Pathogenetic treatment of chronic heart failure: the role of torasemide

Full Text

Х роническая сердечная недостаточность (ХСН) - заболевание с плохим прогнозом. Улучшение прогноза при ХСН с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) может быть достигнуто при- менением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, -адреноблокаторов и антагонистов минера- локортикоидных рецепторов. В современных руковод- ствах по лечению ХСН [1-3] эти классы лекарственных препаратов относятся к числу обязательных для применения у данной категории больных с целью снижения риска смерти, повторных госпитализаций и улучшения клинического состояния - класс рекомендаций I, уровень доказанности А. Хотя препараты перечисленных классов не оказывают значимого влияния на прогноз пациентов, у которых симптомы сердечной недостаточности соче- таются с нормальной ФВ ЛЖ, они рекомендуются к при- менению в составе фармакотерапии больных с ХСН с со- храненной систолической функцией, так как улучшают их клиническое состояние и переносимость физической нагрузки. При непереносимости ингибиторов ангиотен- зинпревращающего фермента возможно применение блокаторов рецепторов ангиотензина II, при непереносимости -адреноблокаторов - ивабрадина. Общим свойством препаратов перечисленных классов, которое, по- видимому, и определяет их лидирующее положение в фармакотерапии ХСН, является воздействие на ключевые звенья патогенеза этого патологического состояния. Диуретики рекомендуется применять для лечения боль- ных с ХСН II-IV функционального класса (ФК) с низкой ФВ ЛЖ и признаками застоя для улучшения клинической симптоматики и снижения риска повторных госпитали- заций (класс рекомендаций I, уровень доказанности С). Мочегонные средства не замедляют прогрессирования ХСН и не улучшают прогноза больных. Особое место сре- ди диуретиков занимает торасемид, который расценива- ется как самый эффективный и безопасный препарат этого класса с оптимальным терапевтическим профилем [3]. В отличие от других диуретиков торасемид не только улучшает качество жизни больных, но и способен замедлять прогрессирование болезни. Это свойство торасеми- да нельзя не связывать с его способностью влиять на па- тогенетические механизмы ХСН. На каком этапе разви- тия ХСН и при каких условиях целесообразно начинать применение торасемида, если учесть, что лечебное дей- ствие этого препарата связано не только с салуретиче- ским эффектом? Современные представления о патогенезе ХСН Существует четыре основные причины развития ХСН: перегрузка объемом, перегрузка давлением, снижение со- кратимости миокарда и нарушение диастолической функции желудочков сердца. Перегрузка объемом возникает вследствие врожден- ных и приобретенных пороков сердца, приводящих к на- рушению внутрисердечной гемодинамики, формирова- нию обратного тока крови, переполнению и избыточно- му растяжению камер сердца (недостаточность митраль- ного и аортального клапанов, дефект межжелудочковой или межпредсердной перегородки, открытый артериаль- ный проток). Перегрузка давлением является следствием стеноза клапанных отверстий (митрального, трикуспи- дального, аортального, пульмонального клапанов), суже- ния выходного тракта желудочков, повышения давления в большом или малом кругах кровообращения. Снижение сократимости миокарда происходит в связи с уменьше- нием массы активно функционирующей сердечной мыш- цы вследствие острой и хронической коронарной недо- статочности, постинфарктного кардиосклероза, миокар- дитов, дилатационной кардиомиопатии, токсического воздействия. Ведущими причинами диастолической дис- функции являются гипертрофия ЛЖ, ишемическая бо- лезнь сердца, рестриктивная кардиомиопатия, инфильт- ративные заболевания миокарда. Воздействие на миокард любого из повреждающих фак- торов приводит к нарушению функционирования систем трансмембранного ионного транспорта, изменению ак- тивности и дислокации ферментов, сдвигам кислотно- щелочного равновесия, повреждению органелл и структурным изменениям сарколеммы кардиомиоцитов, нару- шению процессов окисления субстратов метаболизма, уменьшению продукции макроэргических соединений и формированию состояния внутриклеточного энергоде- фицита. Вследствие нарушения энергообразования воз- никает дисфункция миокарда. Причем нарушение рас- слабления развивается раньше, чем происходит снижение сократимости. В настоящее время полагают, что при лю- бой причине повреждения миокарда имеется сочетание систолической и диастолической дисфункции. Соотно- шение и выраженность этих вариантов функциональных расстройств определяется характером повреждающего фактора и этапом процесса развития сердечной недоста- точности. В стадии развернутой клинической картины ХСН преобладающим механизмом расстройства гемоди- намики является систолическая дисфункция. На началь- ном этапе развития ХСН нарушения гемодинамики у мно- гих больных обусловлены преимущественно диастоличе- ской дисфункцией. Распространенность ХСН