The possibility of a new receptor blocker to angiotensin in improving control of hypertension. Non-intervention international multicenter observational prospective study of the use azilsartan medoxomil in patients with arterial hypertension and overweight or obesity in the Russian Federation and the Republic of Kazakhstan

Full Text

Актуальность проблемы лечения пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела или ожирением По данным Всемирной организации здравоохранения, Российская Федерация занимает второе место по сердеч- но-сосудистой смертности среди европейских стран, уступая только Украине и значительно опережая другие экономически развитые страны [1]. В 2015 г. уровень смертности от болезней системы кровообращения в Рос- сии составил 631,8 случая на 100 тыс. населения. Среди умерших преобладали лица трудоспособного возраста, при этом смертность среди мужчин превышала смерт- ность среди женщин в 4,7 раза, из них от ишемической болезни сердца (ИБС) - в 7,1 раза, в том числе от ин- фаркта миокарда - в 9 раз, от инсульта - в 4 раза. Такое положение вещей не может не отражаться на демогра- фической ситуации и социально-экономическом статусе страны. Артериальная гипертония (АГ) является ведущим фак- тором риска развития сердечно-сосудистых (инфаркт миокарда, инсульт, ИБС, хроническая сердечная недоста- точность) и цереброваскулярных (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая ата- ка) заболеваний, которые составляют большую часть бо- лезней системы кровообращения. Во всем мире с повы- шенным артериальным давлением (АД) ассоциированы как минимум 7,6 млн смертей ежегодно [2]. В то же время показано, что снижение смертности от ИБС, наблюдаю- щееся в последние годы во многих странах, в значитель- ной степени обусловлено уменьшением распространен- ности факторов риска, в том числе популяционного уровня АД [3]. Вместе с тем данные, полученные в эпидемиологиче- ском исследовании ЭССЕ РФ (Эпидемиология Сердечно- Сосудистых заболеваний в рЕгионах Российской Федера- ции), проведенном в 2012-2014 гг., продемонстрировали увеличение распространенности АГ в РФ по сравнению с результатами Федерального мониторинга АГ в рамках фе- деральной целевой программы «Профилактика и лече- ние артериальной гипертонии в Российской Федерации» в 2009-2010 гг., согласно которому частота АГ составляла 39,7% против 43,4% в настоящее время [4]. По данным официальной статистики, распространен- ность АГ в Казахстане в 2008 г. составляла 35% [5]. Более того, исследования 2010 г. показывают, что только 1 из 4 респондентов с высоким АД принимает препараты еже- дневно [6]. Таким образом, проблема диагностики и лече- ния АГ в России и Казахстане значима и актуальна. Высокий риск смерти от фатальных осложнений АГ прежде всего связан с недостаточным контролем АД, что может быть обусловлено разными причинами. В боль- шинстве случаев неконтролируемая АГ обусловлена низ- кой приверженностью пациентов лечению и неадекват- ным подбором антигипертензивной терапии (АГТ). Вме- сте с тем среди пациентов с ожирением и сахарным диа- бетом (СД) часто встречается истинная рефрактерная АГ. Ее распространенность, по данным разных авторов, составляет от 5 до 30%, и именно у этой категории пациен- тов наиболее сложно достичь целевых значений АД, что сопряжено с высоким риском развития сердечно-сосуди- стых осложнений и смерти от них. Если посмотреть на все крупные рандомизированные исследования, посвя- щенные АГТ, то систолическое АД (САД) вообще редко снижается ниже уровня 140 мм рт. ст., установленного как целевой уровень АД, а если говорить о больных с метабо- лическим синдромом (МС) и СД, то ни в одном из иссле- дований, помимо исследования ACCORD, не было достиг- нуто таких значений [7]. К сожалению, результаты эпидемиологических иссле- дований NHANES III и EUROASPIRE III свидетельствуют о крайне высокой распространенности ожирения и свя- занных с ним состояний, носящих в настоящее время ха- рактер пандемии. В экономически развитых странах, включая Россию, около 30% людей, т.