Rol' trimetazidina v regulyatsii energeticheskogo metabolizma miokarda pri serdechno-sosudistykh zabolevaniyakh

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза, ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ) остаются наиболее актуальными проблемами здравоохранения большинства стран мира, являясь основной причиной инвалидности и смертности. В Российской Федерации вклад в общую смертность составляет 57% [1]. АГ является основным фактором риска для развития ИБС, сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний, заболевания периферических артерий и почечной недостаточности. По данным наблюдения более чем за 1 миллионом людей, количество смертей от ИБС и инсульта постоянно линейно повышается от уровня систолического артериального давления (АД) 115 мм рт. ст. и диастолического АД 75 мм рт. ст. При АГ с течением времени закономерно происходит ремоделирование левого желудочка сердца с развитием его диастолической и систолической дисфункции, уменьшение перфузии субэндокардиальных слоев миокарда, что способствует нарушению процессов метаболизма в кардиомиоцитах с развитием хронической сердечной недостаточности. По данным экспериментальных и клинических исследований последних лет, подтверждена концепция о причинно-следственной взаимосвязи между дисфункцией эндотелия и развитием и прогрессированием АГ, атеросклероза, ИБС, сахарного диабета. Дисфункция эндотелия развивается вследствие снижения образования и биодоступности оксида азота (NО) на фоне повышения синтеза вазоконстрикторов, что приводит к снижению эндотелийзависимой вазодилатации, гиперкоагуляции и повышенному тромбообразованию, увеличению сосудистой проницаемости и миграции атерогенных липопротеидов в интиму сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток и последующему ремоделированию сосудов. Снижение синтеза NO в эндотелиоцитах, возможно, связано с уменьшением содержания его предшественника (L-аргинина), увеличением образования реактивных форм кислорода (супероксид-аниона), липопротеидов низкой плотности, в том числе их окисленных форм [1]. Стабильная стенокардия напряжения является клинической формой ИБС, возникновение которой обусловлено преходящей ишемией миокарда вследствие несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и возможностью его доставки по стенозированным коронарным артериям [1]. Стабильная стенокардия в 2 раза увеличивает риск развития фатальных осложнений ИБС [2]. Предупреждению развития кардиоваскулярных катастроф, улучшению прогноза, качества жизни (КЖ) у пациентов с ИБС способствует стандартная медикаментозная терапия, которая направлена на уменьшение потребности миокарда в кислороде вследствие урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС), увеличение коронарного кровотока, снижение пред- и постнагрузки, что достигается применением b-адреноблокаторов (БАБ), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальция (АК), нитратов, статинов, антиагрегантов [1–3]. Однако, несмотря на достигнутые успехи в профилактике и лечении ИБС, фармакотерапия представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. Стандартная фармакотерапия у пациентов с ИБС, направленная на уменьшение потребности миокарда в кислороде или на увеличение его доставки вследствие вазодилатации, может оказаться недостаточной для предупреждения ишемических эпизодов [1–3]. Недостаточную эффективность стандартной фармакотерапии пациентов со стабильной стенокардией продемонстрировали результаты Международного исследования Angina Treatment Pattern, опубликованные в 2003 г., в котором были представлены данные о российском исследовании с участием 167 поликлинических кардиологов и терапевтов в 40 городах РФ, наблюдавших за 1653 больными, обратившимися в течение 2 нед с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия» [4]. Все пациенты получали антиангинальную терапию в течение 6 мес до начала исследования и в течение 4-недельного наблюдения в соответствии с критериями включения. Среднее число приступов стенокардии за период времени между двумя визитами к врачу составило за 1 нед в европейских странах 5,6, а в российской когорте в 2 раза больше – 10,3 раза, соотношение пациентов с разными функциональными классами (ФК) стабильной стенокардии при первом и втором визитах не изменилось, у 67% частота ангинозных приступов осталась прежней, а 5% отметили даже ее увеличение. Пациентов в российской когорте, принимавших нитраты медленного высвобождения, было в 1,6 раза больше, чем пациентов из европейских стран [4]. Исходя из концептуальной модели ремоделирования сердца и сосудов при АГ и ИБС, можно предположить эффективность патогенетически обоснованной фармакотерапии молекулярных основ дисфункции сосудистого эндотелия, поскольку именно эндотелию сосудов отводится ведущая роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Актуальными задачами современной экспериментальной и клинической фармакологии является создание потенциальных эндотелиопротекторов, способных осуществлять фармакологическую коррекцию эндотелиальной дисфункции. В настоящее время известны данные о влиянии сердечно-сосудистых препаратов различных фармакологических групп на функцию эндотелия. Препараты с различным механизмом действия способны влиять на функцию сосудистого эндотелия: нитраты восстанавливают дефицит эндогенного оксида азота, ингибиторы АПФ, подавляя синтез АТ II, препятствуют разрушению кининов, АК усиливают вазодилататорный эффект NO вследствие торможения активности АТ II и эндотелина в гладких мышцах сосудов, статины обладают плейотропными эффектами. Возможность комплексной фармакотерапии дисфункции эндотелия при АГ, когда гипотензивная терапия сочетается с применением цитопротекторов с метаболическим действием, улучшающих энергетический обмен в кардиомиоцитах, позволяет уменьшить негативное воздействие оксидативного стресса на эндотелий сосудистой стенки и стимулирует синтез NO [6]. Концепция метаболической защиты миокарда – «кардиоцитопротекция» – основана на применении миокардиальных цитопротекторов, оптимизирующих утилизацию кислорода и обмен энергетических субстратов в кардиомиоцитах, при этом субстраты используют меньшее количество кислорода на одну единицу образуемого аденозинтрифосфата (АТФ), происходит увеличение окисления глюкозы путем ингибирования окисления свободных жирных кислот (СЖК), что способствует коррекции процессов метаболизма в ишемизированном участке миокарда, снижению потребности миокарда в кислороде и оптимизации энергетического метаболизма миокарда [5]. На протяжении последних нескольких лет получены новые данные о влиянии миокардиальных цитопротекторов, способных модифицировать метаболизм кардиомиоцитов и функцию эндотелия на течение стабильной стенокардии и КЖ пациентов с ИБС и АГ [6]. В нормальных физиологических условиях для энергообеспечения миокарда необходимы углеводы (глюкоза) и СЖК [7, 8]. Глюкоза проникает через мембрану кардиомиоцитов с помощью специального белка-переносчика – GLUT4, далее глюкоза и лактат в процессе гликолиза превращаются в пируват. При аэробном гликолизе из одной молекулы глюкозы синтезируются 32 молекулы АТФ, при анаэробном гликолизе – только 2. Таким образом, при окислении глюкозы в митохондриях синтезируется больше энергетических субстратов в расчете на 1 моль кислорода, чем при использовании ЖК. СЖК проникают через мембрану кардиомиоцитов, частично эстерифицируются с формированием триглицеридов, которые накапливаются внутри клетки и превращаются в активную форму – ацетилкоэнзим А (ацетил-КоА), который в митохондриях вступает в цикл Кребса (трикарбоновых кислот). Основным энергетическим субстратом миокарда при достаточном количестве кислорода являются СЖК, которые служат источником от 60 до 80% АТФ. Для образования эквивалентного количества АТФ при окислении СЖК по сравнению с глюкозой необходимо на 10% больше кислорода, т.