Riociguatas the first innovative guanylatecyclase stimulators class drugs for pulmonary arterial hypertension patients treatment

Full Text

Интенсивные исследования в области легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), проведенные за последнюю четверть века, позволили улучшить возможности лечения и контролировать течение этого прогрессирующего необратимого заболевания с помощью простаноидов, антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) – ЛАГ-специфической терапии. В свете современных представлений ЛАГ рассматривается как клиническое состояние, характеризующееся наличием прекапиллярной легочной гипертензии (ЛГ) при отсутствии иных причин повышения среднего давления в легочной артерии (ДЛАср), таких как заболевания легких, хроническая тромбоэмболия легочной артерии и другие, в том числе редкие, болезни [1]. Диагностическими критериями ЛАГ являются уровни ДЛАср>25 мм рт. ст. в покое и давления заклинивания в легочной артерии менее 15 мм рт. ст. Распространенность ЛАГ в Европе варьирует от 15 до 50 больных на 1 млн во взрослой популяции, при этом минимальный уровень распространенности идиопатической легочной гипертензии (ИЛГ) составляет 5,9 случая на 1 млн населения. Редкость патологии, маловыраженная клиническая симптоматика и сложности диагностики могут затруднять оценку истинной распространенности ЛАГ [2]. Патофизиологические характеристики ЛАГ включают дисфункцию эндотелия, пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, вазоконстрикцию мелких легочных артерий и артериол, тромбоз in situ, что в совокупности приводит к повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и развитию дисфункции правого желудочка, которая является наиболее частой причиной фатальных исходов [1, 3]. Эволюция медикаментозной терапии ЛАГ связана с новыми патогенетическими представлениями. Если ранее развитие и прогрессирование заболевания связывали с нарушением сосудистого тонуса, то в последние годы стало очевидно, что основной характеристикой болезни является легочное сосудистое ремоделирование – комплексный процесс, включающий клеточную пролиферацию, гипертрофию, миграцию клеток, апоптоз, продукцию и деградацию межклеточного матрикса [1, 4]. Основными терапевтическими мишенями при ЛАГ являются дефицит оксида азота (NO) и простациклина, а также повышенная продукция эндотелина-1 [3]. В результате проведения более 30 рандомизированных клинических исследований в клиническую практику были внедрены простаноиды, АРЭ и ИФДЭ-5 [1, 3]. Илопрост (Вентавис®, Байер, Германия) – стабильный аналог эндогенного простациклина – это первый доступный простаноид в ингаляционной форме, единственный одобренный Фармкомитетом РФ препарат этого класса для лечения среднетяжелой и тяжелой стадии ИЛГ, семейной ЛАГ, ЛАГ, обусловленной системными заболеваниями соединительной ткани, действием лекарственных средств или токсинов, а также ЛГ вследствие хронических тромбозов и/или эмболии легочной артерии при отсутствии возможности хирургического лечения. В нашей стране для лечения больных ЛАГ также рекомендованы: неселективный АРЭ бозентан при ИЛГ, ЛАГ на фоне системной склеродермии без выраженного фиброза легких и синдроме Эйзенменгера и селективный АРЭ амбризентан при ЛАГ II и III функционального класса (ФК; наибольший опыт получен у категории пациентов с ИЛГ и ЛАГ вследствие системных заболеваний соединительной ткани), а также единственный ИФДЭ-5 силденафила цитрат по показанию ЛГ. Современная ЛАГ-специфическая терапия приводит к существенному улучшению функциональных возможностей пациентов, уменьшению выраженности клинических симптомов, замедлению темпов прогрессирования заболевания и улучшению выживаемости пациентов с разными формами ЛАГ [1, 3]. Так, в 1991 г. D.Alonzo показал, что в когорте 194 больных ИЛГ 1- и 3-годичная выживаемость составляет 68 и 48% соответственно [5]. Данные метаанализа 23 рандомизированных клинических исследований, выполненных за период с 1990 до 2008 г. у 3199 