Modern possibilities of hypertension drug therapy. Candesartan and its place in the therapy

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) остается основной причиной сердечно-сосудистой и цереброваскулярной заболеваемости и смертности взрослого населения в развитом мире [1]. По данным эпидемиологических исследований, в Российской Федерации до 40% взрослого населения страдают АГ [2, 3]. Основной целью лечения АГ является профилактика осложнений путем снижения артериального давления (АД) до целевых цифр [4]. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) играет ключевую роль в патогенезе АГ, поскольку основной гуморальный медиатор РААС – ангиотензин II – является мощнейшим биологическим вазоконстриктором, опосредующим эффекты высокого АД в отношении развития поражения органов-мишеней [5]. В настоящее время к антигипертензивным препаратам, блокирующим гиперактивацию РААС, относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II, сартаны) [6], при этом блокада РААС необходима на всех стадиях сердечно-сосудистого континуума [7]. До последнего времени не вызывало сомнений, что сартаны являются одним из важнейших классов антигипертензивных препаратов за счет своих уникальных свойств по непосредственному блокированию ключевых рецепторов ангиотензина II, отвечающих за развитие неблагоприятных эффектов РААС на тканевом и органном уровнях [8]. Однако данные недавно представленных метаанализов клинических исследований с участием сартанов переоценили значимость АРА II при выборе врачом антигипертензивной терапии [9]. Результатом явилось то, что ряд исследователей отводят сартанам лишь «вспомогательную» роль, отдавая первенство ИАПФ как ключевым препаратам, блокирующим РААС [10], и препаратам выбора при ведении пациентов с АГ высокого сердечно-сосудистого риска. При этом постулируется, что лишь в случае непереносимости ИАПФ сартаны могут рассматриваться как альтернатива ИАПФ, хотя и не вполне адекватная по своим эффектам в отношении сердечно-сосудистых «конечных точек» при длительной терапии АГ [11]. На наш взгляд, сложности при выборе препаратов из группы блокаторов РААС между ИАПФ и сартанами зачастую носят субъективный характер и обусловлены небольшим количеством рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых непосредственно сравнивались эффекты препаратов этих двух классов [12]. Тем не менее АРА II характеризуются наличием достаточно серьезной доказательной базы [13]. Так, эффективность и безопасность сартанов как самостоятельного класса антигипертензивных препаратов были показаны в ряде крупных РКИ (LIFE, MARVAL, RENAAL, CHARM, ACCESS, CALM, MOSES) [14, 15], ряд аспектов которых обсужден в данном обзоре, при этом сделан акцент на одном из самых изученных сартанов – кандесартана цилексетиле. Особое внимание будет уделено так называемым плейотропным эффектам кандесартана, поскольку ряд органопротективных эффектов сартанов, не связанных напрямую с основным антигипертензивным эффектом препаратов, могут как минимум улучшить качество жизни пациента, а возможно, и повлиять на прогноз кардиоваскулярного заболевания [16]. Фармакокинетика Среди всех сартанов к пролекарствам, помимо кандесартана, относится еще лозартан. Кандесартана цилексетил принимают в виде неактивной формы, которая абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и превращается в активный препарат – кандесартан. В исследованиях in vitro было показано, что кандесартан имеет одни из самых высоких показателей сродства (аффинности) к рецепторам ангиотензина II (АТ1-рецепторам) среди всех сартанов, и он не смещается с рецептора при высоких концентрациях ангиотензина II [17]. Тесное и длительное связывание кандесартана с АТ1-рецепторами обеспечивает полную и эффективную блокаду отрицательных сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, обусловливая высокую и стабильную антигипертензивную активность в течение 24 ч и профилактику поражения органов-мишеней [18]. Мощная блокада AT1-рецепторов, вызванная кандесартаном, видимо, связана с наличием двух отрицательно заряженных групп – карбоксильной группы и тетразоловой частицы: менее мощные предшественники этих молекул – кандесартана цилексетил – взаимодействуют лишь с одной из них (тетразоловая частица) [19]. Другие мощные ингибиторы АТ1-рецепторов также являются двукислотными молекулами. Эксперименты с аналогами кандесартана свидетельствуют о том, что надлежащее расположение карбоксильных групп является обязательной предпосылкой длительного связывания, а значит, и непреодолимого антагонизма [20, 21]. Кандесартан обеспечивает стабильный дозозависимый антигипертензивный эффект в дозировках, которые варьируют от 2 до 32 мг 1 раз в день у пациентов любого риска и вне зависимости от гендерных различий. У препарата не описаны дозозависимые побочные эффекты [22]. Кардиопротективное действие Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) в настоящее время рассматривается как поражение органа-мишени, значимо ухудшающее прогноз пациентов с АГ вследствие вероятного увеличения риска развития сердечной недостаточности и внезапной кардиальной смерти [23, 24]. Сартаны и ИАПФ могут значимо влиять на замедление прогрессирования и регрессию ГЛЖ, что было подтверждено результатами исследования CATCH [25], где сравнивались эффективность антигипертензивной терапии кандесартаном (8–16 мг/сут) с эналаприлом (10–20 мг/сут) в отношении ГЛЖ. Оба препарата показали свою эффективность в отношении снижения АД в течение 48 нед наблюдения, однако в отношении регрессии ГЛЖ кандесартан показал преимущества: регрессия ГЛЖ (10,9%) в группе кандесартана по сравнению с группой эналаприла (8,4%; р<0,001). Фибрилляция предсердий Клинически и прогностически важным «спутником» длительной АГ и ГЛЖ является фибрилляция предсердий (ФП), которая значительно увеличивает риск развития ишемических инсультов [26]. Несмотря на то что механизмы формирования ФП достаточно сложны, по результатам исследования CHARM [27] нет сомнений, что РААС играет в патогенезе ФП ключевую роль. Авторы РКИ CHARM не ставили перед собой цель оценки антиаритмического эффекта различной стратегии лечения, однако было показано, что у 177 (5,55%) больных в группе кандесартана и у 215 (6,74%) пациентов в группе плацебо были зарегистрированы новые случаи ФП (отношение шансов – 0,802; 95% доверительный интервал – 0,65–0,99; р=0,039). Представленный факт подтверждает важность эффективной блокады системы РААС в профилактике развития ФП, а также антифибрилляторный эффект сартанов как проявление органопротективного эффекта. Профилактика инсульта Известно, что инсульт является грозным осложнением АГ и ассоциированным клиническим состоянием, ухудшающим отдаленный прогноз пациента с АГ. Доказательства церебропротективных свойств сартанов, и кандесартана в частности, были получены в ходе исследования SCOPE [28]. В этом РКИ пожилые пациенты с АГ получали кандесартан или плацебо в течение 3,7 года. Результаты исследования показали, что риск нефатального инсульта в группе кандесартана снизился на 28% (p=0,04), риск снижения «больших» сердечно-сосудистых событий снизился не значимо (на 11%). Однако последующий post-hoc анализ пациентов, не получавших дополнительной антигипертензивной терапии после рандомизации, показал достоверное снижение риска «больших» сердечно-сосудистых событий (32%; р=0,013), кардиоваскулярной смертности (29%; p=0,049) и общей смертности (27%; p=0,018) в группе кандесартана [29]. Другое РКИ ACCESS (The Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors) представляло собой многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, разработанное для того, чтобы оценить безопасность умеренного снижения АД кандесартана цилексетилом в рамках раннего лечения инсульта. В него были включены 500 пациентов. Было отмечено, что антигипертензивная терапия кандесартаном в течение 7 дней, начатая в течение 24 ч от момента появления моторного дефицита, связанного с инсультом, приводила к снижению кумулятивного показателя смертности через 12 мес (7,2% для плацебо и 2,9% для кандесартана соответственно) и частоты сосудистых событий (18,7 и 9,8% соответственно). Было показано, что ранняя терапия кандесартаном в низкой дозе при остром инсульте является безопасной и может обеспечить терапевтическую пользу. Снижение АД определенно полезно в рамках вторичной