е. они менее выгодны как источник энергии. При развитии ишемии аэробное окисление СЖК и глюкозы снижается. Анаэробный гликолиз при развитии выраженной ишемии становится основным источником АТФ, для которого используются запасы гликогена. В кардиомиоцитах накапливаются промежуточные продукты обмена СЖК – ацетилкарнитин, ацетил-КоА, подавляется активность пируватдегидрогеназы, что приводит к снижению утилизации пирувата, который превращается в лактат, и, накапливаясь вместе с Н+, приводит к снижению внутриклеточного рН и нарушению функции кардиомиоцитов. При прогрессировании ишемии выраженность этих нарушений возрастает, что способствует развитию ацидоза и последующей дисфункции кардиомиоцитов с развитием необратимых изменений в них. Кардиотоксический эффект СЖК при возникновении ишемии развивается вследствие того, что они способны ингибировать утилизацию глюкозы, снижать функцию митохондрий и скорость синтеза АТФ, повышать проницаемость клеточных мембран кардиомиоцитов для ионов кальция, что приводит к избыточному накоплению кальция внутри них и возможности последующего развития жизнеугрожающих тахиаритмий [7, 8]. Нарушения метаболизма миокарда при развитии ишемии представляют возможности для фармакологического воздействия, направленного на оптимизацию энергетического метаболизма миокарда, позволяющего ингибировать окисление СЖК и стимулировать внутриклеточный обмен глюкозы, вследствие чего субстраты используют меньшее количество кислорода на одну единицу синтезируемого АТФ. Таким действием обладают миокардиальные цитопротекторы, антиангинальный эффект которых связан не с гемодинамическим действием, а непосредственно с модификацией метаболизма кардиомиоцитов [9]. В современной клинической практике из миокардиальных цитопротекторов наиболее изученным, доказавшим свою эффективность является триметазидин модифицированного высвобождения, рекомендованный для лечения стабильной ИБС и АГ [10]. Триметазидин [производное пиперазина – 1-(2,3,4-триметоксибензил) пиперазина дигидрохлорида] обладает антигипоксантной и антиоксидантной фармакологической эффективностью. Механизм действия триметазидина: препарат путем селективного ингибирования митохондриальной длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА-тиолазы – 3-КАТ (3-КАТ-ингибитора) и, вероятно, карнитин-пальмитол-трансферазы-1 – уменьшает окисление ЖК и стимулирует использование глюкозы. При ишемии миокарда происходит повышенное окисление ЖК, приводящее к увеличению расхода кислорода на единицу АТФ, между тем потребность ишемизированного миокарда в кислороде увеличивается до критического состояния при дефиците кислорода [10–12]. За счет частичного ингибирования длинноцепочечной 3-КАТ, фермента, необходимого для окисления ЖК, уменьшения образования ацетил-КоА и НАД•Н, триметазидин способствует разблокированию пируватдегидрогеназы и переключению энергетического метаболизма миокарда на утилизацию глюкозы путем более выгодного получения энергии – гликолиза (анаэробное расщепление глюкозы до лактата) и окислительного декарбоксилирования (аэроб-ное окисление в цикле Кребса), что способствует синтезу большего количества молекул АТФ на одну потребляемую молекулу кислорода, снижению дефицита кислорода и улучшению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, улучшению процессов метаболизма в ишемизированных кардиомиоцитах. Следовательно, устранение дефицита внутриклеточного уровня АТФ, возникающего в условиях ишемии миокарда, составляет основу антиишемического кардиопротективного действия препарата. Под влиянием кардиопротективного эффекта препарата в отношении кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток обеспечивается защита миокарда от некроза и апоптоза, что способствует снижению тяжести и длительности эпизодов ишемии, повышению сократимости «спящего» миокарда и улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка (ЛЖ). Кроме того, под действием триметазидина избыток СЖК, поступающих в кардиомиоциты, направляется на синтез фосфолипидов. Следствием этого является уменьшение содержания СЖК, увеличивается обмен мембранных фосфолипидов, что способствует их включению в мембрану кардиомиоцитов, снижению пассивной проницаемости мембран, и тем самым обеспечивается защита мембран от повреждений. Происходит восстановление структурной целостности клеточных мембран, что выявляет мембранопротекторные свойства препарата [10–12]. Основные метаболические эффекты триметазидина способствуют устранению ацидоза. В условиях ацидоза восстанавливается функционирование ионных каналов, устраняется высокая