больных, показали достоверное снижение смертности на 43% и частоты госпитализаций вследствие прогрессирования заболевания – на 61% в результате применения ЛАГ-специфической терапии в течение среднего периода 14,3 нед по сравнению с плацебо [6]. Спустя 20 лет M.Humbert и соавт. по данным французского регистра показали, что 1- и 3-годичная выживаемость у 190 больных ИЛГ составляет 83 и 58% соответственно [2]. Следовательно, внедрение ЛАГ-специфической терапии привело к очевидным позитивным изменениям, однако заболевание все же остается прогрессирующим, неизлечимым, сохраняется высокая летальность. Возможности медикаментозной и интервенционной терапии больных ЛАГ в стадии прогрессирования часто ограничены и сопровождаются выраженными побочными явлениями [1]. Поэтому продолжается поиск новых возможностей лечения, – с этой целью проводятся интенсивные работы в данной области. Вектор современных исследований направлен как на изучение потенциальных терапевтических мишеней, так и на разработку новых лекарственных препаратов, воздействующих на ранее установленные мишени. Нарушение продукции NO играет важную роль в патогенезе ЛАГ [7]. Иммуногистохимические исследования показали снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) в клетках эндотелия больных ЛАГ [8]. Эндогенный NO образуется из L-аргинина при помощи кальцийзависимой NO-синтазы. Под действием фермента NO-синтазы (NOS), представленной в организме тремя изоформами: NOS-1 – нейрональной или мозговой, NOS-2 – индуцируемой (i-NOS) или макрофагальной (mNOS), NOS-3 – eNOS, происходит окисление L-аргинина до L-цитруллина, NO и воды. Благодаря постоянному присутствию в организме конституциональной NOS (cNOS), к которой относят NOS-1 и NOS-3, NO всегда можно обнаружить в клетках сосудистого эндотелия, тромбоцитах, мезангиальных клетках, а также центральной и периферической нервной системы. В условиях воспаления благодаря активации iNOS NO обнаруживается в макрофагах и нейтрофилах [3]. Образование NO определяется многочисленными факторами: экспрессией гена NO-синтазы, уровнем активности NO-синтазы и фосфодиэстеразы (ФДЭ), обеспечивающих регуляцию продукции циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), постсинтетическим окислением NO. Таким образом, для лечения ЛАГ возможно использование субстрата для синтеза NO – L-аргинина, применение ингаляционного NO, ИФДЭ-5, генотерапии и т.д. [3]. NO при ингаляционном применении – это высокореактивное вещество с отличными диффузионными свойствами, коротким периодом полужизни, что делает его идеальной сигнальной молекулой, действующей аутокринно и паракринно. В системном кровотоке NO инактивируется путем связывания с оксигемоглобином и образования метгемоглобина и нитратов. NO регулирует вазодилатацию легочных сосудов, активируя гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках резистивных сосудов (артерии, артериолы), повышая уровень цГМФ, который запускает каскад реакций, в конечном счете приводящих к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Влияние NO на реологические свойства крови проявляются в его способности воздействовать на тромбоцитарное и плазменное звенья гемостаза. В условиях эксперимента NO подавляет адгезию, а также спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов, что сопровождается увеличением времени кровотечения. Происходит это в результате активации гуанилатциклазы тромбоцитов и увеличения содержания в них цГМФ. Не менее важным свойством NO является его цитопротективное действие за счет увеличения активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы) и усиления экспрессии кодирующих их генов. В экспериментальных работах была показана способность NO снижать экспрессию ряда провоспалительных цитокинов и молекул межклеточной адгезии в клетках эндотелия и лейкоцитах. Предполагается, что одним из механизмов противовоспалительной активности NO является его способность влиять на экспрессию ряда генов путем подавления работы