е. каждый третий жи- тель, имеют избыточную массу тела [8]. Ежегодно число лиц, страдающих ожирением, увеличивается в популяции как минимум на 1% [9]. По последним данным Междуна- родной федерации диабета, в 2013 г. распространенность нарушения толерантности к глюкозе в мире составила 6,9% среди взрослого населения, прогнозируется, что в будущем эта цифра будет только увеличиваться [9]. Предпосылки для проведения исследования Известно, что механизмы формирования АГ у пациен- тов с абдоминальным ожирением имеют свои особенно- сти по сравнению с «гипертониками» с нормальной мас- сой тела и даже по сравнению с пациентами с ожирением другой локализации. В исследовании Health, Aging, and Body Composition Study [10] висцеральное ожирение бы- ло тесно связано с наличием АГ, при этом корреляция бы- ла сильной даже у лиц с низкой общей долей жира в орга- низме. В исследовании Framingham Heart Multidetector Computed Tomography Study были получены аналогичные данные. У мужчин САД увеличивалось на 3,3 мм рт. ст. на каждое стандартное отклонение увеличения объема висцеральной жировой ткани и на 2,3 мм рт. ст. - для каж- дого стандартного отклонения увеличения объема под- кожной жировой клетчатки [11]. Висцеральную жировую ткань многие исследователи рассматривают как самостоятельный эндокринный орган, так как в ее адипоцитах синтезируется большое количество гормонально активных веществ [12, 13]. К ним относятся: лептин, резистин, свободные жирные кислоты, фактор некроза опухоли , инсулиноподобный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена-1, ангиотензиноген, ангио- тензин II (АТ II), интерлейкины, простагландины, эстроге- ны и др. Эти вещества оказывают непосредственное влия- ние на уровень АД, развитие нарушений метаболизма угле- водов, липидов, чувствительности к инсулину, а также пато- логических изменений в сердечно-сосудистой системе. Ключевыми механизмами в генезе АГ при ожирении являются гиперинсулинемия, часто сопутствующая ожи- рению и являющаяся компенсаторной на фоне имею- щейся резистентности к инсулину. Гиперинсулинемия, воздействуя на почки и гипоталамо-гипофизарную си- стему, приводит к повышению активности симпатиче- ской нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостеро- новой системы (РААС) и повышению общего перифери- ческого сосудистого сопротивления, что и вызывает по- вышение уровня АД. Существуют также сообщения о способности неэстери- фицированных жирных кислот, вырабатываемых адипо- цитами висцерального жира, вызывать гиперсимпатико- тонию, повышать активность -адренорецепторов сосуди- стой стенки и таким образом провоцировать увеличение АД и частоты сердечных сокращений. Способность повышать активность симпатической нервной системы обна- ружена и у лептина, секретируемого теми же адипоцитами. Концентрация лептина в плазме прямо пропорциональна степени ожирения [14]. Уровень лептина тесно коррелиру- ет с индексом массы тела, АД, содержанием АТ и норадре- налина. Исследования по изучению причинной связи ги- перлептинемии и АГ показали, что у лиц с ожирением АД, концентрации лептина, инсулина и норадреналина были выше, чем у больных АГ с нормальной массой тела. У лиц с ожирением была отмечена прямая зависимость величины АД от концентрации лептина, которая отсутствовала у па- циентов с АГ и нормальной массой тела [15]. Предположительно РААС также играет роль в прогрес- сировании ожирения и причастна к формированию СД у лиц с ожирением. АТ II может участвовать в системе конт- роля за ростом жировой ткани и стимулировать диффе- ренциацию предшественника жировой ткани в адипоцит. АТ II увеличивает содержание триглицеридов, неэстери- фицированных жирных кислот, а также увеличивает ско- рость образования лептина. Показано, что активация РААС ассоциируется с фиброзом островковых клеток поджелудочной железы у экспериментальных животных с СД типа 2 (СД 2) [15]. Учитывая большое значение активации РААС в патоге- незе АГ у больных с ожирением, а также причастность РААС к прогрессированию ожирения и формированию СД, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов АТ II (БРА) являются препаратами выбора для лечения АГ у этой группы паци- ентов. Лечение, начатое с применения БРА, ИАПФ и антагони- стов кальция, связано с более низким риском развития СД по сравнению с лечением, начатым с мочегонных средств. В метаанализе, включающем данные 22 рандоми- зированных клинических исследований с участием 143 тыс. пациентов без СД, была проведена оценка воз- можностей различных классов антигипертензивных пре- паратов предотвращать развитие СД [18]. При этом лече- ние БРА сопровождалось наименьшим риском развития СД по сравнению со всеми препаратами; отношения шан- сов были: 0,57 (p=0,0001) - для БРА; 0,67 (p=0,0001) - для ИАПФ; 0,75 (p=0,002) - для блокаторов кальциевых кана- лов; 0,77 (p=0,009) - для плацебо и 0,90 (p=0,30) -для -ад- реноблокаторов [16]. Кроме того, длительное применение БРА и ИАПФ сопровождается уменьшением частоты осложнений СД, а также может привести к снижению ча- стоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у этих больных (VAL-HeFT, VALIANT, MICRO-HOPE, EUCLID, BRILLIANT). БРА являются высокоэффективными антигипертензив- ными препаратами, что подтверждено многими клиниче- скими исследованиями. Большинство современных пред- ставителей этого класса лекарств позволяет контролиро- вать АД в течение 24 ч при однократном приеме, не нару- шая суточный ритм АД. Механизм антигипертензивного действия БРА заключается в селективной блокаде рецеп- торов АТ II 1-го типа. Кроме того, при селективной блока- де рецепторов АТ II 1-го типа, активация которых вызыва- ет такие нежелательные эффекты, как вазоконстрикция, задержка жидкости, повышение симпатической активно- сти и усиление клеточного роста, циркулирующий АТ II, продуцируемый в повышенной концентрации, взаимо- действует с рецепторами АТ II 2-го типа, стимуляция ко- торых, как было недавно установлено, приводит к актива- ции антипролиферативных процессов и ингибированию клеточного роста, апоптоза, дифференциации и вазоди- латации, что может еще более усиливать гипотензивный эффект данного класса препаратов [17]. Известно, что АТ II самым непосредственным образом влияет на функцию эндотелия путем стимуляции образо- вания супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота (NO). При наличии инсулинорезистентно- сти, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повы- шению сосудистого тонуса и развитию пролифератив- ных процессов в сосудистой стенке [18]. Применение БРА может разорвать порочный круг и таким образом улуч- шить функцию эндотелия. Однако данные, свидетельствующие о достаточно низ- кой эффективности АГТ, особенно у пациентов с ожирени- ем и метаболическими нарушениями, свидетельствуют о необходимости поиска новых высокоэффективных анти- гипертензивных средств, обладающих дополнительными возможностями в предотвращении поражения органов- мишеней и развития сердечно-сосудистых осложнений. На российском фармацевтическом рынке антигипер- тензивных препаратов с 2014 г. представлен новый БРА - азилсартана медоксомил (Эдарби® , компания ООО «Таке- да Фармасьютикалс»). Азилсартана медоксомил - проле- карство, которое быстро гидролизуется в организме до активного остатка азилсартана, мощного и высокоселек- тивного БРА, подавляющего эффекты вазопрессорного гормона АТ II [19]. Азилсартан более прочно связывается с рецепторами подтипа АТ1 (как было показано в одном из исследований in vitro) и отличается более медленной диссоциацией от них по сравнению с другими БРА, что приводит к мощному и продолжительному антигипер- тензивному эффекту. Расчетная абсолютная биодоступ- ность азилсартана медоксомила после перорального приема составляет приблизительно 60%, а период полу- выведения - 11 ч [19]. Таблетки содержат 40 или 80 мг азилсартана медоксомила. В двойных слепых многоцентровых рандомизирован- ных прямых сравнительных исследованиях с другими БРА (олмесартана медоксомил и валсартан) азилсартана медоксомил показал более высокую антигипертензивную эффективность, в том числе у пациентов с предиабетом и СД [20]. Снижения клинического САД до уровня