Lercanidipine as a calcium antagonist of the third generation: a review of effectiveness in the hypertension treatment

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в силу большой распространенности и огромной значимости в прогностическом плане привлекают большое внимание врачей разных специальностей. К числу наиболее часто встречающихся ССЗ относятся артериальная гипертензия (АГ) и различные формы ишемической болезни сердца. Повышенное артериальное давление (АД) – значимый фактор риска развития ССЗ. У лиц в возрасте от 40 до 70 лет риск развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта или болезни почек удваивается при повышении систолического/диастолического АД (САД/ДАД) на каждые 10/20 мм рт. ст. Однако несмотря на это, АД адекватно контролируется менее чем у 30% пациентов. Согласно данным клинических исследований ALLHAT, CAPARES, COHORT, ELSA, PRAISE, PREVENT, TOMHS, VALUE антагонисты кальция (АК) особенно эффективны в лечении АГ [1–3]. АК – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с 1960-х годов и к настоящему времени приобрели столь широкую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения ССЗ. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью АК, с другой – относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим числом вызываемых ими побочных эффектов. Среди АК особое место занимает лерканидипин («Леркамен», компания «Берлин-Хеми/А.Менарини»), высоколипофильный дигидропиридиновый антагонист кальциевых каналов ІІІ поколения, обладающий наиболее продолжительным действием как антигипертензивным, так и антиишемическим и успешно прошедший всестороннее изучение во многих клинических исследованиях [1, 4]. Лерканидипин конкурентно связывается с дигидропиридиновыми локусами кальциевых каналов L-типа в гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах сосудов, ингибируя трансмембранный ток ионов кальция, приводя к расслаблению гладкой мускулатуры. Как и у других дигидропиридинов, используемых в виде рацемической смеси, антигипертензивная активность лерканидипина главным образом объясняется наличием таковой у S-энантиомера, аффинность которого к кальциевым каналам L-типа в 100–200 раз выше, чем у R-энантиомера. Благодаря высокой липофильности лерканидипин хорошо растворяется в мембранных структурах и способен накапливаться внутри гидрофобного компартмента двойного фосфолипидного слоя клеточных мембран. Как было показано в экспериментальных моделях на собаках, антигипертензивный эффект лерканидипина является следствием периферической вазодилатации и снижения общего периферического сопротивления сосудов. Лерканидипин медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, взаимодействуя с кальциевыми каналами. Этим объясняется постепенное начало его антигипертензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10–15 раз выше, чем у амлодипина. Несмотря на относительно короткий период полужизни в плазме крови (2–5 ч), у лерканидипина длительное антигипертензивное действие, что обуловлено медленным его вымыванием из липидного бислоя. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что лерканидипин в отличие от других дигидропиридиновых АК характеризуется более высокой селективностью по отношению к гладкой мускулатуре сосудов, которая преобладает над сродством к другим типам гладкой мускулатуры. Релаксирующая активность лерканидипина по отношению к гладкой мускулатуре аорты крыс была в 177 раз выше, чем к таковой в мочевом пузыре, и в 8,5 раза выше, чем в кишечнике животных (для сравнения: нитрендипин имеет одинаковую активность в отношении трех разных типов тестируемых тканей). При этом соотношение концентрации, необходимой для ингибирования сократимости на 50%, в кардиальной/сосудистой ткани было выше у лерканидипина (730:1), чем у лацидипина (193:1), амлодипина (95:1), фелодипина (6:1) и нитрендипина (3:1). Кроме того, в отличие от других АК, лерканидипин оказывает очень незначительное отрицательное инотропное действие. В опытах с изолированным сердцем показано, что его отрицательное инотропное действие в 857 раз менее выражено, чем у фелодипина, и в 667 раз слабее по сравнению с нитрендипином [4]. Благодаря высокой вазоселективности и минимальному кардиодепрессивному действию лерканидипин можно считать одним из самых хорошо переносимых из доступных АК для лечения АГ или стенокардии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Классификация АК Исходя из химической структуры, обычно АК подразделяют на следующие группы: 1) фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.); 2) дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, лерканидипин и др.); 3) бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем и др.); 4) дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин); 5) диариламинопропиламины (бепридил) [4]. Наиболее широко используется классификация АК, предложенная T.Toyo-Oka и W.Nayler [4] (см. таблицу). Эффективность лерканидипина в терапии АГ Основной областью клинического применения лерканидипина, как и других АК, является длительное лечение АГ. При лечении этого заболевания важное клиническое значение имеют такие плейотропные эффекты, как антиишемический, вазопротективный, ренопротективный и антиатерогенный [1, 5–7]. Лерканидипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. В дозе 10–20 мг/сут он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления, при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает лерканидипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка менее 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина. Для лерканидипина, как и для других АК III поколения, характерно постепенное проявление антигипертензивного действия. