Dependence of the efficiency of the initial state of fosinopril structure common carotid arteries, intravascular blood flow and central hemodynamics at patients with arterial hypertension

Full Text

Введение Профилактика и лечение эссенциальной гипертензии ввиду высокой медико-социальной значимости этого за- болевания являются приоритетной задачей современ- ной кардиологии [1]. Ингибиторы ангиотензинпревра- щающего фермента (ИАПФ) - один из пяти основных классов антигипертензивных препаратов, рекомендуе- мых к лечению при гипертонической болезни [2]. В кли- нической практике выбор данного класса осуществляет- ся с учетом противопоказаний, наличия сопутствующих заболеваний, факторов риска и поражения органов-ми- шеней [3]. Современные исследования показывают, что подход к терапии, основанный на приоритетности «сни- жения артериального давления (АД) перед выбором средства для достижения целевого значения» и подбор препарата методом проб и ошибок не оправданы [4]. Ис- следование центральной и внутрисосудистой гемодина- мики у конкретного пациента имеет существенное значение для определения эффективного препарата, по- скольку гипотензивные средства снижают АД преимуще- ственно путем уменьшения периферического сосуди- стого сопротивления, обусловленного структурно- функциональными свойствами артериальной системы, или снижения сердечного выброса. Вместе с тем особен- ности воздействия ИАПФ на сосудистую стенку и внут- рисосудистый кровоток в зависимости от исходного со- стояния центральной гемодинамики в настоящее время неизвестны. Материал и методы исследования В исследование включены 116 больных эссенциальной АГ (56 мужчин, 60 женщин), средний возраст 46,4±8,4 года (от 35 до 58 лет), средняя продолжительность АГ составила 7,5±2,1 года (от 4 до 11 лет), среднее систолическое АД - САД 145,8±12,9 мм рт. ст. (от 135 до 175 мм рт. ст.), среднее диастолическое АД - ДАД 84,1±9,9 мм рт. ст. (от 90 до 115 мм рт. ст.). Критериями исключения являлись неудов- летворительная ультразвуковая визуализация, патологиче- ская извитость и стеноз общих сонных артерий (ОСА), на- личие ассоциированных клинических состояний, бере- менность, вазоренальная гипертензия, гипертензия «бело- го халата». Проводилось ультразвуковое исследование ОСА, эхокардиография с помощью ультразвуковой систе- мы Vivid 7 Dimension (GE, США) до включения в исследова- ние и через 24 нед на фоне антигипертензивной терапии. Измерялись диаметр ОСА в систолу и диастолу, толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) на расстоянии 1 см про- ксимальнее бифуркации по задней стенке, определялись пиковые скорости кровотока в систолу и диастолу (Vps, Vd); усредненная по времени максимальная и средняя ско- рости кровотока (ТАМХ, TAMN), индекс периферического сопротивления и индекс резистентности (PI, RI). Для оцен- ки эластичности ОСА рассчитывались коэффициент рас- тяжимости (DC) и индекс жесткости () по формулам: DC=2ΔD/ΔP/D [10-3/кПа], =log(САД/ДАД)/(ΔD/D), где D - диастолический диаметр артерии, ΔD - измене- ние диаметра артерии в течение сердечного цикла, ΔP - пульсовое АД [5, 6]. Исследование центральной и внутрисердечной гемо- динамики проводилось при помощи эхокардиографии в М- и В-режимах с использованием стандартных эхокар- диографических позиций согласно рекомендациям Аме- риканского эхокардиографического общества [7]. Для определения состояния центральной гемодинамики рас- считывались: минутный объем крови (МОК): МОК=УОЧСС, где УО - ударный объем, ЧСС - частота сердечных со- кращений; общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) по формуле Франка; удельное периферическое сопротивление (УПС): УПС=ОПСС/ППТ, где ППТ - площадь поверхности тела по D.Dubois; сердечный индекс (СИ): СИ = МОК/ППТ. Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществля- лось аппаратом BPLab МнСДП-2 (Петр Телегин, Нижний Новгород) по общепринятой методике [8] в режиме: в дневное время - каждые 15 мин, ночью - каждые 30 мин. Оценивались показатели среднесуточного, сред- недневного, средненочного САД и ДАД. При лечении использовался ИАПФ фозиноприл (Фози- кард, «Актавис», Исландия). Препарат назначался в дозиров- ке от 10 мг/сут. Дизайн исследования заключался в следую- щей последовательности событий. Еженедельно в течение 1-го месяца производился контроль путем измерения офисного АД и оценки объективного и субъективного ста- туса пациента. При неэффективности дозы она увеличива- лась по 5 мг/сут до достижения максимального значения 40 мг/сут при хорошей переносимости. Если в результате подбора дозы фозиноприла целевые показатели АД не бы- ли достигнуты, но дальнейшее снижение АД сопровожда- лось негативными субъективными ощущениями больного (головокружение, слабость), назначалась предшествующая дозировка препарата. В случае необходимости присоеди- Таблица 1. Исходные клинико-демографические показатели пациентов с АГ (М±SD) Показатель Группа с достигнутыми целевыми показателями АД Группа с недостигнутыми целевыми показателями АД Число пациентов, n 74 42 мужчины, n/% 35/47 19/45 женщины, n/% 39/53 23/55 Возраст, лет (M±SD) 50,2±8,4 51,3±8,2 Антропометрические показатели Масса тела, кг (M±SD) 82,2±21,8 83,8±18,3 Рост, см (M±SD) 169±11 167±12 Объем талии, см (M±SD) 87,4±17,9 98,7±10,5 Индекс массы тела, кг/м2 (M±SD) 28,2±5,5 29,9±5,1 Офисное АД САД, мм рт. ст. 160,4±19,3 162,6±16,1 ДАД, мм рт. ст. 103,7±7,2 105,8±4,3 Характеристика АД по СМАД Среднее САД, мм рт. ст. 151,4±13,2 156,7±16,2 Среднее ДАД, мм. рт. ст. 87,3±14,7 90,8±5,3 Среднее дневное САД, мм рт. ст. 144,7±12,6 148,5±9,3 Среднее дневное ДАД, мм рт. ст. 92,4±6,3 95,6±12,4 Среднее ночное САД, мм рт. ст. 130,5±17,2 132,3±14,6 Среднее ночное ДАД, мм рт. ст. 77,4±14,3 82,1±13,6 Примечание. При сравнении двух групп различия недостоверны, р≥0,05. Таблица 2. Динамика параметров центральной гемодинамики за 24 нед при лечении фозиноприлом (М±SD) Параметр Группа с достигнутыми целевыми показателями АД (n=74) Группа с недостигнутыми целевыми показателями АД (n=42) до лечения после лечения р до лечения после лечения р УПС, дин/см/с-5/м2 1106,6±100,7 811,7±120,4 0,0001 832,1±152,8* 807,2±104,3 0,3500 СИ, л/мин/м2 2,3±0,6 2,8±0,8 0,0001 2,5±0,6 2,3±0,4 0,0759 ЧСС, уд/мин 71,5±14,0 76,0±13,2 0,0461 68,8±13,8 69,2±13,0 0,8916 УО левого желудочка, мл 63,2±10,7 72,9±18,4 0,0001 78,8±14,5* 72,0±11,5 0,0001 ФВ ЛЖ, % 60,0±5,8 62,8±4,9 0,0095 62,0±6,6 65,8±2,8 0,0006 САД, мм рт. ст. 160,4±19,3 126,5±8,0 0,0001 162,6±16,1 147,2±10,8 0,0001 ДАД, мм рт. ст. 103,4±6,5 75,2±8,1 0,0001 105,4±4,2 95,4±11,1 0,0001 МОС, мл 4,6±1,4 5,6±1,7 0,0001 5,4±1,2* 4,9±0,9 0,0337 ОПСС, дин/см/с-5 2090,3±247,3 1584,8±298,1 0,0001 1767,3±122,5* 1707,1±111,3 0,0208 Примечание. ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка; *р<0,05 при сравнении с показателями 1-й группы до лечения. Таблица 3. Изменения внутрисосудистой гемодинамики и структурно-функциональных особенностей ОСА за 24 нед при лечении фозиноприлом (М±SD) Параметр Группа с достигнутыми целевыми показателями АД (n=74) Группа с недостигнутыми целевыми показателями АД (n=42) до лечения после лечения р до лечения после лечения р ТИМ, см 0,073±0,028 0,067±0,013 0,0967 0,068±0,015 0,074±0,008 0,0248 Диаметр ОСА 0,61±0,05 0,61±0,04 1,0000 0,62±0,06 0,61±0,08 0,5187 DC, кПа/103 33,5±11,7 48,4±29,0 0,0001 40,7±18,4* 29,6±8,7 0,0007 , у.