: -30,2/16,6 мм рт. ст.; атенолол: -29,1/16,8 мм рт. ст.) [7]. Целевое АД было достигнуто у 49% пациентов, леченных лозартаном, и у 46% пациентов, которые получали атенолол [7]. Однако лозартан по сравнению с атенололом снизил на 25% риск фатального и нефатального инсульта – одной из главных причин смертности и инвалидности. Это снижение риска было статистически высокодостоверным (p=0,0010) [7]. Какие же механизмы позволили лозартану при одинаковой с атенололом антигипертензивной эффективности показать столь мощный церебропротективный эффект? Конечно, первое объяснение – это способность лозартана уменьшать ГМЛЖ (рис. 1). Известно, что у пациентов с эссенциальной АГ без исходных цереброваскулярных нарушений наличие ГМЛЖ (как по данным ЭКГ, так и по данным эхокардиограммы – ЭхоКГ) значительно повышает риск цереброваскулярных событий (инсульта и транзиторных ишемических атак) вне зависимости от величины АД и других факторов риска [9]. В исследовании LIFE по сравнению с пациентами, получавшими атенолол, у больных, леченных лозартаном, ГМЛЖ уменьшилась относительно исходной существенно больше (на 10,2% в группе лозартана и на 4,4% – в группе атенолола; p<0,0001) [7]. При этом выявленное различие в регрессе ГМЛЖ не зависело от гипотензивного эффекта исследуемых препаратов, поскольку снижение АД в 2 лечебных группах было сходным [7]. Однако анализ электрокардиографических признаков ГМЛЖ как изменяющихся со временем переменных показал, что уменьшением ГМЛЖ под влиянием лозартана можно объяснить действие этого препарата на главную конечную точку лишь частично (менее чем на 1/3) [7]. Лозартан, очевидно, обладает еще какими-то церебропротективными механизмами. Cогласно современной концепции ангионеврологии инсульт является исходом различных по своему характеру патологических состояний системы кровообращения: cосудов, сердца, крови [10]. Инсульты делят на типы и подтипы. Так, геморрагические инсульты встречаются в 20% случаев, в том числе кровоизлияние в мозг – в 15% случаев, субарахноидальное кровоизлияние – в 5%, ишемический инсульт – в 20% случаев [10]. Основные подтипы ишемических инсультов уточненного генеза (по данным Научно-исследовательского института неврологии Российской академии медицинских наук) встречаются со следующей частотой: атеротромботические – 34%, кардиоэмболические – 22%, гемодинамические – 15%, лакунарные – 22%, гемореологическая микроокклюзия – 7%. При этом атеротромботические инсульты обусловлены в 21% случаев тромбозом экстра- и/или интракраниальных сосудов, а в 13% – артерио-артериальными эмболиями, в основном из «нестабильных» атеросклеротических бляшек внутренних сонных артерий. Кроме того, стенозы этих артерий являются одной из частых причин гемодинамического инсульта [10]. Патология крупных сосудов (например, атеросклеротические изменения) могут приводить к окклюзии артерии или разрыву атеросклеротической бляшки, вызывая тромбоз или эмболию и, в итоге, ишемический инсульт [10]. Поэтому важность антиатеросклеротического эффекта лозартана трудно переоценить. Маркером каротидного атеросклероза считают толщину комплекса интима–медиа (ТКИМ) сонных артерий [11]. Известно, что при ее увеличении возрастает риск ишемических событий – как цереброваскулярных, так и коронарных, в том числе смертельных [11]. Результаты субанализа исследования LIFE (n=45), в котором сравнивали влияние лозартана и атенолола на ТКИМ каротидных артерий, свидетельствуют о том, что применение лозартана приводило к достоверно большему регрессу гипертрофии стенок сонных артерий, чем атенолола (изменения ТКИМ через 3 года по сравнению с исходной величиной составляли: -7,9% при использовании лозартана и -1,7% при использовании атенолола; p<0,05); рис. 2 [12]. Более значительный регресс ТКИМ, наблюдавшийся при использовании лозартана, не зависел от влияния лечения на АД, так как снижение АД под воздействием лозартана и атенолола было сопоставимым [12]. Эти данные показывают, что лечение лозартаном может приводить к снижению частоты инсульта за счет положительного влияния на ремоделирование сосудов, обусловленное гипертензией, и сдерживания развития атеросклероза. В исследовании М.Sonoda включили 50 больных АГ, которые были разделены на 3 группы: 1) контрольная группа – пациенты без лечения (n=14); 2) группа больных, принимавших лозартан в дозе 50 мг/cут (n=22); 3) группа больных, получавших эналаприл 5 мг/сут или имидаприл 5 мг/сут [13]. За больными наблюдали в среднем 1 год. В ходе исследования динамику атеросклероза оценивали по изменению ТКИМ общей сонной артерии, измеренной до начала и после окончания периода наблюдения [13]. В результате данного исследования установлено, что лозартан уменьшал выраженность атеросклероза в общей сонной артерии и не уступал при этом ИАПФ [13]. Однако при терапии лозартаном наблюдалось достоверно меньшее количество побочных эффектов, например таких, как сухой кашель, что свидетельствует о лучшей переносимости данного препарата. В итоге авторы пришли к выводу, что лозартан является лучшей альтернативой ИАПФ при лечении АГ и атеросклероза [13]. Наличие у лозартана антиатеросклеротического эффекта наглядно демонстрирует экспериментальное исследование на животных моделях (рис. 3) [14]. В течение 6 мес обезьян кормили пищей с высоким содержанием холестерина в рационе, 6 из них при этом получали лозартан, а 8 – составили контрольную группу. В результате лозартан уменьшил развитие атеросклеротических бляшек в аорте и коронарных артериях [14]. Авторы также выявили, что подавление образования жировых отложений в сосудах (самая ранняя стадия формирования атеросклеротической бляшки) обусловлена ингибированием активации моноцитов – индикатора снижения формирования пенистых клеток [14]. Вазопротективный эффект лозартана реализуется и через улучшение функции эндотелия, которое было выявлено в ряде клинических исследований [15–18]. Так, имеются результаты сравнительного исследования лозартана и атенолола у 19 больных АГ, которые минимум 6 мес до включения не получали никакой антигипертензивной терапии [15]. В нем исследовали биоптаты ягодичной области, которые брали 2 раза – исходно и через 1 год лечения, функцию эндотелия оценивали с помощью пробы с ацетилхолином. Терапия лозартаном и атенололом обеспечила сопоставимое снижение АД. Однако лозартан увеличил ацетилхолининдуцированную дилатацию сосудов ягодичной области (т.е. улучшил функции эндотелия), в то время как у атенолола достоверного влияния на эндотелиальную функцию не выявлено [15]. Эти данные также объясняют результаты исследования LIFE по различию влияния лозартана и атенолола на риск инсульта при сопоставимом антигипертензивном эффекте. Улучшение функции эндотелия на фоне лечения лозартаном, в том числе у больных сахарным диабетом и ИБС, отметили и другие авторы [16–18]. В профилактике ишемического инсульта очень важное значение имеет и выявленный у лозартана антитромботический эффект [19–23]. В ряде клинических и экспериментальных работ было показано, что лозартан способен подавлять агрегацию тромбоцитов и влиять на процесс формирования тромба [19–23]. Следовательно, для лозартана характерны антиатеросклеротический, вазопротективный и антитромботический эффекты, которые объясняют его превосходство по сравнению с атенололом в профилактике инсульта. Как известно, ремоделирование сердца (например, ГМЛЖ или увеличение размеров левого предсердия) может приводить к фибрилляции предсердий (ФП), которая в свою очередь способна вызывать стаз крови в левом предсердии и образование эмболов с последующим развитием инсульта (кардиоэмболического инсульта). Известно, что риск инсульта у больных с мерцательной аритмией увеличен в 4,8 раза [24]. Поэтому лекарственные средства, которые способны предотвращать развитие новых случаев ФП, тем самым снижают и риск инсульта у иной когорты больных. В исследовании LIFE в том числе изучали способности лозартана более эффективно предупреждать развитие ФП по сравнению с атенололом [25]. Среди 9193 пациентов, включенных в исследование LIFE, мерцательная аритмия (по данным ЭКГ и анамнеза) исходно отсутствовала у 8851 человека. Среди этих пациентов в течение 66 мес наблюдения ФП впервые развилась у 150 лиц, рандомизированных в группу лозартана, и у 221 пациента, получавшего атенолол (соответственно у 6,8 и 10,1 в течение 1000 пациенто-лет). Снижение относительного риска составило 33% (относительный риск 0,67; 95% доверительный интервал – ДИ 0,55–0,83; p<0,001) [25]. Лозартан, уменьшая ГМЛЖ и диаметр левого предсердия в достоверно большей степени по сравнению с атенололом, тем самым снижает вероятность развития ФП и, следовательно, риск инсульта [7, 26]. Кроме того, у пациентов