ниже 140 мм рт. ст. и/или снижения САД≥20 мм рт. ст. от исход- ного уровня достигли 56 и 59% пациентов в группах азил- сартана медоксомила 40 и 80 мг соответственно против 49% в группе валсартана 320 мг (p=0,016 и p=0,002 соответственно) и 49% в группе олмесартана медоксомила 40 мг (р=0,01) по сравнению с дозировкой 80 мг азилсар- тана медоксомила. Снижения диастолического АД (ДАД) до уровня ниже 90 мм рт. ст. и/или снижения ДАД≥10 мм рт. ст. от исходного уровня достигли 72% пациентов в группе азилсартана медоксомила 40 мг и 74% - в группе азилсартана медоксомила 80 мг по сравнению с 64% - в группе валсартана (p=0,041 и p=0,015 соответственно) и 66% - в группе олмесартана медоксомила (р=0,01) по сравнению с дозировкой 80 мг азилсартана медоксомила. Доля пациентов с ответом на лечение по критериям как САД, так и ДАД была достоверно больше в группах азил- сартана медоксомила 40 мг (49%, p=0,018) и 80 мг (53%, p<0,001) по сравнению с группой валсартана (44%) и ол- месартана медоксомила (44,5%, р=0,03) по сравнению с дозировкой 80 мг азилсартана медоксомила. В этом же исследовании был проведен субанализ ан- тигипертензивной эффективности азилсартана медок- сомила в сравнении с валсартаном и олмесартаном ме- до-ксомилом у пациентов с АГ и различными наруше- ниями углеводного обмена (предиабетом и СД 2). Пре- диабет определялся как гликированный гемоглобин (HbA1c)≥5,7% и ниже 6,5%, критерием СД 2 служил уровень HbA1c≥6,5%. Данные субанализа свидетельствуют о том, что азилсартана медоксомил более эффективен в снижении АД у пациентов с предиабетом и СД 2, чем вал- сартан и олмесартана медоксомил. Эти результаты были отмечены как для клинического, так и для среднесуточ- ного САД. Так, преимущество азилсартана медоксомила 80 мг над валсартаном 320 мг по снижению клиническо- го САД в группе пациентов с предиабетом в среднем со- ставило 6 мм рт. ст. (р<0,05), в группе пациентов с СД - 7,7 мм рт. ст (р<0,05) над олмесартаном медоксомилом 40 мг - 6,6 мм рт. ст. (р<0,05) для предиабета и 3,7 мм рт. ст. - для СД 2 (р<0,05). В двойном слепом многоцентровом рандомизирован- ном исследовании продолжительностью 24 нед в парал- лельных группах проводили сравнение антигипертен- зивной эффективности и переносимости азилсартана медоксомила (40 и 80 мг) с ИАПФ рамиприлом (10 мг) у 884 больных АГ 1 и 2-й степени [21]. По результатам ис- следования установлено, что азилсартана медоксомил в обеих дозах приводил к достоверно более выраженному снижению клинического САД по сравнению с рамипри- лом в максимально разрешенной дозе 10 мг/сут (p<0,001). Различия между азилсартаном медоксомилом и рамиприлом (10 мг) составили: 9,03 мм рт. ст. (p<0,001) - для азилсартана медоксомила в дозе 80 мг и 8,41 мм рт. ст. (p<0,001) - для азилсартана медоксомила в дозе 40 мг. Экспериментальные исследования показали дополни- тельные позитивные свойства азилсартана медоксомила по влиянию на метаболические показатели (чувствитель- ность к инсулину, толерантность к глюкозе) и выражен- ность ожирения. Лечение азилсартаном медоксомилом в дозировке 0,3 и 1,0 мг/кг в течение 2 нед приводило к по- вышению скорости инфузии глюкозы, отражающей по- вышение чувствительности тканей к инсулину [22], в ходе эугликемического гиперинсулинемического клэмп-те- ста, выполненного на мышах линии KK-Ay как модели развития СД. Помимо этого на фоне лечения азилсарта- ном медоксомилом наблюдалось достоверное повыше- ние толерантности к глюкозе, как по сравнению с конт- ролем (р<0,05), так и по сравнению с кандесартаном (р<0,05). При этом не было отмечено существенного по- вышения секреции инсулина. В экспериментальных работах также показано, что азилсартана медоксомил действует как частичный аго- нист рецепторов, активирующих пролиферацию перо- ксисом  (PPAR-) [23]. PPAR - семейство рецепторов, ло- кализующихся в клеточных ядрах и регулирующих экс- прессию генов. Семейство PPAR включает в себя несколь- ко подтипов: , /, . Эти подтипы имеют различную ло- кализацию:  - наиболее распространены в печени, менее часто они встречаются в скелетных