с сохран- ной систолической функцией (ФВ ЛЖ>50%) составляет в среднем 50% [4], а в Российской Федерации, по данным ис- следования ЭПОХА-О-ХСН, достигает почти 60% [5]. Компенсаторные механизмы, позволяющие предотвра- тить снижение сердечного выброса, активируются уже на самой ранней стадии развития нарушений функции сердца как насоса. Если при прогрессировании систоли- ческой и/или диастолической дисфункции уменьшение минутного объема кровообращения все же происходит, начинают действовать приспособительные механизмы, направленные на сохранение необходимого уровня пер- фузии жизненно важных органов и систем. Снижение сократимости миокарда ЛЖ вначале вызыва- ет увеличение его конечно-систолического объема, а за- тем - в связи с повышением преднагрузки - рост конечно- диастолического давления и тоногенную дилатацию поло- сти ЛЖ. Увеличение конечно-диастолического объема ЛЖ за счет механизма Франка-Старлинга позволяет пред- отвратить уменьшение его ударного объема. Однако при- ближение к пределу растяжимости мышечного волокна сопровождается снижением прироста силы его систоли- ческого укорочения, а достижение этого предела приво- дит к падению мощности сокращения. В связи с этим по мере возрастания преднагрузки и усиления дилатации ЛЖ происходит истощение компенсаторных возможностей механизма Франка-Старлинга, способность миокарда развивать дополнительное напряжение падает, развивает- ся миогенная дилатация полости ЛЖ и начинается про- грессирующее снижение его ударного объема. Возраста- ние конечно-диастолического давления в полости ЛЖ приводит к повышению давления в левом предсердии (ЛП), а затем к легочной гипертензии. Работа правого же- лудочка (ПЖ) против повышенного сопротивления стано- вится причиной постепенной дилатации его полости и возрастания внутрижелудочкового давления. Вслед за по- вышением конечно-диастолического давления в ПЖ про- исходит повышение давления в правом предсердии (ПП) и развивается застой в большом круге кровообращения. Снижение сократимости ПЖ приводит к уменьшению объема крови, поступающего в малый круг кровообраще- ния. С одной стороны, это сопровождается снижением давления в легочной артерии и уменьшением избыточной преднагрузки на ЛЖ, что позитивно влияет на его про- изводительность. В то же время снижение давления напол- нения ЛЖ до критического уровня становится дополни- тельной причиной уменьшения его ударного объема. Нарушение процесса активного расслабления ЛЖ на начальном этапе компенсируется усилением сократи- тельной функции ЛП. Дальнейшее увеличение жесткости камеры ЛЖ приводит к увеличению нагрузки на ЛП и его дилатации. Вслед за повышением давления в ЛП - так же, как и при снижении сократимости ЛЖ - увеличивается давление в системе легочных вен, а затем и в легочной ар- терии, развиваются дилатация, повышение внутрижелудочкового давления, снижение сократимости и уменьше- ние ударного объема ПЖ. Следствием сокращения объе- ма крови, нагнетаемой ПЖ в малый круг кровообраще- ния, становится снижение давления в легочной артерии и ухудшение наполнения ригидного ЛЖ, что приводит к уменьшению его ударного объема. Основным механизмом, позволяющим предотвратить уменьшение минутного объема кровообращения при снижении разовой производительности сердца, является увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Вме- сте с тем по мере укорочения диастолы эффективность тахикардии как механизма, препятствующего уменьше- нию минутного объема кровообращения, снижается, а при выраженном возрастании ЧСС тахикардия становит- ся дополнительным фактором, способствующим умень- шению ударного объема крови. В адаптации организма к снижению сердечного выброса важную роль играет вазо- констрикция. Сужение периферических сосудов позво- ляет обеспечить уровень артериального давления, не- обходимый для перфузии жизненно важных органов. Централизация кровообращения сопровождается ухуд- шением кровоснабжения почек. Вследствие этого про- исходит задержка жидкости в организме, увеличиваются объем циркулирующей крови и венозный возврат. С од- ной стороны, эти изменения способствуют улучшению кровоснабжения жизненно важных органов. Вместе с тем увеличение венозного возврата крови к сердцу сопро- вождается повышением давления в сосудах малого круга кровообращения и усилением диастолической нагрузки на ЛЖ. С истощением компенсаторных возможностей механизма Франка-Старлинга это приводит к дальней- шей дилатации ЛЖ, снижению сердечного выброса и раз- витию застойного синдрома. При преимущественном по- ражении ЛЖ в клинической картине ХСН на первый план выступают симптомы застоя в малом круге кровообраще- ния. В случаях нарушения функции ПЖ преобладают яв- ления застоя в большом круге кровообращения. Основную роль в развитии компенсаторно-приспосо- бительных реакций при формировании ХСН играет ак- тивация ряда нейрогуморальных систем. С другой сторо- ны, по этой же причине происходит и переход адапта- ционных процессов в патологическую