Modern approaches to combined therapy of arterial hypertension

Full Text

Подавляющему большинству пациентов с артериальной гипертензией (АГ) вследствие высоких цифр артериального давления (АД) либо из-за повышенного сердечно-сосудистого риска требуется проведение комбинированной антигипертензивной терапии. Однако обсуждение современных принципов антигипертензивной терапии невозможно без понимания целей, задач и тенденций, принятых кардиологическим сообществом. В этой связи в данной публикации мы коснемся целого ряда аспектов обновленных Европейских рекомендаций 2013 г. по диагностике и лечению АГ [1]. Оценка сердечно-сосудистого риска Решение о комбинированной терапии принимается во многом на основании оценки сердечно-сосудистого риска. Это может быть шкала Systematic Cоronary Risk Evaluation (SCORE) либо шкала оценки дополнительного сердечно-сосудистого риска, разработанная экспертами Европейского общества кардиологов. Мы приводим ее в табл. 1 в последней модификации. Появилось несколько отличий от предыдущих рекомендаций. Во-первых, пациентам с нормальным уровнем АД не присваивается никаких категорий дополнительного риска, и этот столбец был удален. В этом случае оценку их риска можно проводить при помощи таблиц SCORE. Во-вторых, общая строчка «3 и более факторов риска, поражение органов-мишеней и сахарный диабет (СД)» распалась на две: «3 и более факторов риска» и прогностически более неблагоприятная дефиниция «поражение органов-мишеней, хроническая болезнь почек (ХБП) III стадии или СД». Наличие диабета, таким образом, даже без поражения органов-мишеней наделяет пациентов даже с 1-й степенью повышения АД высоким сердечно-сосудистым риском. И, как следовало ожидать, пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, ХБП IV–V стадии, а также СД в сочетании с поражением органов-мишеней или факторами риска автоматически становятся пациентами очень высокого риска. Когда начинать антигипертензивную терапию Обновленные рекомендации по начальной антигипертензивной терапии у пациентов с повышенным АД представлены в табл. 2, 3. Целевые уровни АД С точки зрения целевых значений АД, рекомендации последнего пересмотра существенно упростились. Теперь для всех без исключения пациентов целевым уровнем является достижение цифр менее 140/90 мм рт. ст., включая пациентов с СД и ХБП. У пациентов с СД рекомендуется чуть более жесткий контроль диастолического АД – ДАД (<85 мм рт. ст.), но в целом указанное связано с выводом из пересчета данных крупных исследований о том, что снижение АД ниже уровня 130/80 мм рт. ст. не сопровождается снижением заболеваемости и смертности, а в ряде исследований связано даже с тенденцией к их нарастанию. У пожилых пациентов старше 80 лет АД рекомендуется начинать снижать при уровне систолического АД – САД≥160 мм рт. ст. с целевым значением 140–150 мм рт. ст. У лиц 65–79 лет можно достигать принятых для всех целевых значений АД (<140/90 мм рт. ст.) при хорошей переносимости лечения. Монотерапия vs комбинированная терапия Вопрос о важности комбинированной антигипертензивной терапии не стоит сегодня на повестке дня. Дискуссия разворачивается по поводу целесообразности монотерапии в преддверии потенциального перехода на комбинацию препаратов и случаев, когда лечение необходимо начинать сразу с комбинированной терапии. Метаанализ более чем 40 исследований показал, что комбинация антигипертензивных препаратов двух разных классов приводит к большему снижению АД, чем наращивание дозы при исходно недостаточно эффективной монотерапии [2]. Еще в одном исследовании было продемонстрировано, что пациенты на комбинированной терапии дольше остаются приверженными лечению по сравнению с пациентами на монотерапии [3]. Кроме того, не следует забывать о разных механизмах действия разных классов антигипертензивных средств, что приводит к синергическому и порой потенцирующему антигипертензивному действию. Побочные эффекты препаратов также возникают реже при использовании низких доз препаратов, взятых для комбинации. Европейские рекомендации предлагают несколько модифицированную по сравнению с предыдущим пересмотром схему назначения моно- или комбинированной терапии, которую мы приводим на рис. 1. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов Среди большого числа рандомизированных клинических исследований по антигипертензивной терапии только в трех комбинированный подход осуществлялся с самого начала лечения как минимум у одной из групп пациентов: это исследование ADVANCE (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ + диуретик vs плацебо; с оговоркой, что терапия назначалась дополнительно к исходно проводившейся терапии) [4], FEVER (антагонист кальция + диуретик vs диуретик + плацебо) [5] и ACCOMPLISH [ИАПФ + диуретик vs ИАПФ (тот же самый) + антагонист кальция] [6]. Во всех других исследованиях лечение начиналось с монотерапии, а впоследствии дополнительно назначались 1–2 антигипертензивных препарата. При сравнении разных схем антигипертензивной терапии все комбинации приводили приблизительно к сопоставимым результатам как в отношении снижения АД, так и профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [7–15]. Исключение составили два исследования, в которых комбинации «блокатор рецепторов к ангиотензину II + диуретик» и «ИАПФ + антагонист кальция» превзошли комбинацию «b-адреноблокатор + диуретик» по профилактике сердечно-сосудистых событий [16, 17]. Следует отметить, что комбинация «b-адреноблокатор + диуретик» продемонстрировала сопоставимую эффективность с другими комбинациями в ряде других исследований [9, 10, 14, 18] и превосходство в сравнении с плацебо в 3 исследованиях [19–21]. Тем не менее на фоне комбинации «b-адреноблокатор + диуретик» возникает достоверно большее число новых случаев СД у предрасположенных к нарушению углеводного обмена лиц по сравнению с другими комбинациями антигипертензивных препаратов [22]. В настоящее время единственным исследованием, в котором проводилось прямое сравнение двух комбинаций препаратов, стало исследование ACCOMPLISH [6], в рамках которого было показано, что при отсутствии разницы в степени снижения АД в обеих группах комбинация «ИАПФ + антагонист кальция» превзошла комбинацию «ИАПФ + диуретик» по числу сердечно-сосудистых событий. Это отчасти можно объяснить более эффективным снижением центрального АД при использовании комбинации блокатора ренин-ангиотензиновой системы и антагониста кальция [23–25]. Именно об одной из таких комбинаций (периндоприл + амлодипин) далее мы поговорим подробнее. Комбинация «амлодипин + периндоприл» Ключевые аспекты, лежащие в основе совместного влияния антагониста кальция амлодипина и ИАПФ периндоприла, представлены на рис. 2. Результаты исследования ASCOT-BPLA [16] у пациентов с АГ, имеющих 3 и более факторов сердечно-сосудистого риска, подтвердили большую эффективность комбинации «амлодипин + периндоприл» по сравнению с уже несколько устаревшей комбинацией «b-адреноблокатор + диуретик». Синергическое действие периндоприла и амлодипина у пациентов с АГ ASCOT-BPLA было многоцентровым проспективным рандомизированным контролируемым исследованием, в которое были включены 19 257 пациентов с АГ (возраст 40–79 лет), имевших три и более факторов сердечно-сосудистого риска. Пациенты получали амлодипин 5–10 мг в комбинации с периндоприлом 4–8 мг (n=9639) либо атенолол 50–100 мг в комбинации с бендрофлуметиазидом 1,25–2,5 мг и препаратами калия по потребности (n=9618). Первичной конечной точкой в исследовании были нефатальный инфаркт миокарда (включая бессимптомный инфаркт) и фатальное осложнение ишемической болезни сердца (ИБС). Исследование было досрочно остановлено через 5,5 года. В группе амлодипин + периндоприл была отмечена достоверно меньшая общая и сердечно-сосудистая смертность на 11 и 24% соответственно (p<0,05 для обоих показателей), чем в группе атенолол + тиазидный диуретик. Частота фатального и нефатального инсульта в группе, получавшей ИАПФ и антагонист кальция, также достоверно снизилась на 23% (p=0,0003), а общее число коронарных событий – на 13%. По завершении исследования оказалось, что подавляющее число (78%) пациентов получали комбинированную терапию, а не монотерапию амлодипином. Еще раз необходимо отметить, что данные различия по исходам были выявлены при отсутствии достоверной разницы в степени снижения АД «периндоприл + амлодипин» и «атенолол + бендрофлуметиазид» (разница составила 