е. 5,4±2,1 5,3±1,2 0,7226 4,6±1,1* 6,1±1,4 0,0001 Vps, см/с 94,2±32,3 109,2±27,6 0,0028 107,2±21,8* 87,2±12,8 0,0001 Vd, см/с 27,3±8,2 28,1±4,0 0,4519 28,4±7,7 23,9±4,1 0,0013 TAMX, см/с 47,6±17,2 48,8±7,8 0,5855 50,3±10,7 42,7±7,5 0,0003 TAMN, см/с 28,3±9,1 29,5±4,6 0,3130 30,4±6,4 26,0±6,1 0,0018 RI 0,71±0,03 0,73±0,06 0,0113 0,73±0,06* 0,72±0,04 0,3714 PI 1,4±0,1 1,7±0,6 0,0001 1,6±0,4* 1,6±0,5 1,0000 Примечание. PI - пульсаторный индекс, RI - индекс резистентности; *р<0,05 при сравнении с показателями 1-й группы до лечения. нения дополнительных групп гипотензивных препаратов пациент исключался из исследования. Эффективность антигипертензивной терапии оцени- валась при помощи офисного измерения АД и СМАД: кри- терием эффективности лечения считалось достижение целевых показателей АД: офисного АД (<140/90 мм рт. ст.); среднесуточного АД (<125/80 мм рт. ст.), средне- дневного АД (<135/85 мм рт. ст.), средненочного АД (<120/70 мм рт. ст.) по данным СМАД [9, 10]. СМАД проводилось до начала наблюдения и через 24 нед на фоне антигипертензивной терапии. Протокол исследо- вания был одобрен локальным этическим комитетом ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России. Все пациенты знако- мились с протоколом и условиями проведения экспери- мента, о чем подписывали информированное согласие. Были выделены 2 группы пациентов: 1-ю группу соста- вили 74 человека с эффективной терапией фозинопри- лом (средняя доза препарата 17,1±6,9 мг/сут), 2-ю - 42 че- ловека (средняя доза 25,2±6,4 мг/сут), у которых не было достигнуто целевых показателей АД. По исходным кли- нико-демографическим характеристикам группы между собой не различались (табл. 1). Статистическая обработка данных проводилась с по- мощью пакета программ Statistica 6.0. Характер распреде- ления признака оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Во всех случаях выявлено нормальное распределение. Вычисляли среднее арифметическое (М), стандартное от- клонение (SD). Сравнение количественных переменных в группах производилось с помощью дисперсионного анализа, для двух независимых выборок использовался не- парный t-критерий, для двух зависимых выборок - пар- ный t-критерий. Различия средних величин считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Результаты исследования По данным индивидуального анализа доза фозинопри- ла 10 мг/сут оказалась эффективной в 14 случаях, 15 мг/сут - у 22 пациентов, 20 мг/сут - у 32 больных, 6 па- циентам потребовалось увеличение дозы до 25 мг/сут. Среди пациентов с недостигнутым уровнем целевого АД в 23 случаях применялась доза фозиноприла 20 мг/сут, в 15 случаях - 30 мг/сут, 2 больных принимали по 35 мг/сут и 2 - по 40 мг/сут. Сравнительный анализ исходных параметров централь- ной гемодинамики показал различия между группами с до- стигнутым и недостигнутым целевым уровнем АД. Так, 1-я группа характеризовалась более высоким уровнем пери- ферического сосудистого сопротивления (УПС 1106,6±100,7 дин/см/с-5/м2, ОПСС 2090,3±247,3 дин/см/с-5) и меньшим сердечным выбросом (УО 63,2±10,7 мл, минут- ный объем сердца - МОС 4,6±1,4 мл) по сравнению со 2-й [УПС 832,1±152,8 дин/см/с-5/м2 (р<0,0001), ОПСС 1767,3±122,5 дин/см/с-5 (р<0,0001), УО 78,8±14,5 мл (р<0,0001), МОС 5,4±1,2 мл (р=0,024)]. В результате лечения (табл. 2) в 1-й группе АД снизи- лось до целевых значений: САД - с 160,4±19,3 до 126,5±8,0 мм рт. ст., ДАД - с103,4±6,5 до 75,2±8,1 мм рт. ст. (р<0,0001); при этом УПС статистически значимо уменьшилось с 1106,6±100,7 до 811,7±120,4 дин/см/с-5 (р<0,0001), а систолический индекс (СИ) возрос с 2,3±0,6 до 2,8±0,8 л/мин/м2 (р<0,0001). Во 2-й группе на фоне лечения не были достигнуты целевые уровни АД, хотя САД значимо снизилось: с 162,6±16,1 до 147,2±10,8 мм рт. ст., а ДАД - с 105,4±4,2 до 95,4±11,1 мм рт. ст. (р<0,0001). При этом УПС и СИ существенно не менялись. При анализе структурно-функциональных особенно- стей ОСА (табл. 3) не отмечалось существенного измене- ния ТИМ в 1-й группе, а во 2-й данный показатель увеличился с 0,068±0,015 до 0,074±0,008 мм (р=0,0248). В группе эффективного лечения DC ОСА возрос с 33,5±11,7 до 48,4±29,0 кПа/103 (р<0,0001), увеличилась пиковая систолическая скорость кровотока с 94,2±32,3 до 109,2±27,6 см/с (р=0,0028), RI и PI повысились c 0,71±0,03 до 0,73±0,06 (р=0,0113) и с 1,4±0,1 до 1,7±0,6 (р=0,0001) соответственно. Во 2-й группе DC достоверно уменьшился с 40,7±18,4 до 29,6±8,7 кПа/103 (р=0,0007),  увеличился с 4,6±1,1 до 6,1±1,4 у.