фазу. Нейрогуморальные системы, участвующие в регуляции кровообращения, можно разделить на 2 группы. В 1-ю группу входят системы, обеспечивающие вазокон- стрикцию, задержку жидкости в организме, пролифера- цию кардиомиоцитов и гладкомышечных элементов со- судистой стенки. К ним относятся симпатико-адреналовая система (норадреналин и адреналин), ренин-ангиотен- зин-альдостероновая система (ангиотензин II, альдосте- рон), а также вазопрессин, эндотелин, фактор роста, цитокины, фактор некроза опухоли , ингибитор тканевого активатора плазминогена. Ко 2-й группе относятся нейро- гормоны, обладающие противоположными эффектами - вазодилататорным, антидиуретическим и антипролифе- ративным: оксид азота, натрийуретические пептиды, про- стагландины, калликреин-кининовая система (брадики- нин), тканевой активатор плазминогена. В норме проти- водействующие нейрогуморальные системы находятся в состоянии равновесия. При развитии ХСН нейрогумо- ральные системы 1-й группы начинают преобладать над нейрогуморальными системами 2-й группы. Вначале дис- баланс нейрогормонов стимулирует адаптационные ме- ханизмы: развиваются компенсаторная дилатация и ком- пенсаторная гипертрофия ЛЖ, происходит компенсатор- ное увеличение ЧСС, регионарный кровоток перераспре- деляется в сторону сердца и скелетной мускулатуры, за- держка натрия и воды, возникающая вследствие почечной вазоконстрикции, способствует сохранению на необхо- димом уровне перфузии жизненно важных органов. Од- нако по мере усиления нейрогуморального дисбаланса, формирования хронической гиперактивации нейрогумо- ральных систем 1-й группы процессы дилатации сердца и гипертрофии миокарда переходят в патологическую фазу, вазоконстрикция и задержка жидкости в организме ста- новятся избыточными и дальнейшая нейрогуморальная стимуляция способствует прогрессированию ХСН. Ведущую роль в активизации компенсаторно-приспо- собительных механизмов и последующем срыве адапта- ционных реакций играют тканевые нейрогормоны. Акти- вация тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой си- стемы у больных с ХСН прогрессивно нарастает и не нор- мализуется при устранении симптомов декомпенсации кровообращения. Эффекты нейрогормонов, образую- щихся в тканях, имеют продолжительный характер и проявляются морфологическими изменениями в орга- нах. Усиление синтеза в кардиомиоцитах ангиотензина II и альдостерона, а также сопряженная с этим процессом активация провоспалительных цитокинов и протоонко- генов приводят к развитию гипертрофии миокарда. На- ряду с увеличением мышечной массы усиливается и син- тез коллагена. Причем тонкие коллагеновые нити, обес- печивающие связь отдельных кардиомиоцитов и их объ- единение в мышечные пучки, заменяются на грубые нити коллагена III типа. Эти изменения приводят к нарушению слаженной работы мышечных элементов и снижению эластичности сердечной мышцы. Кроме того, фиброз миокарда проявляется утолщением соединительноткан- ных футляров, окружающих кардиомиоциты и капилля- ры, что затрудняет диффузию кислорода, в то время как потребность в нем возрастает. В результате этого усили- вается гипоксия и постепенно развивается дистрофия миокарда. Вследствие нейрогуморальной стимуляции, сочетающейся с ухудшением кровоснабжения миокарда (что особенно часто наблюдается у больных с ишемиче- ской болезнью сердца), часть кардиомиоцитов впадает в состояние гибернации (спячки). Клетки гибернирован- ного миокарда активно не сокращаются, но в то же время сохраняют жизнеспособность. При улучшении крово- снабжения возможно полное или частичное восстанов- ление их активной деятельности. Если же улучшения пер- фузии гибернированного миокарда не происходит, изме- нения в кардиомиоцитах приобретают необратимый ха- рактер. Кроме гипертрофии и гибернации миокарда, сме- няющихся дистрофией сердечной мышцы, тканевые ней- рогормоны стимулируют апоптоз - программируемую гибель клеток, что также ведет к формированию очагов миокардиофиброза. Вследствие этих процессов прогрес- сируют систолическая и диастолическия дисфункция миокарда, нарастает дилатация сердца, происходит сфе- ризация полости ЛЖ и процесс ремоделирования сердца переходит в дезадаптационную фазу. Снижение сердечного выброса и почечного кровотока сопровождается активацией циркулирующих нейрогумо- ральных систем. В кровотоке повышается содержание норадреналина, ангиотензина II, альдостерона, вазопрес- сина. Это приводит к развитию и последующему срыву адаптационных реакций на системном и организменном уровнях (вазоконстрикция, задержка натрия и воды, по- вышение осмолярности плазмы, увеличение объема цир- кулирующей крови), вовлечению в патологический про- цесс других органов и в итоге - к формированию развер- нутой клинической картины ХСН. Таким образом, действие компенсаторно-приспособи- тельных механизмов при ХСН является фазовым: адапта- ционные процессы по мере их усиления переходят в па- тологическую фазу, приобретая повреждающий характер. В основе