мышцах и кар- диомиоцитах; / - распространены во всех тканях орга- низма,  - наиболее распространены в белой и бурой жи- ровой ткани, также встречаются в макрофагах и сосуди- стой стенке. Влияние азилсартана медоксомила на уровень экспрес- сии рецепторов PPAR и адипонектина изучалось на мы- шах линии KK-Ay, животные получали азилсартана ме- доксомил в дозировке 6,58 мг/кг в сутки или кандесарта- на цилексетил - 6,58 мг/кг в сутки в течение 2 нед [23]. Уровень экспрессии рецепторов PPAR и адипонектина оценивался по концентрации соответствующей РНК (из- мерялась с помощью полимеразной цепной реакции). Далее рассчитывалось отношение концентрации РНК PPAR и адипонектина к концентрации РНК глицер-альде- гид-3-фосфатдегидрогеназы (использовалась в качестве контроля). Назначение азилсартана медоксомила приве- ло к статистически значимому повышению экспрессии как рецепторов PPAR, так и адипонектина (р<0,05). В этом же исследовании проводилось изучение влия- ния азилсартана медоксомила на массу жировой ткани и размеры адипоцитов. Анализировались образцы эпиди- димальной жировой ткани. Размеры адипоцитов опреде- лялись по данным микроскопии. Определялись размеры 30 адипоцитов в 3 образцах ткани, затем рассчитывались средние значения. Введение азилсартана привело к ста- тистически значимому снижению массы жировой ткани и размеров адипоцитов, как по сравнению с контролем, так и по сравнению с кандесартаном (р<0,05). Таким образом, лечение пациентов с сочетанием АГ и избыточной массы тела или ожирения представляет со- бой серьезную проблему [24]. Новый препарат из группы БРА азилсартана медоксомил расширяет возможности лечения АГ, в частности у пациентов с сочетанием АГ и повышенной массы тела или ожирения, у которых конт- роль АД может быть затруднен, а риск сердечно-сосуди- стых осложнений - повышен [25-27]. В связи с этим про- ведение исследования эффективности применения азил- сартана медоксомила у пациентов с АГ и избыточной мас- сой тела или ожирением в повседневной клинической практике Российской Федерации и Республики Казахстан представляет большой интерес. Название: Международное многоцентровое наблюдательное неинтервенционное проспективное исследование препарата азилсартана медоксомила у пациентов с АГ и избыточной массой тела или ожирением в Российской Федерации и Республике Казахстан Номер исследования: Azilsmedox-5008 (MACS-2014-100663) Дизайн исследования Данное исследование Azilsmedox-5008 - это междуна- родное проспективное многоцентровое неинтервен- ционное наблюдательное исследование. На протяжении участия в этом исследовании ведение пациентов будет осуществляться согласно имеющимся стандартам клини- ческой практики. Решение о стратегии лечения у кон- кретного пациента, включая все диагностические про- цедуры, будет приниматься в соответствии с российски- ми рекомендациями «Диагностика и лечение артериаль- ной гипертонии» (2015 г.) [24] и казахским Клиническим протоколом диагностики и лечения «Артериальная ги- пертензия» (2015 г.) [28], а также стандартами местной клинической практики. Пациенты будут принимать пре- парат Эдарби® согласно одобренной утвержденной ло- кальной инструкции по применению лекарственного препарата. В связи с наблюдательным дизайном исследо- вания посещения пациентами своих лечащих врачей за- ранее не предусмотрены в протоколе исследования. Ви- зиты к врачу будут осуществляться в соответствии с ру- тинной клинической практикой. Все решения по веде- нию пациента, в том числе по проведению диагностиче- ских и терапевтических вмешательств, будут приниматься участвующими в исследовании врачами в соответ- ствии с их клиническими суждениями и местными стан- дартами медицинской помощи. Особенность неинтервенционных исследований со- стоит в том, что они позволяют оценивать данные, полу- чаемые в повседневной медицинской практике, так на- зываемые «данные реальной жизни - real world data». Кроме того, неинтервенционные исследования позво- ляют анализировать данные, полученные на больших вы- борках, в которые включается максимально широкий спектр