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 2–4 нед терапии, поэтому начальную дозу лерканидипина (10 мг/сут) не следует удваивать ранее чем через 2 нед после начала терапии [4, 5, 8–11]. После 4 нед терапии в дозе 10–20 мг/сут лерканидипин снижает САД в среднем на 10–20 мм рт. ст. и ДАД – на 10–25 мм рт. ст. В длительных исследованиях лерканидипин вызывал значительное снижение ДАД у 50–86% больных или его нормализацию более чем у 30–63% больных АГ 1–2-й степени [1, 5, 7]. В исследовании ELYPSE (n=9059) у пациентов с АГ 1–3-й степени на фоне приема лерканидипина в дозе 10–20 мг/сут в течение 12 нед было продемонстрировано снижение САД на 19 мм рт. ст. и ДАД – на 13 мм рт. ст. по сравнению с исходными показателями (р<0,001 как для САД, так и ДАД). После 4 и 12 нед лечения в исследовании ELYPSE, соответственно, 50 и 64% пациентов ответили на терапию, при этом у 32% к моменту завершения лечения отмечалась нормализация уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.). У пациентов с сахарным диабетом типа 2 и АГ 1–2-й степени, получавших лерканидипин в дозе 10 и 20 мг/сут, к 4-й неделе лечения нормализация АД отмечалась у 55 и 50% пациентов в каждой группе. В подгруппе больных СД типа 2 (n=1269) у 16,4% пациентов адекватный контроль АД был достигнут после 3 мес терапии лерканидипином в дозе 10 мг/сут. В исследовании ZANYCAL (n=1208) пациенты с эссенциальной АГ получали лерканидипин (дозировка не сообщается) в течение 6 мес в комбинации с эналаприлом в дозе 20 мг/сут. Последний назначали дополнительно при отсутствии адекватного контроля АД спустя 1 мес лечения (38% пациентов). В целом в группе средние значения САД и ДАД снизились на 25 и 13 мм рт. ст. после 6 мес терапии, при этом число пациентов, достигших контроля АД, было выше у больных, получавших монотерапию лерканидипином, по сравнению с теми, кто получал комбинированную терапию: 72% vs 61% (контроль АД не указан и о достоверности различий не сообщается). В исследовании LEAD, в котором было выявлено, что у 250 пациентов с АГ 1–2-й степени АК фелодипин, нифедипин GITS и лерканидипин оказывают эквивалентное антигипертензивное действие, однако наименьшее число побочных эффектов, в том числе отеков голени, регистрировалось при приеме лерканидипина [12]. В исследовании ELLE была продемонстрирована высокая безопасность лерканидипина в сравнении с нифедипином GITS и лацидипином у 324 больных старше 65 лет, страдающих АГ. Было показано, что лерканидипин не уступает по антигипертензивному действию нифедипину GITS и превосходит лацидипин, являясь при этом наиболее хорошо переносимым препаратом среди дигидропиридиновых антагонистов кальция. При лечении лерканидипином было зарегистрировано наименьшее число побочных эффектов, в том числе отеков ног [2]. В клинических исследованиях, продолжавшихся от 8 нед до 24 мес, было установлено, что у пожилых пациентов (в возрасте старше 60 лет) с АГ 1–2-й степени или изолированной систолической АГ при приеме лерканидипина в дозе 5–30 мг/сут АД снижается без какого-либо влияния на частоту сердечных сокращений. Снижение средних значений АД при приеме лерканидипина было более выраженным, чем при плацебо, и сопоставимым с таковым при использовании амлодипина в дозе 5–10 мг/сут, нифедипина GITS в дозе 30–60 мг/сут и лацидипина в дозе 2–4 мг/сут после 24–26 нед терапии [2, 7, 8]. Эффективность терапии лерканидипином была также подтверждена в ходе двух несравнительных исследований, каждое из которых включало около 300 пациентов пожилого возраста с АГ 1–2-й степени. После 2 и 6 мес лечения лерканидипином средние значения САД и ДАД снизились на 26–28 и 13–14 мм рт. ст. соответственно (р<0,001 по сравнению с исходными показателями). В более крупном исследовании COHORT (n=828) число пациентов, у которых нормализовалось АД после 6 мес терапии лерканидипином (51%, включая пациентов, остающихся на дозе 10 мг/сут, и тех, у кого дозу титровали до 20 мг/сут), было сопоставимым с таковым после терапии амлодипином в дозе 5–10 мг/сут (56%) или лацидипином в дозе 2–4 мг/сут (54%). Было показано, что прием лерканидипина в дозе 10–20 мг/сут приводит к снижению средних значений САД/ДАД на 20/10 мм рт. ст. после 4 нед лечения и на 30/14 мм рт. ст. после 6 мес терапии. Более того, антигипертензивный эффект лерканидипина сохраняется свыше 24 ч [3]. Эффективность лерканидипина у