Clinico-pharmacological aspects of metoprolol use

Full Text

За более чем сорокалетний период применения b-адреноблокаторы (БАБ) занимают лидирующие позиции в терапии как ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), так и артериальной гипертензии (АГ). Они рекомендованы к применению у взрослых пациентов, беременных, детей и подростков. Частота их назначения, по данным разных авторов, колеблется от 12 до 26,2% [1–3], причем чаще всего назначается метопролол (25–65%) [1, 3]. Эффект БАБ обусловлен обратимым блокированием b-адренергических рецепторов. Выделяют селективные и неселективные БАБ. Селективность их определяется избирательной блокадой b1-адренорецепторов, которые расположены в основном в сердце. Преимущество селективных БАБ заключается в меньшем влиянии на реакции, опосредованные b1-адренорецепторами, локализующимся в сосудах и тканях (например, тонус артерий и бронхов, секреция инсулина и др.). К таким препаратам относятся метопролол, бисопролол, бетаксолол. К неселективным препаратам, обладающим сродством как к b1-, так и к b2-адренорецепторам, относятся пропранолол, надолол, тимолол. Большое влияние на фармакокинетику БАБ оказывает степень их растворимости в липидах. Так, выделяют липофильные БАБ (метопролол, бетаксолол, карведилол), гидрофильные БАБ (атенолол, соталол, надолол) и липогидрофильные (бисопролол, целипролол, пиндолол), которые растворимы как в липидах, так и в воде. Липофильные БАБ быстро всасываются и обладают высокой биодоступностью (более 80%), легко проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), метаболизируются в печени при участии цитохрома CYP-450 2D6, их пресистемный метаболизм достигает 85%. Биодоступность гидрофильных БАБ меньше (30–70%), они хуже проникают через ГЭБ, выводятся в виде конъюгатов или в неизменном виде. БАБ, обладающие липогидрофильными свойствами, имеют промежуточную характеристику по сравнению с липофильными и гидрофильными (см. таблицу) [4, 5]. В настоящее время БАБ имеют широкие показания к применению. Помимо ИБС, ХСН, АГ и аритмий, БАБ применяются в терапии гипертиреоза и других функциональных состояний, сопровождающихся тахикардией, глаукомы, мигрени, эссенциального тремора, в составе комплексной терапии при циррозе печени (профилактика кровотечений) [5, 7]. При выборе БАБ, несомненно, следует предпочесть селективные препараты, не обладающие внутренней симпатомиметической активностью. Только так возможно обеспечить снижение числа нежелательных побочных эффектов, опосредованных блокадой b2-адренорецепторов: нарушения бронхиальной проходимости, синдрома Рейно, нарушения функции почек и поджелудочной железы. Одним из наиболее исследованных препаратов среди БАБ является метопролол, который успешно применяется с 1975 г. Вследствие низкой растворимости в воде метопролол выпускается в виде солей. На рынке он доступен в виде двух солей: метопролола тартрата (Вазокардин, Корвитол, Эгилок и др.) и метопролола сукцината (Беталок ЗОК). Однако при изучении фармакокинетических свойств метопролола тартрата в форме с замедленным высвобождением было выяснено, что при рекомендуемом однократном приеме почти вся доза высвобождается в течение 10 ч и, следовательно, не обеспечивается постоянная терапевтическая концентрация метопролола тартрата в плазме крови [8]. Тем не менее было показано, что однократный прием препарата обеспечивал более высокую приверженность больных лечению. Для создания препарата Беталок ЗОК использовали не тартрат, а сукцинат метопролола. В сравнении с традиционной таблетированной или матричной формой метопролола тартрата метопролола сукцинат CR/XL (Беталок ЗОК) при однократном приеме характеризуется равномерной в течение суток концентрацией препарата в плазме крови, отсутствием периодов как высоких, так и низких концентраций. Обладая высокой липофильностью, метопролол быстро и почти полностью (более 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте, связь с белками плазмы крови незначительна (около 10%), при этом легко проникает через ГЭБ. Около 80–100% метопролола подвергается метаболизму в печени при участии цитохрома CYP-450 2D6. Важно, что и метопролола тартрат, и метопролола сукцинат обладают высоким пресистемным метаболизмом – 65–80%. Биодоступность составляет около 50%. Однако системная биодоступность метопролола сукцината в лекарственной форме ЗОК составляет 30–40%. Это связано с более активным расщеплением метопролола печенью в условиях его медленного высвобождения из лекарственной формы. Связь с сывороточным альбумином незначительна, примерно 12% метопролола сукцината. Около 5% пероральной дозы препарата выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть препарата выводится в виде метаболитов. Период полувыведения (Т1/2) является важнейшей характеристикой любого препарата, так как именно этот показатель определяет кратность дозирования. У метопролола тартрата Т1/2 составляет 3–4 ч, в связи с чем необходимо его двух- или трехкратное применение в общей суточной дозе 100–150 мг. В то же время метопролола сукцинат эффективен при назначении в дозировке 50–100 мг 1 раз в сутки, что отвечает современным требованиям к антигипертензивному препарату (см. рисунок). Прием пищи практически не влияет на биодоступность метопролола сукцината, в то время как прием метопролола тартрата во время еды повышает его биодоступность на 40%. Уникальность формы ЗОК состоит в замедленном, а главное, контролируемом высвобождении метопролола сукцината. Контролируемом, поскольку скорость высвобождения регулируется самой таблеткой, в частности, уникальной мембраной микрокапсул, входящих в состав таблетки Беталока ЗОК. Около 800 микрокапсул функционируют в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) как отдельные, диффузионные камеры [9, 10]. Стремление к достижению относительно стабильной в течение суток концентрации препарата в