нуклеарного фактора NF-kB. Снижая противовоспалительную активность клеток эндотелия и лейкоцитов, NO замедляет процессы хемотаксиса и клеточной адгезии. Для оптимизации эффекта ингаляционного NO предпринимаются попытки продлить короткий период его полужизни и изменить неизбирательную химическую реактивность путем создания более стабильной формы NO или донаторов NO, которые спонтанно высвобождали бы определенное количество NO при экспозиции в условиях физиологического уровня pH [9]. В эндогенных условиях NO образуется не только из субстрата L-аргинина, но и из нитритов (NO2-) по независимому от NOS механизму. Ранее считалось, что нитриты – это относительно стабильный, не обладающий биологической активностью конечный продукт метаболизма NO. Однако в результате экспериментальных работ выяснилось, что нитриты превращаются вновь в NO благодаря неферментному и регулируемому ферментному механизмам, особенно в условиях гипоксии. Исследование ферментов, обладающих способностью осуществлять трансформацию нитритов в биологически активный NO, т.е. нитритредуктазной активностью, позволит выявить новые механизмы образования NO и обозначить нитриты как своеобразный циркулирующий резерв эндогенного NO. Ежедневные ингаляции с помощью небулайзера нитритов (диэтилентриамин; DEA-NO) оказались эффективными при назначении экспериментальным животным с ЛАГ. В экспериментальной работе применение донатора NO глицерила тринитрата ингаляционно приводило к снижению ДЛАср [9]. Вторичный мессенджер NO, цГМФ является важнейшим медиатором в условиях адекватной перфузии в хорошо вентилируемых зонах легких. При ЛАГ обнаруживается сниженный уровень цГМФ в легочных сосудах за счет снижения активации растворимой гуанилатциклазы – фермента, который способствует образованию цГМФ в ответ на NO и натрийуретические пептиды или повышенной деградации цГМФ, осуществляемой при помощи ФДЭ [9, 10]. ФДЭ – это семейство ферментов, регулирующих внутриклеточное содержание циклического аденозинмонофосфата и/или цГМФ путем их специфического расщепления. ФДЭ распределены в разных тканях и органах. В легких представлена преимущественно ФДЭ-5. В сосудах легких ФДЭ-5 вызывает селективную инактивацию цГМФ, предотвращая снижение содержания эндогенного NO. Механизм действия ИФДЭ-5 связан с нарушением деградации цГМФ вследствие ингибирования ФДЭ-5. ИФДЭ-5 обладают вазодилатирующими свойствами, уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток, стимулируют апоптоз [1]. Создание ИФДЭ-5, безусловно, стало важнейшим достижением в терапии ЛАГ. К настоящему времени накоплено большое количество экспериментальных и клинических данных, указывающих на эффективность этого класса лекарственных препаратов, однако их влияние на динамику ДЛАср достаточно невелико (примерно -5 мм рт. ст.). У ряда больных в результате 12-месячного лечения ИФДЭ-5 не отмечалось существенного улучшения по сравнению с группой плацебо. У больных ЛАГ на фоне терапии отмечается дозозависимое снижение системного артериального давления, что ограничивает возможности титрации дозы ИФДЭ-5. До настоящего времени не появилось убедительных данных о том, что новые препараты из класса ИФДЭ-5 имеют большую по сравнению с силденафилом эффективность. Следовательно, у больных, не достигших существенного эффекта при применении силденафила, маловероятно улучшение при замене на другой препарат этого класса. В то же время на зависимый от цГМФ сигнальный путь возможно воздействовать, используя другие мишени, что может значительно улучшить результаты лечения. Для применения цитопротективных свойств цГМФ, исключая потенциально негативные цГМФ-независимые эффекты NO, созданы прямые агонисты гуанилатциклазы. Растворимая гуанилатциклаза оказалась крайне привлекательной мишенью при ЛАГ, поскольку регуляция ее экспрессии и активации направлена на компенсацию сниженной биодоступности NO [10]. Создано два разных класса агонистов гуанилатциклазы. Первый из них представлен стимуляторами гуанилатциклазы