этого перехода лежит трансформация кратко- временной компенсаторной активации нейрогумораль- ных систем в фазу хронической гиперактивации. Актив- ность тканевых нейрогуморальных систем повышается на доклиническом этапе развития ХСН и постепенно на- растает. Нейрогормоны, продуцируемые в избыточном количестве, оказывают прямое и опосредованное по- вреждающее воздействие на миокард, усиливая систоли- ческую и диастолическую дисфункцию ЛЖ, ускоряя процесс ремоделирования сердца и тем самым способствуя прогрессированию ХСН. Механизм действия, фармакокинетика и фармакодинамика торасемида Задержка жидкости и развитие застоя в большом и малом кругах кровообращения при ХСН свидетельствуют об из- быточном конечно-диастолическом давлении в желудоч- ках. Уменьшение объема циркулирующей крови (а вслед- ствие этого - оптимизация преднагрузки) сопровождается улучшением гемодинамики и уменьшением выраженности отечного синдрома, что в совокупности проявляется сни- жением ФК ХСН. Несмотря на то, что диуретики непосред- ственно воздействуют на одно из звеньев патогенеза ХСН, препараты этого класса расцениваются как средства пре- имущественно симптоматической терапии. В Националь- ных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН диуре- тики отнесены к категории препаратов, доказавших спо- собность к снижению смертности и заболеваемости имен- но при ХСН, но применяемых не у всех больных, а лишь в определенных клинических ситуациях [3]. Дегидратацион- ная терапия при условии правильного выбора дозы и крат- ности применения диуретика рассматривается как важное направление улучшения качества жизни больных с ХСН. С целью эффективного устранения застойных явлений у больных с ХСН применяются главным образом петле- вые диуретики. Препараты этого класса блокируют реаб- сорбцию натрия в восходящей части петли Генле. Флаг- маном петлевых диуретиков до последнего времени счи- тался фуросемид в связи с тем, что этот препарат облада- ет наиболее мощным мочегонным эффектом. Однако особенности механизма действия, фармакокинетические характеристики и результаты исследований клинической эффективности торасемида при ХСН заставляют пере- смотреть эту точку зрения. Фуросемид - диуретик быстрого действия. Биодоступ- ность препарата, составляя в среднем 50%, варьирует в широких пределах в связи с тем, что абсорбция фуросе- мида не только имеет индивидуальные различия, но и не- стабильна у одного и того же пациента, так как зависит от приема пищи и других факторов [6, 7]. При приеме внутрь начало диуретического эффекта отмечается в течение 1-го часа, максимум действия достигается через 1-2 ч после приема, а длительность диуретического эффекта составляет около 6 ч. При внутривенном введении начало и максимум диуретического эффекта наблюдаются соот- ветственно через 5 и 30 мин после введения, а его длитель- ность составляет около 2 ч. Период полувыведения фуро- семида составляет 30-60 мин. После прекращения диуре- тического действия фуросемида скорость экскреции ионов натрия быстро снижается до значений меньше ис- ходного уровня, что нивелирует салуретический эффект препарата и даже приводит к задержке натрия в организ- ме, если пациент не находится на гипосолевой диете. В ос- нове «рикошетной» задержки натрия после приема фуро- семида лежит активация ряда натрийсберегающих меха- низмов, в том числе повышение активности ренин-ангио- тензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой си- стемы, вследствие чего усиливается реабсорбция натрия в почечных канальцах. За счет «феномена рикошета» при приеме 1 раз в сутки фуросемид значимого влияния на су- точную экскрецию натрия не оказывает. К нежелательным эффектам препарата относят электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия), повышение уровней глюкозы и холестерина в крови [8-10]. В связи с тем что фуросемид обладает быстро развивающимся, сильным, но непродолжительным мочегонным действием, главными показаниями к его применению в кардиологии являются острая сердечная недостаточность и гипертонический криз, в генезе которого преобладают задержка натрия и увеличение объема циркулирующей крови. Биодоступность торасемида стабильна и составляет 80-90%. При приеме внутрь торасемид практически пол- Нарушения гемодинамики и их клинические проявления при ХСН. Эффекты торасемида. Повреждающий фактор Систолическая дисфункция Уменьшение ударного объе- ма ЛЖ Диастолическая дисфунк- ция Повышение давления в ве- нах большого круга кровооб- ращения Отеки Повышение объема цирку- лирующей крови Снижение толерантности к физической на- грузке Повышение ЧДД - одышка Повышение давления в ЛП Легочная гипертензия Повышение давления в ПЖ Повышение давления в ПП ностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация торасемида в плазме крови определяется через 1-2 ч, максимальный диурети- ческий эффект - через 2-3 ч после приема внутрь. Дли- тельность диуретического эффекта составляет более 12 ч после приема внутрь и около 