пациентов с выраженной АГ (ДАД>110 мм рт. ст.) была оценена только в одном небольшом рандомизированном исследовании (n=50), не являвшемся слепым, другие исследования включали пациентов данной категории, но в них не были представлены отдельные результаты по этой подгруппе больных. Прием лерканидипина в дозе 20–40 мг/сут приводил к достоверному снижению среднего ДАД примерно на 22 и 29 мм рт. ст. у пациентов с выраженной эссенциальной АГ после 30 и 60 дней терапии соответственно, р<0,001 для каждого периода (в настоящее время для использования одобрен только лерканидипин в дозах 10 и 20 мг/сут). Почти все пациенты, получавшие лерканидипин в дозе 20–40 мг/сут 1 раз в сутки (91%) или как разделенную дозу (96%), отвечали на терапию в течение 3 мес лечения (включая 52 и 68% тех, которые принимали лерканидипин в дозе 20 мг/сут) [10]. Лерканидипин в дозе 10–30 мг/сут эффективен в составе комбинированной терапии у пациентов с АГ, не отвечающих на лечение другими антигипертензивными средствами. При назначении в качестве вспомогательной терапии в течение 12 нед у 80 пациентов, не отвечавших на терапию атенололом в дозе 50–100 мг/сут, эналаприлом в дозе 10–20 мг/сут или гидрохлоротиазидом/амилоридом 25–50/2,5–5 мг/сут, лерканидипин в дозе 10–30 мг/сут продемонстрировал такую же эффективность, как и нитрендипин в дозе 10–30 мг/сут. После 4 нед комбинированной терапии АД нормализовалось (ДАД≤90 мм рт. ст.) у 76% пациентов, получавших лерканидипин в дозе 10 мг/сут, и у 65% больных, принимавших нитрендипин в дозе 10 мг/сут. Эти показатели повысились до 89 и 91% пациентов соответственно после 12 нед лечения (дозы титровали до 20 или 30 мг/сут у пациентов, не отвечавших на терапию после 4 или 8 нед). Во втором исследовании было показано, что прием лерканидипина в дозе 10 мг/сут приводит к достоверному снижению ДАД, измеренного в положении сидя, по сравнению с плацебо (8 мм рт. ст. vs 5,9 мм рт. ст.; р=0,025) у 214 пациентов с недостаточно контролируемой АГ (ДАД, измеренное в положении сидя, – 95–114 мм рт. ст.) после 4 нед терапии гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг/сут [2, 7–9, 12]. В двойном слепом исследовании M.Bargballo и соавт. показали, что у пожилых больных с изолированной систолической АГ лерканидипин в дозе 10–20 мг/сут снизил САД в среднем на 32,4 мм рт. ст. и ДАД – на 6,0 мм рт. ст. При назначении плацебо САД снизилось в среднем на 9,6 мм рт. ст., а ДАД практически не изменилось. Через 8 нед терапии различия между группами больных в средних уровнях САД и ДАД были достоверными (р<0,001 в каждом случае) [6]. Лерканидипин при приеме 1 раз в сутки обеспечивает значительное и равномерное снижение АД на протяжении 24 ч. Лерканидипин может считаться препаратом выбора для длительной терапии АГ у больных, которые не хотят или забывают принимать антигипертензивные препараты более 1 раза в сутки. Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что отношение остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее 50%. По мнению P.Meredith, в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100%, тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что при назначении лерканидипина в дозах 10 и 20 мг/сут средние значения его отношения ОЭ/НЭ для ДАД колеблются от 60 до 82%, превышая в среднем около 80%. При длительной терапии лерканидипином наибольшее снижение АД наблюдается через 5–7 ч после приема препарата внутрь. По антигипертензивной эффективности лерканидипин сравним с другими АК (амлодипин, нифедипин ретард, нитрендипин), а также с диуретиками (гидрохлоротиазид), b-адреноблокаторами (атенолол), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др.). В дозе 20 мг/сут лерканидипин по антигипертензивной эффективности сравним с 10 мг/сут амлодипина и 40 мг/сут нифедипина ретард. В дозе 10 мг/сут лерканидипин столь же эффективен, как и блокатор ангиотензиновых рецепторов кандесартан (16 мг/сут), и более эффективен, чем ирбесартан (150 мг/сут) [2, 7–11]. Таким образом, монотерапия лерканидипином в суточной дозе 10–20 мг эффективна у большинства больных мягкой и умеренной АГ; при АГ 3-й степени, а также при резистентной АГ иногда требуются более высокие дозы препарата: до 30–40 мг/сут. Заключение Лерканидипин в суточной дозе 10–20 мг/сут позволяет обеспечить 24-часовой контроль АД у большинства больных АГ. Антигипертензивная эффективность лерканидипина сопоставима с действием таких широко используемых препаратов, как амлодипин, нифедипин GITS, атенолол, гидрохлоротиазид, каптоприл, эналаприл. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и не сопровождается активацией симпатоадреналовой системы. У пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца, принимающих лерканидипин, не наблюдаются рефлекторная тахикардия, повышение плазменных уровней норадреналина. Дополнительные свойства лерканидипина позволяют рекомендовать применение данного АК при сочетанной патологии.

About the authors

V S Zadionchenko

G G Shekhyan

A A Yalymov

S I Varentsov

References

Supplementary files