или гемзависимыми активаторами (BAY 41-2272, BAY 41-8543, BAY 63-2521, риоцигуат), которые стимулируют нативный комплекс Fe2+-гуанилатциклаза в синергизме с NO [11]. Второй класс – это активаторы гуанилатциклазы или гемнезависимые активаторы (BAY 58-2667, цинацигуат; HMR-1766, атацигуат). Они активируют Fe3+ или гем-свободную форму фермента, что обеспечивает дополнительный по отношению к NO эффект [10, 12]. Каждый из указанных классов лекарственных препаратов продемонстрировал позитивные эффекты на экспериментальных моделях ЛАГ. Риоцигуат – первый представитель нового класса лекарственных препаратов-стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Он способствует повышению биосинтеза цГМФ посредством прямой стимуляции рГЦ подобно NO и путем повышения чувствительности фермента в условиях низких концентраций эндогенного NO [10, 12]. Наличие двойного действия за счет синергизма с эндогенным NO и NO-независимой стимуляции гуанилатциклазы является залогом более выраженного эффекта риоцигуата по сравнению с ИФДЭ-5. Действие последних зависит непосредственно от исходной экспрессии NO, которая при ЛАГ значительно угнетена. В пилотных экспериментальных работах на мышах было показано, что риоцигуат ослабляет вазоконстрикцию легочных сосудов при вызванной гипоксией ЛГ, причем этот эффект является дозозависимым. Регресс ЛАГ показан на монокроталиновой модели у крыс [13]. Риоцигуат, мощный стимулятор рГЦ, обладает улучшенным фармакокинетическим профилем и позитивными эффектами на легочную гемодинамику и переносимость физических нагрузок у больных ЛАГ [11, 14, 15]. У пациентов с ЛАГ и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ; n=19) риоцигуат назначался для оценки его влияния на показатели гемодинамики при остром назначении. Препарат характеризовался быстрым наступлением эффекта, хорошим профилем безопасности и переносимости при назначении до 2,5 мг 3 раза в сутки, воздействовал благоприятно дозозависимо на все ключевые параметры (ДЛАср, давление в правом предсердии, сердечный выброс, ЛСС и давление заклинивания в легочной артерии). По выраженности вазодилатирующего эффекта риоцигуат не уступал NO и не оказывал неблагоприятного действия на газообмен [11]. В многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании II фазы риоцигуат назначался больным ЛАГ и ХТЭЛГ [14, 15]. Динамика результатов теста 6-минутной ходьбы (Д6МХ) показана в табл. 1. При назначении в течение 12 нед риоцигуат улучшал переносимость физических нагрузок, Д6МХ и гемодинамические параметры [14]. Лечение характеризовалось хорошей переносимостью при назначении препарата в дозах максимально до 2,5 мг 3 раза в сутки. Позитивные результаты II фазы клинических исследований с риоцигуатом явились предпосылкой для изучения препарата в III фазе исследований для оценки клинической эффективности при ЛАГ и ХТЭЛГ. Программа исследований при ЛАГ включала два исследования: • PATENT-1 (Pulmonary Arterial Hypertension sGC-Stimulator Trial) – многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы с участием больных ЛАГ без предшествующей ЛАГ-специфической терапии или ранее принимавших АРЭ или простаноиды, за исключением внутривенных форм. • PATENT-2 – длительное открытое клиническое исследование для изучения безопасности продолжительной терапии риоцигуатом и стабильности эффекта. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PATENT-1 принимали участие 124 центра в 30 странах Европы, Южной и Северной Америки, Азии и Австралии [16]. Первичной конечной точкой в исследовании PATENT-1 явилась Д6МХ, достигнутая к 12-й неделе лечения. Вторичными конечными точками были динамика к 12-й неделе ЛСС, ФК (Всемирная организация здравоохранения – ВОЗ), NT-proBNP, индекса одышки по Боргу, изменение качества жизни (Европейский опросник EuroQol и опросник the Living with Pulmonary Hypertension, адаптированный вариант Миннесотского опросника при сердечной недостаточности), время до развития клинического ухудшения и