6 ч после внутривенного введения. Торасемид подвергается метаболизму в печени, его метаболиты фармакологически неактивны или обла- дают слабой фармакологической активностью. Торасе- мид и его метаболиты выводятся из организма почками, период полувыведения составляет 3-4 ч [8-11]. При дли- тельном применении в дозе 5-10 мг/сут торасемид не оказывает значимого влияния на уровень калия и магния в крови, показатели углеводного, липидного и пуриново- го обмена [9, 11, 12]. «Феномен рикошета» для торасемида нехарактерен, так как по сравнению с фуросемидом этот препарат обладает большей продолжительностью дей- ствия, а также способностью блокировать рецепторы аль- достерона на мембранах клеток эпителия почечных ка- нальцев и подавлять секрецию альдостерона в надпочеч- никах. Ослаблением эффекта альдостерона объясняют меньшую потерю калия на фоне применения торасемида по сравнению с терапией фуросемидом [11, 13, 14]. Наиболее значимым следствием антиальдостеронового действия торасемида является подавление интерстици- ального фиброза миокарда. B.Lopez и соавт. [15], проведя сопоставление результатов морфологического исследова- ния ткани миокарда межжелудочковой перегородки, по- лученной с помощью биопсии у больных с клинически выраженной ХСН, которым назначалось лечение торасе- мидом и фуросемидом, обнаружили, что только на фоне приема торасемида происходят достоверное сокращение объемной фракции коллагена и уменьшение выраженно- сти фиброза. Более позднее исследование этой же группы авторов позволило объяснить антифибротический эф- фект торасемида подавлением активности карбокситер- минальной протеиназы проколлагена I типа - фермента, который катализирует альдостеронзависимую трансфор- мацию проколлагена I типа в коллаген [16]. В эксперимен- тальной работе P.Veeraveedu и соавт. [17] было показано, что торасемид подавляет экспрессию моноцитарного хе- моаттрактантного протеина I типа, коллагена III типа и альдостеронсинтазы в миокарде ЛЖ. Применение торасе- мида сопровождается уменьшением площади миокарди- ального фиброза, индуцируемого избытком альдостеро- на. У фуросемида антифибротических эффектов выявле- но не было. Подтверждение антиальдостеронового и ан- тифибротического действия торасемида было получено в исследовании Ф.Т.Агеева и соавт. [18]. В этой работе также сравнивались эффекты двух основных петлевых диуретиков у больных с ХСН с отечным синдромом. Через 6 мес терапии только в группе пациентов, получавших торасе- мид, происходило значимое снижение уровня альдосте- рона в плазме крови, и только в группе больных, которым Торасемид Констрикция артериол Уменьшение сердечного вы- броса Повышение ЧСС - тахикар- дия Ишемия почек Задержка натрия и воды ние уровня маркера синтеза коллагена. Соотношение по- казателей, характеризующих интенсивность синтеза и распада коллагена у пациентов, получавших фуросемид, достоверно возрастало, а у больных, получавших торасе- мид, не изменялось. Следует отметить, что антифиброти- ческий эффект обнаружен только у обычной формы тора- семида. Исследование TORAFIC, в котором сопоставля- лись эффекты долгосрочного лечения больных с ХСН фу- росемидом и торасемидом пролонгированного действия, не выявило тормозящего влияния этих препаратов на ак- тивность карбокситерминальной протеиназы проколла- гена I типа и прогрессирование фиброза миокарда [19]. Влияние торасемида на ренин-ангиотензин-альдосте- роновую систему не ограничивается ослаблением эффек- тов альдостерона. В исследовании A.Fortuno и соавт. [20] было показано, что торасемид способен ингибировать ва- зоконстрикторный эффект ангиотензина II. Ослабление чувствительности гладкомышечных клеток сосудистой стенки к эндогенным вазоконстрикторным факторам (в том числе и к норадреналину) под влиянием торасемида объясняют активацией натрий-кальциевого насоса, обес- печивающего выведение ионов кальция из клетки в обмен на вход ионов натрия, а также подавлением входа ионов кальция в клетку. Имеются доказательства и прямого влия- ния торасемида на симпатико-адреналовую систему. В частности, по данным K.Harada и соавт. [21], у пациентов с умеренно выраженной клинической симптоматикой ХСН, получавших терапию торасемидом в течение 3 мес, не отмечалось характерного для других диуретиков повы- шения содержания в плазме крови норадреналина и уве- личения ЧСС, а уровень адреналина даже снижался. S.Kasa- ma и соавт. [22] на основе анализа результатов сцинтигра- фии миокарда больных с ХСН II-III ФК пришли к за- ключению, что терапия торасемидом в течение 6 мес при- водит к уменьшению симпатической активности. Таким образом, по основным фармакокинетическим характеристикам (биодоступность, время полувыведе- ния, продолжительность действия) торасемид как препа- рат, предназначенный для поддерживающей диуретиче- ской терапии, превосходит фуросемид. Торасемид обла- дает более выраженным сосудорасширяющим действием и лучшим профилем безопасности. Применение торасе- мида не вызывает