пациентов. В то же время неинтервенционный дизайн исследова- ния обладает рядом ограничений. В нем не предусмотре- на рандомизация или обеспечение ослепления. Прочие ограничения этого исследования включают отсутствие контрольной группы, получающей препарат сравнения, а также более точно по сравнению с контролируемыми клиническими исследованиями определенной исследуе- мой популяции. Цели исследования Первичной целью исследования Azilsmedox-5008 яв- ляется оценка эффекта препарата Эдарби® (азилсартана медоксомила) на клиническое САД у пациентов с АГ и из- быточной массой тела или ожирением. Вторичные цели исследования Azilsmedox-5008: оценить влияние приема препарата Эдарби® на кли- ническое ДАД; долю пациентов с избыточной массой тела или ожи- рением, у которых был достигнут ответ на препарат Эдарби® (что определяется как снижение САД≥20 мм рт. ст. или снижение ДАД≥10 мм рт. ст.); долю пациентов с избыточной массой тела или ожи- рением, достигших целевого уровня АД; влияние приема препарата Эдарби® в отношении клинического САД в подгруппах больных, выделенных на основании следующих параметров: индекс массы тела (избыточная масса тела, ожирение), нарушение толе- рантности к глюкозе, МС, СД; влияние приема препарата Эдарби® в отношении клинического ДАД в подгруппах пациентов, выделенных на основании следующих параметров: индекс массы тела (избыточная масса тела, ожирение), нарушение толе- рантности к глюкозе, МС, СД; долю пациентов с избыточной массой тела или ожи- рением, достигших целевого значения АД (САД<140 мм рт. ст., ДАД<90 мм рт. ст.) в подгруппах пациентов; описать характеристики нежелательных явлений. Популяция пациентов Популяция, которую планируется включить в исследова- ние Azilsmedox-5008, предположительно будет гетерогенной по клиническим характеристикам. Риск возможных система- тическихошибокбудетсниженпутемпроведенияраздельно- го анализа данных, полученных в подгруппах, включающих пациентов с избыточной массой тела, ожирением, МС и СД. В исследование планируется включить не менее 1916 пациентов. Критерии включения: Пациенты (мужчины и женщины) в возрасте 18 лет и старше с АГ 1 или 2-й степени. Пациенты: с впервые выявленной АГ или не достигшие контроля АД на ранее назначенной моно- терапии блокатором РААС или не достигшие контроля АД на ранее назначенной ком- бинированной терапии блокатором РААС + диуретиком или блокатором РААС + антагонистом кальция. Врач принимает решение о назначении препарата Эдарби®: в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с диуретиком или антагонистом кальция. Избыточная масса тела или ожирение любой степени (индекс массы тела более 25 кг/м2). Пациент должен быть способен понять содержание письменного информированного согласия, подписать его и быть согласным выполнять требования протокола. В случае если пациент является незрячим или не может читать, информированное согласие подписывается так- же законным представителем. Критерии исключения Любой пациент, у которого выполняются любые из пе- речисленных ниже критериев, не будет пригоден для включения в это исследование: Подтвержденная вторичная АГ. Противопоказания к препарату Эдарби® с утвержден- ной инструкцией по применению лекарственного препара- та Эдарби®. Любые причины медицинского и иного характера, которые, по мнению врача, могут препятствовать уча- стию пациента в исследовании. Пациент является ближайшим родственником со- трудника исследовательского центра. Пациент принимает участие в клиническом исследо- вании; участие в неинтервенционном исследовании раз- решено. Уязвимые пациенты, которые не способны понять информацию об исследовании, или пациенты, на кото- рых может быть осуществлено давление со стороны ис- следователя. Селекция исследовательских центров Исследование планируется провести примерно в 80 ис- следовательских центрах в РФ и 10 исследовательских центрах в Республике Казахстан. Исследовательские центры выбраны на основании следующих критериев: лечебно-профилактические учреждения, ведущие поли- клинический прием пациентов, наличие кардиологов в