2,7/1,9 мм рт. ст.). Результаты исследования ASCOT-BPLA показали, что у пациентов с АГ, имеющих умеренный риск развития сердечно-сосудистых событий, терапия амлодипин + периндоприл превосходит лечение комбинацией атенолол + бендрофлуметиазид в отношении снижения всех сердечно-сосудистых событий, общей смертности, а также степени риска развития новых случаев СД. В настоящее время комбинация ИАПФ + антагонист кальция рассматривается как одна из приоритетных при необходимости назначения комбинированной антигипертензивной терапии. Синергическое действие комбинации периндоприла с антагонистами кальция при вторичной профилактике у пациентов со стабильным течением ИБС Эти данные были получены на основании анализа в подгруппах, проведенного по исследованию EUROPA [27]. В данном исследовании часть пациентов получали комбинацию периндоприла с антагонистами кальция, другие – не получали антагонистов кальция либо получали вместо периндоприла плацебо. Оказалось, что на фоне комбинированной терапии периндоприлом и антагонистами кальция отмечалась меньшая частота достижения первичной конечной точки по сравнению с пациентами, получавшими только антагонисты кальция или находившимися без антигипертензивной терапии. Пациенты, которым предпочтительно назначение комбинации ИАПФ + амлодипин с позиций Европейских рекомендаций 2013 г.: • с СД (предпочтительно); • с метаболическим синдромом (предпочтительно); • с диабетической и недиабетической нефропатией (предпочтительно); • с перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (предпочтительно); • с ИБС (предпочтительно); • с атеросклерозом и заболеваниями периферических сосудов (предпочтительно); • пожилые пациенты (начинать с антагонистов кальция); • с гипертрофией левого желудочка (начинать с ИАПФ). Новая комбинация амлодипин + периндоприл в России Недавно на российский рынок вышел препарат Дальнева – новая фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина производства компании КРКА. Примечательно, что Дальнева является первой генерической комбинацией периндоприла и амлодипина в нашей стране. Еще одной важной особенностью препарата является тот факт, что в его состав входит эрбуминовая соль периндоприла, на которой в свое время проводились все наиболее значимые международные исследования по периндоприлу и его комбинации с амлодипином (ASCOT, STRONG и др.). Дальнева принимается внутрь, по 1 таблетке 1 раз в день, предпочтительно утром перед приемом пищи. Препарат выпускается в удобной блистерной упаковке, которая может способствовать формированию приверженности назначенной терапии. Дальнева выпускается в следующих дозировках: 4 мг периндоприла + 5 мг амлодипина, 4 мг периндоприла + 10 мг амлодипина, 8 мг периндоприла + 5 мг амлодипина и 8 мг периндоприла + 10 мг амлодипина. Минимальная дозировка (периндоприл 4 мг + амлодипин 5 мг) может подойти в качестве начальной комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с 1-й степенью повышения САД, но имеющих высокий или очень высокий риск, а также у всех больных с повышением АД свыше 160/100 мм рт. ст. При наличии сопутствующей ИБС и необходимости усилить антиангинальную терапию можно перейти на дозу периндоприл 4 мг + амлодипин 10 мг. Эта же фиксированная доза может рассматриваться в качестве приоритетной при развитии сухого кашля на прием максимально назначенной ранее дозы Дальневы (8 мг периндоприла + 10 мг амлодипина). Дозировка перин-доприл 8 мг + амлодипин 5 мг может применяться у пациентов с АГ, имеющих множественные факторы риска, сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет или метаболический синдром), а максимальная фиксированная комбинация периндоприл 8 мг + амлодипин 10 мг – при АГ 3-й степени и как компонент лечения рефрактерной (резистентной к терапии) АГ. Схематический подход к выбору доз представлен на рис. 1.Таким образом, широкий спектр дозировок позволяет индивидуально подойти к каждому пациенту, который нуждается в терапии периндоприлом и амлодипином. Очевидно, что в арсенале медикаментозных средств лечения пациентов с АГ и ИБС комбинация амлодипина и периндоприла может занять достойное место.

About the authors

D A Napalkov

A V Zhilenko

References

Supplementary files