е. (р<0,0001), уменьшились скоростные характе- ристики кровотока: пиковая систолическая скорость - с 107,2±21,8 до 87,2±12,8 см/с (р<0,0001), конечная диа- столическая - с 28,4±7,7 до 23,9±4,1 см/с (р=0,0013), TAMX - с 50,3±10,7 до 42,7±7,5 см/с (р=0,0003), TAMN - с 30,4±6,4 до 26,0±6,1 см/с (р=0,0018). Обсуждение В результате проведенного исследования наблюдалось статистически значимое снижение ОПСС и УПС у паци- ентов 1-й группы. Это согласуется с механизмом действия препарата и наблюдениями других авторов [9, 10]. У боль- ных с недостигнутыми целевыми показателями АД изна- чально наблюдали более низкое периферическое сосуди- стое сопротивление и высокий сердечный выброс по сравнению с 1-й группой. Это свидетельствует о преобла- дании гипердинамического типа центральной гемодина- мики среди данного контингента больных. На фоне про- веденного лечения в 1-й группе происходили ожидаемые изменения: в результате снижения периферической си- стемной резистентности (постнагрузки) [11] повышался сердечный выброс. Во 2-й группе, напротив, УО и МОК уменьшались, что можно объяснить венодилатацией и, таким образом, снижением преднагрузки [12]. Изменения показателей центральной гемодинамики сопровождались вариабельностью внутрисосудистого кровотока и структурно-функциональных свойств ОСА. В 1-й группе через 24 нед лечения фозиноприлом наблю- далось снижение жесткости сосудистой стенки и уве- личение скоростных характеристик кровотока в ОСА. Положительное действие ИАПФ на эластические свой- ства сосудов в настоящее время доказано в ряде исследо- ваний [13, 14]. Во 2-й группе после проведенной терапии произошло снижение эластических свойств сосудистой стенки, а скоростные параметры уменьшились. Известно, что уменьшение сердечного выброса и снижение крово- тока в каротидном синусе воспринимается механорецеп- торами аорты и ОСА, рефлекторно повышая тонус симпа- тической иннервации и увеличивая выделение адренали- на из мозгового слоя надпочечников [15]. Именно этим, на наш взгляд, и объяснялась недостаточная эффектив- ность проводимой монотерапии. Сохраняющийся повы- шенный уровень АД способствовал ухудшению структур- но-гемодинамических особенностей крупных сосудов: за 24 нед произошло снижение эластических свойств сосу- дистой стенки и достоверно увеличилась ТИМ по сравне- нию с исходными величинами, хотя и оставалась в преде- лах нормативных значений (менее 0,9 мм согласно На- циональным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии, 2010). Заключение Эффективность фозиноприла зависит от исходного состояния общего периферического сопротивления, МОК, структурно-функциональных особенностей арте- рий эластического типа. Конфликт интересов не заявляется.

About the authors

L V Melnikova

Penza Institute of Postgraduate Medical of the Ministry of Health of the Russian Federation

440060, Russian Federation, Penza, ul. Stasova, d. 8a

L F Bartosh

Penza Institute of Postgraduate Medical of the Ministry of Health of the Russian Federation

440060, Russian Federation, Penza, ul. Stasova, d. 8a

O A Grechishkina

Penza Institute of Postgraduate Medical of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olgrec@mail.ru
440060, Russian Federation, Penza, ul. Stasova, d. 8a

References

Supplementary files