гипокалиемии и повышения активно- сти симпатико-адреналовой системы, а следовательно, по сравнению с другими вариантами диуретической тера- пии, сопряжено с меньшим риском аритмий. Но главным преимуществом торасемида перед другими диуретиками, принципиально важным для длительной терапии ХСН, являются отсутствие реактивной гиперактивации ренин- ангиотензин-альдостероновой системы и наличие анти- альдостеронового действия, благодаря которому препа- рат обладает способностью препятствовать развитию и уменьшать выраженность фиброза миокарда. Клиническая эффективность торасемида при ХСН Торасемид был создан в 1988 г. Более чем за 25 лет кли- нического применения этого препарата было выполне- но немало исследований его эффективности в терапии ХСН. В большинстве работ торасемид сравнивался с фу- росемидом. Первым крупным рандомизированным исследованием, в котором сравнивалось влияние этих препаратов на исходы и качество жизни больных с ХСН II-III ФК, было исследова- ние PEACH (PharmacoEconomic Assessment of torаsemide and furosemide in the treatment of patients with Congestive Нeartfailure) [23]. За 6 мес лечения значимых различий по влиянию на смертность, частоту госпитализаций и клинические проявления ХСН у пациентов, получавших торасе- мид и фуросемид, обнаружено не было. В то же время тора- семид оказывал более благоприятное влияние на качество жизни больных. Фармакоэкономический анализ получен- ных данных показал, что стоимость лечения торасемидом превосходила стоимость лечения фуросемидом, однако разница в цене препаратов нивелировалась большей стои- мостью медицинской помощи больным, получавшим фу- росемид, на амбулаторном и стационарном этапах. В открытом рандомизированном исследовании M.Mur- ray и соавт. [24] было показано, что у больных с ХСН, кото- рые получали торасемид, по сравнению с больными, ле- ченными фуросемидом, частота госпитализаций по по- воду прогрессирования сердечной недостаточности в течение 12 мес наблюдения была вдвое меньше (17 и 39% соответственно, р<0,01). Достоверно меньше была и об- щая продолжительность стационарного лечения боль- ных: 106 сут в группе торасемида и 296 сут в группе фуро- семида (р=0,02), а также частота госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми событиями (44 и 59%, р=0,03). Клиническая и экономическая выгода применения тора- семида была подтверждена A.Spannheimer и соавт. [25], кото- рые провели ретроспективный анализ результатов 12-ме- сячного лечения больных с ХСН в Швейцарии и Германии. В группе пациентов, получавших торасемид, по сравнению с больными, которым назначался фуросемид, были меньше частота госпитализаций, длительность пребывания в ста- ционаре и общая стоимость лечения. Позднее K.Muller и со- авт. [26], проведя проспективное рандомизированное ис- следование больных с ХСН, не обнаружили достоверной разницы по частоте госпитализаций в связи с прогрессиро- ванием сердечной недостаточности у пациентов, в течение 9 мес получавших торасемид или фуросемид. Однако лече- ние торасемидом сопровождалось более выраженным сни- жением ФК ХСН и улучшением качества жизни больных. M.Yamato и соавт. [27] в сравнительно небольшом от- крытом рандомизированном исследовании сопоставили результаты 6-месячного лечения больных с ХСН II-III ФК торасемидом и фуросемидом. В исследование включа- лись пациенты, у которых лечение ингибиторами ангио- тензинпревращающего фермента и фуросемидом в низ- кой дозе было недостаточно эффективным. Больным ос- новной группы фуросемид заменили на торасемид в дозе 4-8 мг/сут, больные группы сравнения продолжили при- нимать фуросемид в дозе 20-40 мг/сут. Лечение торасе- мидом привело к достоверному снижению концентра- ции натрийуретического гормона в плазме крови, умень- шению конечно-диастолического размера, индекса мас- сы миокарда и показателей диастолического наполнения ЛЖ. В группе сравнения изменений параметров, характе- ризующих функцию ЛЖ, не произошло. В 2002 г. было завершено крупное рандомизированное исследование TORIC (Torasemide In Congestive Heart Failu- re) [28], результаты которого, главным образом, и опреде- лили место торасемида в современных рекомендациях по лечению ХСН. В это исследование были включены 1377 пациентов с ХСН II-III ФК. Сопоставлялись результа- ты лечения больных торасемидом (10 мг/сут), фуросеми- дом (40 мг/сут) и другими диуретиками. Продолжитель- ность исследования составила 12 мес. К окончанию пе- риода наблюдения в группе больных, получавших торасе- мид, по сравнению с больными, которых лечили фуросе- мидом и другими диуретиками, произошло достоверное снижение общей (на 51,5%, р<0,015), сердечно-сосуди- стой (на 59,7%, р<0,006) и внезапной смертности (на 65,8%, р<0,048). Доля пациентов, у которых произош- ло значительное улучшение переносимости физической нагрузки и, соответственно, отмечалось снижение ФК ХСН, на фоне терапии торасемидом увеличилась больше, чем в группе больных, получавших фуросемид и другие диуретики. Гипокалиемия