концентрация внутриклеточного кальция, нормализуется внутриклеточное содержание ионов калия и натрия, наблюдающихся при ИБС. Метаболические эффекты триметазидина препятствуют повреждающему действию свободных радикалов, перерастяжению кардиомиоцитов, что способствует уменьшению выхода креатинфосфокиназы из кардиомиоцитов и снижению выраженности ишемических повреждений миокарда [10–12]. Экспериментальные исследования показали, что триметазидин воздействует непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты [13]. В исследованиях in vitro показано индуцированное арахидоновой кислотой дозозависимое уменьшение агрегации тромбоцитов. При экспериментальном ИМ показано, что препарат блокирует проникновение нейтрофилов в миокард [14]. Эффект триметазидина на активность ферментов, вовлеченных в окисление ЖК, был изучен на модели изолированных работающих сердец крыс, при этом препарат не оказывал влияния на потребление кислорода в условиях аэробной перфузии. При ишемии активация пируватдегидрогеназы на 37% способствовала окислению глюкозы на 210% [13, 14]. Большое количество клинических исследований было посвящено оценке антиангинальной эффективности триметазидина. Так, по данным J.Passeron, у 54 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, принимавших триметазидин, отмечено достоверное увеличение объема выполненной работы на 62%, при уменьшении количества ангинозных приступов на 64% в неделю, без изменений показателей гемодинамики, при отсутствии побочных эффектов [11]. P.Sellier отметил, что на фоне приема препарата у 32 больных с ИБС достоверно повышался порог ишемии, увеличивалась толерантность к физической нагрузке, при этом, по данным нагрузочных тестов, объем выполненной работы увеличился на 25% (р=0,012), продолжительность нагрузки – на 114 с (р=0,016) и время до появления депрессии сегмента ST – на 1 мм ниже изолинии на 90 с (р=0,034) [10]. Антиангинальная эффективность триметазидина, АК и БАБ продемонстрирована в сравнительных исследованиях. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании TEMS (Trimetazidine European Multicenter Study) 149 пациентам со стабильной стенокардией напряжения назначался в режиме монотерапии триметазидин 60 мг/сут или пропранолол 120 мг/сут в течение 3 мес [15]. По влиянию на клинические показатели и толерантность к физической нагрузке схемы лечения были одинаково эффективны. В группе триметазидина отмечено увеличение времени нагрузки на 33 с (р=0,01), времени нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 1 мм от изолинии на 51 с (р<0,001), времени нагрузки до развития болевого приступа – на 67 с (р<0,001) и общей выполненной работы – на 330 кГм (р=0,027). В следующем рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 39 пациентам со стабильной стенокардией напряжения (количество ангинозных приступов в неделю составило 2,4) в течение двух 6-недельных периодов назначали триметазидин (60 мг/сут) или нифедипин (40 мг/сут) [11]. Оказалось, что триметазидин в режиме монотерапии не уступает по эффективности нифедипину на основании анализа клинических данных и результатов теста с физической нагрузкой в конце каждого курса лечения. При этом триметазидин не влиял на показатели гемодинамики: ЧСС, АД и двойное произведение [16]. Триметазидин, оптимизируя метаболизм кардиомиоцитов, обладает не только антиангинальным действием, но и способствует сохранению жизнеспособности и функциональной активности хронически ишемизированного миокарда [15, 16]. Нарушения локальной сократимости миокарда при ишемии предшествуют изменениям на электрокардиографии (ЭКГ). По данным стресс-эхокардиографии (ЭхоКГ) с добутамином, при нарушении локальной сократимости миокарда выявлено положительное влияние триметазидина [17]. По данным ЭхоКГ, отмечено увеличение индекса подвижности стенок ЛЖ в сравнении с плацебо; триметазидин достоверно уменьшал ишемию миокарда во время фармакологической пробы. На фоне приема препарата значительно увеличивались время инфузии (р=0,019) и доза добутамина (р=0,003), что позволило предположить наличие у триметазидина кардиопротективного эффекта во время ишемии. Триметазидин является единственным разрешенным препаратом из миокардиальных цитопротекторов для лечения стенокардии в комбинации с любым классом антиангинальных средств [18, 19]. Данные клинических исследований подтверждают целесообразность применения триметазидина как компонента комбинированной терапии стабильной стенокардии напряжения вследствие воздействия на разные звенья патогенеза ишемии миокарда. Так, в исследованиях показано, что комбинированная терапия триметазидином и БАБ или АК у пациентов со стабильной стенокардией напряжения улучшила состояние пациентов. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании у 67 пациентов со стабильной стенокардией напряжения предшествующее лечение дилтиаземом (180 мг/сут) было недостаточно эффективным [19]. Эти пациенты были рандомизированы на дополнительный прием триметазидина (60 мг/сут) или плацебо. Через 6 мес комбинированной терапии у 87,5% (р<0,001) и 78% (р<0,01) пациентов соответственно на 25% уменьшилось количество приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток нитроглицерина по сравнению с предшествующей монотерапией дилтиаземом. Продолжительность нагрузочных тестов в 2 группах была схожей, за исключением порога ишемии, определяемого по времени нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии. Этот показатель в основной группе возрастал на 2 мин 41 с (р<0,001) и достоверно не изменялся в группе плацебо. Объем выполненной работы также был больше в группе триметазидина – 1445,9 кГм (p<0,001) по сравнению с группой плацебо – 563,7 кГм (p=0,012) [14]. В другом исследовании A.Michaelides и соавт. у 53 пациентов со стабильной стенокардией на фоне приема пропранолола в дозе 120 мг/сут с недостаточной эффективностью сравнивалась эффективность триметазидина 60 мг/сут и изосорбида динитрата 40 мг/сут, назначаемых дополнительно [20]. Оказалось, что комбинация пропранолола с триметазидином достоверно в большей степени, чем комбинация пропранолола с изосорбида динитратом, снижает количество приступов стенокардии на 63% (р<0,01) и 31% (р<0,01) соответственно, улучшает показатели велоэргометрии: время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм возросло на 81 с (p<0,05), время до развития болевого приступа увеличилось на 125 с (p<0,05) по сравнению с монотерапией. Данное исследование показало большую эффективность комбинации триметазидина с пропранололом, чем двух антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия на фоне хорошей переносимости триметазидина при отсутствии влияния на параметры гемодинамики. Способность триметазидина усиливать антиангинальную эффективность БАБ, АК и нитратов, обеспечивая дополнительный клинический эффект и повышение толерантности к физической нагрузке у больных со стабильной стенокардией напряжения через 4 нед лечения, продемонстрирована в исследовании TRIMPOL [18]. В исследование TRIMPOL-II были включены 347 больных со стабильной стенокардией напряжения, резистентных к терапии метопрололом 100 мг/сут. Данное исследование позволило подтвердить антиангинальную эффективность триметазидина 60 мг/сут, целесообразность его применения в качестве второго компонента комбинированной терапии, что позволило сохранить позитивное воздействие препарата на показатели нагрузочного теста через 3 мес лечения [18]. Отмечалось улучшение течения заболевания среди пациентов с ИБС, которым были ранее проведены баллонная коронарная ангиопластика или аортокоронарное шунтирование. В исследовании TACT (Trimetazidine in Angina Combination Therapy), включавшем 177 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, которым в течение недели проводилась монотерапия нитратами пролонгированного действия – 52% или БАБ – 48%, были получены аналогичные результаты [19]. К антиангинальной терапии дополнительно назначался триметазидин у 90 пациентов или плацебо у 87. После 12 нед терапии наблюдалось снижение количества приступов стенокардии от 5,6±0,6 до 2,7±0,5 в группе триметазидина, в группе плацебо – от 6,8±0,7 до 5,1±0,7 (p<0,05); количества потребляемых короткодействующих нитратов – от 5,2±0,9 до 2,8±0,8 и от 5,5±0,8 до 4,1±0,9 (р>0,05) соответственно. Значимое возрастание