с развившейся ФП лозартан также был эффективнее атенолола в профилактике инсульта [27]. Это было выявлено в заранее запланированном субисследовании, проводившемся в рамках исследования LIFE, в котором участвовали в общей сложности 342 пациента с ФП. С помощью анализа Kaplan-Meier показано снижение риска инсульта у пациентов с АГ и ФП, получавших лозартан, на 45% по сравнению с пациентами, получавшими атенолол (p=0,039) [27]. Еще одним общеизвестным фактором риска, увеличивающим вероятность развития инсульта, является микроальбуминурия [28]. Был проведен специальный субанализ исследования LIFE, целью которого было изучение взаимосвязи между соотношением альбумин/креатинин и риском развития инсульта в течение 4,8 года антигипертензивной терапии [29]. Данный анализ охватывал 8206 пациентов с АГ, участвовавших в исследовании LIFE. Cоотношение альбумин/креатинин измеряли исходно и далее ежегодно. В результате было показано, что уменьшение микроальбуминурии было достоверно больше в группе лозартана по сравнению с группой атенолола уже с 1-го года лечения и далее эти различия только увеличивались (снижение соотношения альбумин/креатинин от исходного к концу 2-го года лечения составило 33% в группе лозартана против 25% в группе атенолола) (рис. 4). Обнаружено также, что различия 2 АГП по влиянию на микроальбиминурию объясняют примерно 1/5 различий в риске развития инсульта [29]. Еще одним уникальным механизмом, с помощью которого лозартан снижает риск инсульта, является гипоурикемический эффект. Гиперурикемия имеет место у 25–50% больных нелеченой АГ [30, 31]. В ряде исследований было показано, что гиперурикемия ассоциирована с повышенным риском инсульта [32, 33]. Так, L.France и соавт. [32] оценивали уровень мочевой кислоты среди 4736 участников исследования SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), получающих антигипертензивную терапию диуретиками или плацебо. Частота случаев инсульта значительно возросла в верхней квартили уровня мочевой кислоты. Высокий уровень мочевой кислоты (более 295 мкмоль/л) был достоверно связан с риском фатального и нефатального инсульта. Соотношение риска после статистической обработки с поправкой на сердечно-сосудистые факторы риска составил 1,32 (95% ДИ 1,03–2,69) [32]. Исследование LIFE также выявило взаимосвязь исходного уровня мочевой кислоты с прогнозом, а также было показано, что вклад гипоурикемического эффекта лозартана в снижение комбинированного риска сердечно-сосудистых осложнений составил 29% [33]. Лозартан вместе со своим неактивным предшественником позволяет блокировать реабсорбцию секретированной мочевой кислоты в проксимальном канальце почки, значительно снижая ее уровень [34]. При этом урикозурическая активность лозартана связана преимущественно с самим лозартаном, а не с его активным метаболитом E-3174, так как E-3174 не влияет на выведение мочевой кислоты [34]. Таким образом, урикозурическая активность лозартана – следствие особенностей молекулярной структуры исходной молекулы, а не механизма его действия (блокады рецепторов ангиотензина 1-го типа). Кроме того, урикозурическое действие лозартана является уникальным, не характерным для целого класса препаратов (остальные AРА не обладают таким действием) [35]. Очень важно также, что лозартан обладает умеренной урикозурической активностью, что позволяет избежать ряда проблем, типичных для «классических» урикозурических средств [36]. Небольшую урикозурическую активность лозартана можно объяснить тем, что, хотя исходная молекула может оказывать достаточно сильный урикозурический эффект, только 4% от введенной дозы фактически выделяется через почки. Таким образом, только малая часть исходного лекарственного средства достигает места своего действия в почках [35]. Лозартан блокирует две основные транспортные системы эпителиоцитов дистальных канальцев, участвующих в реабсорбции уратов (урат/лактат и урат/хлорид), и защищает структуры почечного тубулоинтерстиция от повреждающего действия уратов. При применении лозартана экскреторный пул мочевой кислоты увеличивается только за счет торможения реабсорбции уратов без увеличения фильтрации, что принципиально отличает его от классических урикозурических средств, при применении которых фильтрация уратов возрастает и повышается риск развития нефролитиаза [36]. В исследовании LIFE 373 