границах терапевтического интервала обусловлено рядом причин. Во-первых, более продолжительная или постоянная b1-блокада предполагает продление благоприятных эффектов при назначении препарата в той же дозе. Во-вторых, стабильная в течение суток концентрация препарата позволяет принимать его однократно, что упрощает его применение и увеличивает приверженность пациентов лечению. В-третьих, стабильная концентрация препарата в плазме в границах терапевтического интервала обеспечивает минимум побочных эффектов, выраженность которых, как известно, при применении b-адреноблокаторов (феномен потери селективности) находится в прямой зависимости от дозы, а правильнее сказать, от концентрации препарата в плазме крови [8, 10]. В настоящее время накоплен значительный опыт применения метопролола при различной сердечно-сосудистой патологии. Метопролола сукцинат замедленного высвобождения обеспечивает стабильный контроль АД в течение 24 ч при приеме 1 раз в сутки, что продемонстрировано в ходе ряда клинических исследований. В крупном многоцентровом исследовании МАРНY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study) с участием 3234 пациентов с АГ 1609 больных получали метопролол в средней суточной дозе 174 мг, 1625 больных получали тиазидные диуретики. Длительность наблюдения составила более 10 лет. При этом в группе метопролола риск новых сердечно-сосудистых событий был значительно ниже по сравнению с группой, получавшей диуретики (111 против 114 случаев, p=0,001). Общая смертность оказалась существенно ниже в основной группе (р=0,02). Терапия метопрололом сводила к минимуму отрицательное воздействие курения на сердечно-сосудистую систему у больных основной группы. В данной группе больных смертность от сердечно-сосудистых причин была статистически значимо ниже у тех, кто получал метопролол, по сравнению с принимавшими диуретики [13, 14]. Эффективность метопролола продемонстрирована и у пациентов с ИБС. С целью выяснения его роли во вторичной профилактике у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), G.Olsson и соавт. провели метаанализ пяти крупных исследований (всего в метаанализ включены 5474 пациента). Срок наблюдения составил от 3 мес до 3 лет. Пациенты получали либо метопролол, либо плацебо. В основную группу вошли 2753 пациента, в группу плацебо – 2721. При этом количество смертей в основной группе составило 62, в контрольной группе – 104. Результат оказался статистически значимым (р=0,002). При этом зависимость смертности от возраста, пола и курения не выявлена. Положительный эффект метопролола во вторичной профилактике обусловлен как антиаритмическим, так и антиишемическим действием [15]. Положительный эффект продемонстрировал метопролол и в снижении интенсивности болей в острой фазе ИМ. Как сообщили M.Gardtman и соавт., интенсивность болей у пациентов с ИМ, которая оценивалась по визуально-аналоговой шкале, при совместном назначении 5 мг морфина и 5 мг метопролола (вводился внутривенно) статистически значимо была ниже, чем при назначении 5 мг морфина и внутривенном введении плацебо (р=0,02). В исследовании приняли участие 262 человека (134 – основной группы, 128 – контрольной) [16]. Метопролол – один из немногих БАБ, который доказал свою эффективность и при лечении ХСН. Необходимо иметь в виду, что в многочисленных исследованиях доказана эффективность метопролола сукцината с контролируемым высвобождением. Метопролола тартрат не принимал участия в подобных исследованиях и его эффективность в лечении ХСН не доказана. Одним из исследований, подтверждающих эффективность метопролола сукцината в лечении пациентов с ХСН, было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/ZOK Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure). В исследование были включены пациенты с ХСН II–IV функционального класса (ФК) по NYHA и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40%. Всего в исследование были включены 3991 пациент, 1926 из которых были госпитализированы по поводу ИМ. Конечными точками исследования являлись смерть или госпитализация по поводу прогрессирования ХСН. Среднее значение ФВ ЛЖ составило 28%. Сопутствующая терапия включала применение диуретиков, ингибиторов АПФ и дигоксина. Период наблюдения составил 1 год. Путем рандомизации пациенты включались в группу метопролола сукцината CR/ZOK либо в группу плацебо. Начальная суточная доза метопролола сукцината CR/ZOK составила 12,5–25 мг. В течение 6 нед дозу препарата титровали до 100 мг/сут, а в последующем, при компенсации гемодинамики – до 200 мг/сут. В связи с явными различиями в смертности между основной и контрольной группами исследование MERIT-HF было прекращено досрочно. В основной группе метопролола сукцината CR/ZOC общая смертность снизилась на 34% (р=0,0062), внезапная смертность – на 41% (р=0,002), смертность в связи с прогрессированием ХСН – 49%. Общая конечная точка – общая смертность + госпитализация по поводу прогрессирования ХСН уменьшилась на 31% (р<0,001), а сердечная смерть/нефатальный ИМ – на 39% (р<0,001). Метопролол сукцинат CR/ZOC показал эффективность независимо от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста, наличия АГ и/или сахарного диабета. Большая эффективность метопролола сукцината CR/ZOC отмечалась у пациентов с ХСН III и IV ФК NYHA [17]. Таким образом, только применение пролонгированной формы метопролола сукцината с контролируемым высвобождением (в России доступен Беталок ЗОК) способствует не только улучшению прогноза у больных с ХСН и ИБС, но и надежному контролю АД при проведении гипотензивной терапии. Благодаря поддержанию постоянной концентрации метопролола в плазме крови при применении препарата Беталок ЗОК обеспечивается постоянство терапевтического эффекта и снижается число нежелательных побочных реакций.

About the authors

G S Anikin

I M Chernova

V G Vinokurov

References

Supplementary files