продолжительности нагрузочной пробы наблюдалось на фоне терапии триметазидином от 417,7±14,2 с до 506,8±17,7 с в основной группе и от 435,3±14,8 с до 458,9±16,2 с в группе плацебо (p<0,05); времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм от 389,0±15,3 до 479,6±18,6 с в основной группе, в группе плацебо от 411,8±15,2 до 428,5±17,3 с (p<0,05), времени до появления приступа стенокардии от 417,0±16,9 до 517,3±21,0 с в основной группе, в группе плацебо от 415,1±16,5 до 436,4±18,5 с (p<0,005), без влияния на параметры гемодинамики [21]. В российских исследованиях ПРЕМЬЕРА и ТРИУМФ, включавших 846 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, недостаточно контролируемой антиангинальными препаратами гемодинамического действия, 3-месячная терапия триметазидином 70 мг/сут в дополнение к комбинированной традиционной антиангинальной терапии наряду со снижением количества приступов стенокардии и потреблением короткодействующих нитратов в неделю (более чем в 3 раза) достоверно улучшала оценку пациентами КЖ. Следовательно, триметазидин для усиления антиангинальной эффективности БАБ, АК и нитратов может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии [4]. Д.М.Аронов и соавт. продемонстрировали, что триметазидин по своим клиническим эффектам (частоте и продолжительности ишемии миокарда, полученных при повторных нагрузочных пробах, суточном мониторировании ЭКГ или радионуклидном изучении перфузии миокарда, показателям физической работоспособности) сопоставим с эффектами длительных физических тренировок по программе реабилитации больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ). При сочетании проведения тренировок и приема препарата триметазидин потенцирует эффект тренировок [22]. Триметазидин может служить альтернативой физическим тренировкам у больных, перенесших острый ИМ, без последующей возможности проходить реабилитацию в соответствующих центрах. Метаанализ, проведенный итальянскими учеными M.Marzilli и соавт. в 2003 г., посвященный эффективности использования триметазидина для лечения ИБС, является самым крупным анализом [21]. Были отобраны 23 крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования, проведенные с 1985 по 2001 г., с участием 1378 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, в которых сравнивалась эффективность триметазидина с другими антиангинальными препаратами или плацебо. Исследования продемонстрировали высокую эффективность триметазидина при его хорошей переносимости в сравнении с плацебо по влиянию на клинический статус: количество приступов стенокардии в неделю (в среднем 1,44; 95% доверительный интервал – ДИ от -2,10 до -0,79; p<0,0001) и число потребляемых таблеток нитроглицерина в неделю (-1,47 95% ДИ от -2,20 до -0,73; p<0,0001); толерантность к физической нагрузке – увеличение времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм (p=0,0002). Клинические исследования продемонстрировали, что триметазидин оказывает благоприятное влияние на фракцию выброса (ФВ) и систолическую дисфункцию ЛЖ у пациентов с ишемической кардиомиопатией [17, 23]. Изучены преимущества добавления триметазидина (60 мг/сут) в классическую схему лечения стенокардии напряжения в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 20 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III и IV ФК по NYHA [23]. Через 6 мес у больных, получавших триметазидин, наблюдалось значительное улучшение состояния по показателям тяжести одышки, величины ФВ ЛЖ и объема сердечного выброса (р<0,001, р<0,018 и р<0,034 соответственно) в сравнении с группой плацебо. P.DiNapoli и соавт. (2005 г.) исследовали влияние длительной терапии триметазидином на показатели сократительной способности ЛЖ у больных с ишемической кардиомиопатией [24]. Для проведения двойного слепого плацебо-контролируемого исследования был рандомизирован 61 пациент с ишемической кардиомиопатией и ХСН II–IV ФК по NYHA с систолической дисфункцией (ФВ ЛЖ 30±1%). 