профилактики, и кандесартан в этом смысле является безопасным и эффективным вариантом [30]. Антиатерогенное действие АГ является важным фактором развития и прогрессирования атеросклероза. Справедливым было предполагать, что антигипертензивная терапия, модулирующая гиперактивацию РАСС, может обладать и антиатеросклеротическим эффектом. Для подтверждения этой гипотезы было проведено исследование CACHET [31]. В это РКИ были включены 88 пациентов, которые принимали терапию кандесартаном (n=44) или атенололом (n=44). Ультразвуковой контроль толщины комплекса интима–медиа каротидных артерий в течение 52 нед терапии позволил прийти к выводу о том, что у пациентов обеих групп определялась регрессия толщины комплекса, однако у пациентов в группе кандесартана значимо увеличился и каротидный кровоток (р<0,001), что косвенно подтверждает вероятное антиатерогенное действие сартанов и кандесартана в частности. Профилактика сахарного диабета Гипотеза ряда клинических и экспериментальных исследований строилась на том, что фармакологическая блокада РААС способна уменьшить риск развития сахарного диабета (СД) посредством механизмов снижения инсулинорезистентности – более эффективной доставки инсулина к периферическим скелетным мышцам, а также посредством прямого влияния на транспорт глюкозы и сигнальные пути инсулина [32]. Данные экспериментальных исследований позволяют утверждать, что кандесартан способен предупреждать развитие нарушения толерантности к глюкозе, обеспечивая защиту от прогрессирующего повреждения b-клеток при СД [33]. Результаты ряда крупных клинических исследований, в которых пациентам проводили блокаду РААС, также свидетельствуют о снижении частоты впервые диагностированного СД на 14–34% [34]. В крупном японском исследовании CASE J, сравнивающем кандесартана цилексетил с амлодипином, было показано значимое снижение частоты впервые диагностированного СД (на 36%) у лиц, принимавших кандесартан (р=0,030). Последующий анализ показал, что этот эффект был наиболее выражен у лиц с ожирением (снижение риска на 62%). Аналогичные результаты были получены в исследовании HIJ-Create: частота развития СД на фоне терапии АРА II и другой (не сартан-терапии) составила 1,1 и 2,9% соответственно (р=0,027) [35]. В исследовании CHARM выявление новых случаев СД типа 2 (СД 2) рассматривалось как вторичная конечная точка. Пациенты получали кандесартан (с целевой дозой 32 мг 1 раз в сутки) или плацебо в течение 2–4 лет. У 163 (6%) больных группы кандесартана развился СД по сравнению с 202 (7,4%) пациентами группы плацебо. Таким образом, в группе кандесартана регистрировалось снижение относительного риска развития новых случаев СД на 28% (р=0,020). Комбинированная конечная точка, включающая смерть или СД, была зарегистрирована у 692 (25,2%) и 779 (28,6%) больных группы кандесартана и плацебо соответственно (р=0,004) [36]. Таким образом, наличие свойств кандесартана, связанных с профилактикой развития СД, не вызывает сомнений. Диабетическая ретинопатия (ДР) является одним из частых осложнений СД и зачастую ведет к полной потере зрения [37]. Программа РКИ DIRECT была организована для оценки свойств кандесартана влиять на развитие и прогрессирование ДР [38]. Были проведены 3 крупных исследования с включением более 5 тыс. пациентов. Наличие и степень тяжести ДР в период завершения программы исследования были наименьшими у пациентов на фоне приема кандесартана по сравнению с плацебо во всех 3 исследованиях данной программы. Представленные результаты в целом показали выраженную положительную тенденцию к снижению частоты развития ДР у больных СД 1 при применении кандесартана. У больных же СД 2 на фоне приема кандесартана было отмечено статистически значимое повышение частоты регрессии ДР. Регуляция АД оказывала некоторое влияние на результаты, однако не меняла общую картину воздействия кандесартана на ДР независимо от его гипотензивного эффекта, поскольку уровень систолического и диастолического АД во всех 3 исследованиях был сопоставим. Около 80% пациентов в группах активного лечения получали кандесартан в дозе 32 мг в течение 4–6 лет. Эта доза хорошо переносилась нормотензивными пациентами