безопасность терапии. Пациенты, завершившие участие в исследовании PATENT-1, могли быть включены в долгосрочное исследование PATENT-2. Критериями включения в исследование PATENT были возраст больных от 18 до 80 лет, наличие ЛАГ (1-я группа по классификации ВОЗ): • идиопатической; • семейной; • ассоциированной: а) с врожденными пороками сердца (при условии хирургической коррекции); б) с системными заболеваниями соединительной ткани; в) с портальной гипертензией при циррозе печени; г) с приемом лекарственных препаратов и токсинов. Исходный уровень Д6МХ должен был составлять 150–450 м, ЛСС>300 дин×с×cм-5, ДЛАср>25 мм рт. ст. При этом пациенты или не получали ЛАГ-специфическую терапию, или постоянно, на протяжении не более 3 мес до начала исследования, принимали АРЭ или простаноиды перорально, ингаляционно или подкожно. Больные, включенные в исследование, могли продолжать предшествующую терапию оральными антикоагулянтами, диуретиками в стабильных дозах, а также оксигенотерапию. Всего в исследование были включены 462 пациента с ЛАГ. Рандомизация больных осуществлялась в соответствии с дизайном, представленным на рис. 1. 443 больных с симптомами ЛАГ были рандомизированы в соотношении 2:4:1 для получения плацебо, риоцигуата в разовой дозе до 2,5 мг (с титрованием дозы в зависимости от переносимости до 2,5 мг 3 раза в день) или до 1,5 мг (с титрованием дозы в зависимости от переносимости до 1,5 мг 3 раза в день). Лечение риоцигуатом начиналось в дозе 1 мг 3 раза в сутки. Титрация дозы осуществлялась под контролем системного давления и появления признаков гипотонии от 0,5 до 2,5 мг 3 раза в сутки. Доза, достигнутая к 8-й неделе лечения, расценивалась как оптимальная для пациента и не увеличивалась на протяжении последующих 4 нед. В группе с максимальной разовой дозой 1,5 мг титрация начиналась с разовой дозы 1 мг и осуществлялась на протяжении 2 нед с увеличением до 1,5 мг. Эта группа исследовалась специально с целью оценки эффективности и переносимости низких доз риоцигуата. Визиты наблюдения проводились через 2, 4, 6 и 8 нед от начала лечения для осуществления титрации и через 12 нед – к моменту завершения титрации и достижения стабильной дозы риоцигуата. На каждом визите оценивался клинический статус больных, проводился забор крови для лабораторных тестов. Для больных, исключенных из исследования по любой причине, проводились финальный визит для оценки эффективности лечения и дополнительный визит через 30 дней для оценки безопасности после приема последней дозы препарата исследования. Рандомизированы были 443 больных ЛАГ, характеристики которых представлены в табл. 2. В популяции больных основную долю составили пациенты с ИЛГ (61%), 25% пациентов имели ЛАГ вследствие системных заболеваний соединительной ткани, 8% – на фоне врожденных пороков сердца, на долю других форм ЛАГ приходилось 6%. 50% больных на момент включения в исследование не получали ЛАГ-специфическую терапию, 44% ранее принимали АРЭ, 6% – простаноиды, за исключением внутривенных форм. В результате титрации дозы риоцигуата в группе с максимальной разовой дозой 2,5 мг у большинства больных (75%) удалось достигнуть максимальной дозировки 2,5 мг 3 раза в сутки (рис. 2). 15% продолжали прием риоцигуата 2 мг 3 раза в сутки, 6% – 1,5 мг, 3% – 1 мг, 2% – 0,5 мг 3 раза в сутки. Доза препарата была снижена у 31 (12%) пациента по сравнению с 11 (9%) больными в группе плацебо. В группе риоцигуата с максимальной разовой дозой 1,5 мг 96% больных продолжали прием 1,5 мг 3 раза в сутки к 12-й неделе лечения. При анализе первичной конечной точки к 12-й неделе лечения риоцигуатом Д6МХ увеличилась в среднем на 30 м в группе больных, получавших максимальную разовую дозу 2,5 мг, и уменьшилась в среднем на 6 м в группе плацебо (разница между группами – 36 м, 95% доверительный интервал – ДИ 20–52 м; р<0,001); рис. 3. Риоцигуат улучшал Д6МХ как у пациентов, ранее не получавших ЛАГ-специфическую терапию (+38 м), так и у принимавших АРЭ или