у пациентов, получавших тора- семид, отмечалась достоверно реже, чем при применении фуросемида (12,9 и 17,9% соответственно, р=0,013). В российское рандомизированное многоцентровое ис- следование ДУЭЛЬ-ХСН - Диyретическая терапия Эффек- тивными дозами пероральных диуретиков торасемида (диувера) и фуросемида в лечении больных с обострени- ем Хронической Сердечной Недостаточности) были включены 470 пациентов с декомпенсированной ХСН II-IV ФК. Длительность наблюдения за больными состав- ляла 14 сут. Применение торасемида позволило достичь компенсации на 5 дней раньше, чем применение фуросе- мида. Прирост дистанции 6-минутной ходьбы у пациен- тов, получавших торасемид, был достоверно больше, чем у больных, которых лечили фуросемидом (160 и 133 м со- ответственно, р<0,01). Несмотря на краткость примене- ния торасемид оказал достоверное влияние на показатели трансмитрального диастолического потока, т.е. диастоли- ческую функцию ЛЖ. Терапия торасемидом сопровожда- лась меньшей потерей калия и почти 10-кратным умень- шением частоты нежелательных явлений по сравнению с терапией фуросемидом (0,3 и 4,2% соответственно) [29]. В открытом рандомизированном исследовании Ф.Т.Аге- ева и соавт. [18] изучались эффекты торасемида и фуросе- мида у пациентов с компенсированной ХСН II-III ФК. Продолжительность терапии составляла 6 мес. К оконча- нию периода наблюдения в обеих группах больных от- мечалось достоверное и выраженное в одинаковой степе- ни снижение ФК ХСН. Улучшение качества жизни и повы- шение толерантности к физической нагрузке по данным теста 6-минутной ходьбы также отмечались у больных обеих групп, но в большей степени - на фоне приема то- расемида. Только терапия торасемидом сопровождалась достоверным возрастанием ФВ ЛЖ, снижением уровня N-концевого предшественника натрийуретического гор- мона и улучшением диастолической функции ЛЖ. На фо- не приема торасемида происходило значительное сниже- ние уровня альдостерона (на 22,6%, р<0,001), чего не на- блюдалось у пациентов, получавших фуросемид. И только терапия фуросемидом ассоциировалась с достоверным повышением уровня маркера синтеза коллагена (на 17,8%, р<0,001). Показатель распада коллагена у больных сравни- ваемых групп не различался. Соотношение показателей синтеза и распада коллагена на фоне терапии торасеми- дом не изменялось, а у больных, получавших фуросемид, возрастало на 26,4% (р<0,05), т.е. баланс коллагена значи- мо смещался в сторону его образования. Преимущества торасемида перед фуросемидом в соста- ве комбинированной терапии пациентов с ХСН II-III ФК были подтверждены результатами казахстанского рандо- мизированного многоцентрового исследования ПОЭТ. Лечение торасемидом в течение 1 мес сопровождалось более выраженным уменьшением отечного синдрома, улучшением качества жизни, повышением толерантно- сти к физической нагрузке и возрастанием показателей, характеризующих систолическую функцию ЛЖ [30]. Результаты исследований, посвященных оценке клини- ческой эффективности торасемида в лечении больных с ХСН, позволяют заключить, что торасемид - единствен- ный диуретик с доказанным влиянием на прогноз при данном заболевании. Помимо снижения общей, сердеч- но-сосудистой и внезапной смертности, торасемид силь- нее, чем фуросемид, способствует снижению частоты и продолжительности госпитализаций в связи с прогресси- рованием ХСН, а также уменьшению выраженности кли- нической симптоматики сердечной недостаточности, повышению переносимости физической нагрузки и улучшению качества жизни больных. В сравнении с тера- пией фуросемидом, применение торасемида сопряжено с меньшим риском развития побочных эффектов. Важ- ной особенностью торасемида является его способность улучшать диастолическую функцию ЛЖ за счет торможе- ния процесса синтеза коллагена, что обеспечивает пред- отвращение прогрессирования и регресс фиброза мио- карда. Известно, что выраженность фиброза миокарда коррелирует с частотой развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий [30]. В связи с этим не исключено, что антифибротическое действие торасемида, а также его способность не вызывать повышения активности симпа- тико-адреналовой системы и не оказывать существенно- го влияния на уровень калия в совокупности представ- ляют собой то отличие данного препарата от других ди- уретиков, которое и обусловливает его позитивное влия- ние на прогноз больных с ХСН. Когда начинать применение торасемида в лечении больных с ХСН? Как известно, дегидратационная терапия при ХСН имеет 2 фазы - активную и поддерживающую. В актив- ной, относительно кратковременной фазе, когда коли- чество выделенной мочи должно превышать количество принятой жидкости на 1-2 л в сутки, чаще всего приме- няется фуросемид. В поддерживающей фазе примене- ние фуросемида, а также буметанида, этакриновой кис- лоты и гидрохлоротиазида по меньшей мере неудобно для пациента, так как все эти препараты отличаются бы- стро развивающимся, но кратковременным мочегон- ным действием, и для поддержания эуволюмического состояния их следует принимать 2 раза в сутки. С учетом особенностей фармакокинетики оптимальным диуре- тиком для длительного ежедневного применения у боль- ных с ХСН является торасемид. Дополнительным осно- ванием для выбора торасемида как средства диуретиче- ской терапии больных с ХСН в амбулаторных условиях является его безопасность, т.