30 пациентам дополнительно к традиционной терапии назначался триметазидин (60 мг/сут). Через 18 мес лечения отмечено уменьшение ФК ХСН по NYHA, улучшение сократимости миокарда ЛЖ – прирост ФВ ЛЖ составил 7% (р<0,001), тогда как в группе сравнения этот показатель уменьшился на 5% (р>0,05), замедление процесса ремоделирования ЛЖ – конечно-диастолический объем ЛЖ в основной группе незначительно уменьшился, тогда как в группе сравнения возрастал (р<0,001). Этому соответствовал постоянный уровень С-реактивного белка в плазме крови в группе триметазидина и увеличение этого показателя в группе сравнения (р<0,001). Авторы предположили, что подавлению воспаления способствует улучшение процессов метаболизма в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках, что ведет к повышению сократимости и коронарного кровотока, предупреждает некроз и апоптоз. Таким образом, триметазидин является первым метаболическим препаратом нового класса для фармакотерапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющим убедительную доказательную базу. Триметазидин рекомендован Европейским обществом кардиологов в 1997 г., в 2006 г. – в качестве препарата для метаболической терапии при стабильной стенокардии напряжения. Триметазидин включен в рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК). Согласно рекомендациям ВНОК, триметазидин назначается в дозе 35 мг 2 раза в сутки в любой комбинации с антиангинальными средствами. Одним из препаратов триметазидина является Предизин® фармацевтической компании «Гедеон Рихтер» (Венгрия), имеющей более чем вековой опыт работы на фармацевтическом рынке и хорошую репутацию во всем мире. Результаты исследований на биоэквивалентность показывают, что Предизин® является качественным генериком триметазидина, биоэквивалентным оригинальному препарату, и может использоваться в фармакотерапии АГ и ИБС. После приема внутрь Предизин® быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, при этом его биодоступность составляет около 90%. Тmax в плазме крови поддерживается приблизительно в течение 5 ч. Через 24 ч концентрация в плазме крови остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. При этом прием пищи не влияет на фармакокинетические свойства Предизина. Равновесное состояние достигается через 60 ч. Связывание с белками плазмы крови – около 16%. Легко проникает через гистогематические барьеры. Предизин® выводится из организма в основном почками (около 60% – в неизмененном виде). T1/2 у здоровых добровольцев составляет около 7 ч, у пациентов старше 65 лет – около 12 ч. Почечный клиренс Предизина прямо коррелирует с клиренсом креатинина, а печеночный клиренс снижается с возрастом. Показаниями к применению препарата Предизин® являются: ИБС – профилактика приступов стенокардии, АГ. Предизин® может быть назначен на любом этапе лечения стенокардии в составе комбинированной антиангинальной терапии для усиления эффективности БАБ, АК и нитратов. Предизин® может быть полезен при наличии противопоказаний или непереносимости стандартных антиангинальных препаратов. Кроме того, этот препарат применяется при лечении вестибулярных нарушений ишемической природы (головокружение, шум в ушах, нарушение слуха). Предизин® является единственным препаратом из группы антиангинальных корректоров метаболизма миокарда с достоверно доказанной клинической эффективностью при лечении стабильной стенокардии напряжения вследствие его прямого воздействия на ишемизированный миокард, способствующий более рациональному использованию поступающего кислорода, эффект которого сопоставим по антиангинальному эффекту с БАБ, блокаторами кальциевых каналов и нитратами. Таким образом, при сердечно-сосудистых заболеваниях патогенетически обоснованным является воздействие на функцию эндотелия, процессы метаболизма в кардиомиоцитах, направленные на увеличение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. Отсутствие гемодинамических эффектов у Предизина позволяет назначать препарат независимо от сократительной функции миокарда, уровня АД, особенностей сердечного ритма.

About the authors

Gulistan Beshimovna Dorofeeva

Email: DorofeevаGB@yandex.ru

Ivan Vasil'evich Dorofeev

Email: VIDorofeev@yandex.ru

Yuliya Viktorovna Trofimova

Email: trofimovajv@yandex.ru

Ol'ga Vladimirovna Manerova

Email: manerovaolga@yandex.ru

References

Supplementary files