больных (185 в группе атенолола и 188 в группе лозартана) имели 1 или более атак подагры [33]. Ежегодное повышение уровня мочевой кислоты в группе атенолола составляло 10 мкмоль/л в группе лозартана (рис. 5) [33]. К моменту завершения исследования 86% больных в группе лозартана и 85% в группе атенолола получали гидрохлортиазид (средняя доза около 20 мг/сут). У тех, кто впервые стал принимать тиазидный диуретик, уровень мочевой кислоты повысился на 41 мкмоль/л в группе атенолола и на 12 мкмоль/л – лозартана. Очевидно, что лозартан может предотвращать гиперурикемию при лечении АГ. За время наблюдения в группе пациентов, получавших атенолол, повышение уровня мочевой кислоты было достоверно большим, чем в группе лозартана (соответственно 44,4±72,5 мкмоль/л против 7,0±69,8 мкмоль/л) [33]. Таким образом, механизмы церебропротективного действия лозартана многообразны и включают помимо антигипертензивного эффекта способность вызывать регресс ГМЛЖ, воздействовать на процессы ремоделирования сердца и тем самым предотвращать новые случаи ФП, антиатеросклеротический и антитромбоцитарный эффекты, способность улучшать функцию эндотелия, уменьшать микроальбуминурию и уникальный гипоурикемический эффект. Другим «перспективным» в плане профилактики инсульта классом АГП считают дигидропиридиновые АК [5]. Их церебропротективный эффект связывают с мощным антигипертензивным действием, а также наличием дополнительных механизмов [5]. Для АК и «эталонного» представителя данной группы – амлодипина характерен антиатеросклеротический эффект, выявленный, в частности, в многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследование PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) [37]. В ходе этого исследования оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и ТКИМ сонных артерий на фоне назначения амлодипина в дозе 5–10 мг/сут. В исследовании участвовали 825 пациентов с ИБС. В результате исследования выявлено, что амлодипин тормозит прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии: в группе амлодипина наблюдалась регрессия ТКИМ на 0,046 мм, а в группе контроля – утолщение ТКИМ на 0,011 мм (различия между группами статистически достоверны). При этом уменьшение толщины стенки сонной артерии на фоне лечения амлодипином происходило независимо от динамики АД, что отражает прямое антиатеросклеротическое действие препарата [37]. В последние годы у АК обнаружен еще один уникальный механизм влияния на сердечно-сосудистый риск – способность уменьшать долгосрочную вариабельность АД [38, 39]. В исследовании ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure-Lowering Arm) было показано, что у пациентов с АГ вариабельность АД, прежде всего долгосрочная, является сильным предиктором инсульта, независимо от среднего уровня АД [40]. В крупнейшем метаанализе (2010 г.) при сравнении эффекта монотерапии соответствующим классом АГП по сравнению с плацебо на долгосрочную вариабельность АД обнаружено, что дигидропиридиновые АК достоверно снижали вариабельность САД и ДАД между визитами [38, 39]. Однако, поскольку в настоящее время все приоритеты в отношении лечения АГ отданы комбинированной антигипертензивной терапии, гораздо больший интерес представляет оценка влияния разных комбинаций АГП на долгосрочную (visit-to-visit) вариабельность АД. При оценке эффекта добавления АГП «B» к ранее назначенным любым другим антигипертензивным лекарственным средствам обнаружено, что только добавление дигидропиридиновых АК к другим АГП, в том числе к БРА, обеспечивает значительное и достоверное снижение вариабельности САД [39]. Следовательно, церебропротективный эффект АК реализуется с помощью целого ряда механизмов. В свете изложенного понятно, что повышенный интерес вызывает появление в России фиксированной комбинации лозартана (в дозе 50 мг или 100 мг) с амлодипином (в дозе 5 мг) – Амзаар. Данная фиксированная комбинация объединяет 2 наиболее перспективных в плане профилактики инсульта АГП, каждый из которых обладает огромной доказательной базой и целым комплексом церебропротективных механизмов, взаимно усиливающих и/или дополняющих друг друга. Все это делает Амзаар практически идеальным препаратом для профилактики инсульта у больных АГ. Широкое применение данной фиксированной комбинации будет способствовать увеличению продолжительности и качества жизни пациентов.