е. менее выраженное, чем у других диуретиков, влияние на уровень калия, углевод- ный, липидный и пуриновый обмен. Следует отметить, что в последней редакции Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН торасемид рассматрива- ется не только как препарат выбора в фазе поддержи- вающей терапии, но и как предпочтительный диуретик при декомпенсации ХСН [3]. Рекомендуемый алгоритм назначения диуретиков боль- ным с ХСН предусматривает начало терапии не ранее, чем у пациента появляются признаки задержки жидкости. Ис- ключением является торасемид, который в малых дозах (2,5-5 мг/сут) может быть назначен пациенту с ХСН II ФК без клинических признаков застоя [3]. Особое положение торасемида обусловлено тем, что этот препарат обеспечи- вает снижение давления наполнения ЛЖ как за счет бы- строго уменьшения преднагрузки в связи с диуретическим действием, так и за счет снижения жесткости стенки ЛЖ, т.е. улучшения механических свойств миокарда. При каких условиях торасемид может назначаться па- циентам с ХСН без клинических симптомов застоя, т.е. до появления мелкопузырчатых хрипов в легких, отеков нижних конечностей и гепатомегалии? Очевидно, в тех случаях, когда у пациента имеются проявления легочной гипертензии (акцент II тона на легочной артерии, повы- шение частоты дыхательных движений - ЧДД>20 в мину- ту в положении стоя, рентгенологические признаки за- стоя в малом круге кровообращения), а диагноз ХСН под- твержден результатами эхокардиографии и тестом на натрийуретический гормон или N-концевой предше- ственник натрийуретического гормона. Эхокардиогра- фическим критерием сердечной недостаточности вслед- ствие систолической дисфункции считается снижение ФВ ЛЖ, рассчитанной по методу Симпсона. Диагностика диастолической дисфункции обычно осуществляется по результатам импульсно-волнового допплеровского ис- следования трансмитрального кровотока, особенности которого характеризуют процесс наполнения ЛЖ. По со- отношению скоростей раннего (пассивного) и позднего (в систолу предсердий) наполнения ЛЖ (Е/А) выделяют 3 типа трансмитрального диастолического спектра. При- менение торасемида, по-видимому, преждевременно при 1-м типе нарушения диастолической функции (замедле- ние релаксации), так как на данном этапе еще не происходит повышения давления наполнения ЛЖ, но при 2-м (псевдонормальном) и тем более 3-м (рестриктивном) типах наполнения ЛЖ включение этого препарата в со- став терапии ХСН является обоснованным. Показатель Е/А характеризуется значительной изменчивостью, зави- сит от гемодинамической нагрузки на ЛЖ и других фак- торов. Более точно величину давления наполнения ЛЖ отражает отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения к максимальной скорости подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Е/e’), которая зависит от эластичности миокарда и определяется с по- мощью тканевого допплеровского исследования [32]. По- вышение этого показателя (Е/e’>15) рассматривается как признак высокого давления наполнения ЛЖ и, следова- тельно, может служить ориентиром при определении по- казаний к назначению торасемида больным с ХСН без клинических симптомов застоя. Снижение соотношения Е/e’, а также восстановление 1-го типа нарушения напол- нения ЛЖ могут расцениваться как инструментальные критерии эффективности лечения. В современных руководствах по лечению ХСН торасе- мид указывается в ряду диуретиков. С одной стороны, это обосновано тем, что лечебный эффект данного препара- та обусловлен главным образом его мочегонным действи- ем. С другой - торасемид может рассматриваться и как нейрогуморальный модулятор, что принципиально отли- чает его от других диуретиков, вызывающих реактивную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и сим- патико-адреналовой системы. Наличие у торасемида ан- тиальдостеронового и связанного с ним антифибротиче- ского эффекта позволяет отнести этот препарат к сред- ствам патогенетической терапии ХСН, а способность улучшать механические свойства миокарда делает воз- можным его применение в составе фармакотерапии ХСН у больных с повышенным давлением наполнения ЛЖ без признаков отечного синдрома. Однако для закрепления особого статуса торасемида и уточнения показаний к его применению при ХСН требуется проведение дополни- тельных тщательно спланированных рандомизирован- ных клинических исследований.

About the authors

N B Perepech

Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies

Email: nikita_perepech@mail.ru
191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaya, 41

References

Supplementary files