простаноиды (+34 м). Причем у пациентов, принимавших АРЭ (n=113/54), разница между группами риоцигуата и плацебо составила 24 м. Присоединение риоцигуата к простаноидам (n=20/7) обеспечило прирост Д6МХ по сравнению с плацебо на 106 м. В группах риоцигуата по сравнению с плацебо отмечалось уменьшение ЛСС и ДЛАср (р<0,0001), повышение сердечного индекса (р<0,0001), снижение уровня NT-proBNP (р<0,0001); табл. 3. У больных, получавших риоцигуат, улучшались показатели ФК (р=0,003) и индекса по Боргу (р=0,002), качество жизни (р=0,002, оценка по опроснику LPH), увеличивалось время до развития клинического ухудшения (р=0,005); табл. 4. Терапия риоцигуатом отличалась хорошей переносимостью. Наиболее частыми побочными эффектами риоцигуата (2,5 мг) по сравнению с плацебо были головная боль (27% против 20%), диспепсия (19% против 8%), периферические отеки (17% против 11%), тошнота (16% против 13%), головокружение (16% против 12%), диарея (14% против 10%), назофарингиты (10% против 11%), одышка (6% против 11%), кашель (5% против 10%) и рвота (10% против 9%) [16]. В исследовании PATENT-1 терапия риоцигуатом не вызывала существенных лабораторных отклонений и удлинения QT-интервала по данным электрокардиографии. По предварительным данным исследования PATENT-2, на протяжении периода наблюдения до 12 мес у больных сохранялось улучшение переносимости физической нагрузки. Таким образом, риоцигуат доказал способность значительно улучшать переносимость физических нагрузок у больных ЛАГ. К 12-й неделе лечения риоцигуатом улучшение Д6МХ составило 36 м по сравнению с группой плацебо. Эти результаты соответствуют наблюдаемым ранее в других клинических исследованиях [1]. Хотя появляются данные, что Д6МХ не может рассматриваться в качестве суррогата при оценке клинических событий, она все же остается наиболее часто применяемой в большинстве рандомизированных клинических исследований, является важнейшим независимым предиктором фатального исхода, коррелирует с динамикой показателей гемодинамики и функционального статуса, выживаемости больных [1, 3]. Риоцигуат оказывал достоверное влияние на целый ряд вторичных конечных точек: гемодинамические параметры, ФК и время до развития клинического ухудшения. Важно отметить, что достигнутое улучшение функциональных возможностей больных сохранялось при дальнейшем открытом наблюдении. В исследовании PATENT-1 половина больных получали специфическую ЛАГ-терапию до включения в исследование. Причем эффективность терапии риоцигуатом не зависела от этого. В отличие от исследования PHIRST (Pulmonary arterial Hypertension and Response to Tadalafil), в котором также допускалось предшествующее лечение АРЭ, добавление тадалафила не приводило к достоверному улучшению Д6МХ [1]. Присоединение риоцигуата в исследовании PATENT-1 способствовало улучшению толерантности к физическим нагрузкам как у больных без предшествующей ЛАГ-специфической терапии, так и у ранее получавших АРЭ или простаноиды [16]. Важно отметить, что в октябре 2013 г. препарат риоцигуат (Adempas) был одобрен Администрацией по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (США) для лечения больных хронической тромбоэмболической ЛГ (резидуальная/персистирующая после эндартерэктомии и неоперабельные формы) с целью улучшения переносимости физических нагрузок и функционального класса по классификации ВОЗ. Внедрение в клиническую практику нового перспективного препарата из класса стимуляторов гуанилатциклазы риоцигуата открывает новые возможности лекарственной терапии у больных ЛАГ. Наряду с результатами исследования PATENT-1 были получены данные исследования CHEST-1 (the Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase – Stimulator Trial 1), свидетельствующие, что риоцигуат является первым лекарственным препаратом, доказавшим свою эффективность как при ЛАГ, так и при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии [17].

About the authors

I E Chazova

T V Martynyuk

References

Supplementary files