и пациентами, получавшими дополнительные антигипертензивные препараты. Частота побочных эффектов была сопоставима в группах кандесартана и плацебо. Таким образом, представленные результаты исследований проекта DIRECT подтвердили актуальность длительно открытого вопроса о необходимости фармакологической блокады РАС наряду со строгим контролем гликемии и АД для профилактики ДР, начиная с периода диагностики заболевания. Полученный в ходе исследований положительный ответ на этот вопрос дополняет наши возможности по первичной профилактике ДР у больных СД 1 и регрессии ДР у больных СД 2, что имеет важное клиническое и социально-экономическое значение [39]. Нефропротекция Блокада РААС принята как ключевая стратегия лечения заболеваний почек, сопровождающихся протеинурией. Считается, что РААС оказывает существенное влияние на интрагломерулярное фильтрационное давление посредством регуляции сопротивляемости постгломерулярных эфферентных артериол, повышение давления в которых приводит к интрагломерулярной гипертензии и потенцирует протеинурию. Нефропротективные свойства всех блокаторов РААС не вызывают сомнений, особенно ярко выражен этот эффект у больных СД [40]. Ранние РКИ подтвердили пользу ИАПФ на ранних микроальбуминурических стадиях диабетической нефропатии, при прогрессировании нормоальбуминурии до микроальбуминурии. В РКИ CALM оценивался нефропротективный эффект кандесартана (16 мг/сут) как одного из представителей АРА II по сравнению с уже зарекомендовавшим себя нефропротективным препаратом ИАПФ лизиноприлом (20 мг/сут) у пациентов с АГ и СД 2 [41]. Антигипертензивное действие обоих препаратов было эквивалентным, также сравнимыми оказались и нефропротективные свойства, оцениваемые по уменьшению микроальбуминурии. Двойная блокада РААС в этом исследовании показала большую эффективность в снижении АД и хорошо переносилась пациентами с АГ и СД 2, однако дальнейшие исследования не подтвердили эффективности и от применения безопасности комбинации ИАПФ и сартанов [42–44]. Безопасность и переносимость Долгосрочную эффективность и переносимость кандесартана цилексетила оценивали в нескольких открытых проспективных многоцентровых исследованиях у пациентов с неосложненной АГ [45]. Кандесартан хорошо переносился и был лишен клинически значимых побочных эффектов. Лишь 12% побочных реакций расценили как причинно связанные с препаратом, и только 5% больных прекратили лечение в связи с побочными эффектами. Наиболее частые побочные эффекты были типичны для пациентов с гипертензией в целом, большинство этих реакций развиваются в течение первых 3 мес терапии, и их частота постепенно снижается. Переносимость не была связана с полом, возрастом или дозой. Кандесартан не ингибирует АПФ, который участвует в деактивации брадикинина; он также не связывается и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, которые имеют значение в регуляции кардиоваскулярной системы. В целом частота побочных реакций в виде брадикининового кашля, кожной сыпи, гиперемии кожных покровов, ангионевротического отека, протеинурии, острой почечной недостаточности значимо ниже на фоне приема сартанов, чем при приеме ИАПФ [46]. В настоящее время сартаны (и кандесартан как характерный их представитель) можно считать одними из эталонных по безопасности лекарственных препаратов. Выводы Кандесартана цилексетил – яркий представитель класса антигипертензивных препаратов – АРА II. Кандесартан имеет убедительную доказательную базу в плане антигипертензивной эффективности и профилактики некоторых сердечно-сосудистых событий, обладает метаболической нейтральностью и дополнительными органопротективными свойствами, которые могут быть использованы при назначении антигипертензивной терапии у пациентов с АГ любой стадии. В фармакологических исследованиях подчеркиваются отличия между блокаторами АТ1-рецепторов и отмечается способность кандесартана к прочному связыванию с рецепторами и длительному действию. Препарат характеризуется низким числом побочных реакций при длительном приеме, безопасен и хорошо переносится.

About the authors

O L Barbarash

V V Kashtalap

Email: Olb61@mail.ru

References

Supplementary files