амбулаторных учреждениях; значимый поток пациентов с АГ (в центрах должно проводиться лечение не менее 350 пациентов с АГ в год). План наблюдения Информация по исследованию собирается в ходе 4 ви- зитов пациента к врачу (см. рисунок). Вследствие неинтервенционного характера исследова- ния невозможно заранее зафиксировать точное время проведения визитов, однако предполагается, что период наблюдения составит примерно 6 мес. Частота визитов будет определяться каждым врачом согласно стандарт- ной клинической практике. Планируется, что пациенты будут посещать своего врача примерно каждые 3 мес и да- же чаще в начале исследования, пока не будет достигнут целевой уровень АД. Документирование собранных данных будет осуществ- ляться лечащим врачом в электронной или бумажной ин- дивидуальной регистрационной карте. Все обследования (осмотр и оценка показателей жиз- ненно важных функций, лабораторные анализы и пр.) будут выполняться согласно общим стандартам клини- ческой практики и в соответствии с рутинной практи- кой в конкретном медицинском учреждении. Все обсле- дования будут основаны исключительно на решении врача о стратегии ведения пациента в рамках повседнев- ной практики. Статистические методы Все непрерывные переменные будут суммироваться при помощи следующих параметров описательной статисти- ки: n (размер выборки имеющихся пациентов), среднее значение, стандартное отклонение, медиана, процентили 25 и 75, максимум и минимум. Для всех категориальных переменных будут представлены частоты и проценты (на основании имеющегося размера выборки). Для перемен- Схема наблюдения. Врач принимает решение назначить препарат Эдарби® пациенту Пациент и врач подписали форму информированного согласия Терапия Эдарби®: тактика лечения Визит включения Начало терапии Эдарби® Визит наблюдения 2 Оценка динамики АД Сбор данных приблизительно через 3 мес после начала терапии Заключительный визит наблюдения (3) Оценка динамики АД Сбор данных приблизительно через 6 мес после начала терапии ных, обозначенных как «бинарные», в надлежащих случаях будут вычислены точные 95% доверительные интервалы. В целом все данные будут перечислены, упорядочены по центрам, дозовым группам и пациентам, а также в над- лежащих случаях по номеру визита у конкретного паци- ента. Все сводные таблицы будут включать столбцы для каждой дозовой группы в порядке повышения дозы, при этом они будут содержать общий размер популяции, значимый для данной таблицы/дозовой группы, включая любые отсутствующие результаты. План статистического анализа будет подготовлен и утвержден до закрытия базы данных. По окончании про- ведения исследования все полученные данные будут опубликованы в соответствии с установленными прото- колом настоящего исследования правилами. Регистрация исследования на clinicaltrial.gov Исследование Azilsmedox-5008 опубликовано в международном реестре исследований Национального института здоровья США - clinicaltrials.gov - и доступно по ссылке: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02756819?term=NCT02756819&rank=1 Организация и управление исследованием Спонсором исследования является компания ООО «Та кеда Фармасьютикалс». С целью надлежащего проведения исследования Azilsmedox-5008 был организован Координационный комитет, в задачи которого входит научная координация исследования. В состав Координационного комитета включены эксперты РФ и Республики Казахстан. Разработка документации исследования (план управления проектом, план управления данными, план контроля качества и пр.); реализация и запуск исследования, проведение исследования и его закрытие; управление данными; управление проектом; мониторинг, обеспечение качества, статистический анализ, включая план статистического анализа; разработка отчета по исследованию поручены контрактно-исследовательской организации ООО «Лигандресерч».

About the authors

Yu V Zhernakova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: juli001@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chazova@hotmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files