Clinical Manual for Diagnosis, Prevention and Treatment of Cardiovascular Complications of Cancer Therapy. Part I

Full Text

Содержание Введение Часть I. Дисфункция левого желудочка/сердечная недостаточность, связанная с противоопухолевой терапией 1. Механизмы кардиотоксического действия противоопухолевых препаратов и естественное течение дисфункции левого желудочка, связанной с противоопухолевой терапией 1.1. Механизм кардиотоксического действия антрациклинов и естественное течение антрациклиновой кардиомиопатии 1.2. Механизм кардиотоксического действия трастузумаба и естественное течение дисфункции левого желудочка, связанной с его применением 2. Факторы риска дисфункции левого желудочка/сердечной недостаточности, связанной с противоопухолевой терапией 2.1. Факторы риска дисфункции левого желудочка 1-го типа 2.1.1. Суммарная доза антрациклинов 2.1.2. Сопутствующая лучевая терапия 2.1.3. Совместное использование с трастузумабом 2.1.4. Сердечно-сосудистые заболевания и их факторы риска 2.2. Факторы риска дисфункции левого желудочка 2-го типа 2.2.1. Совместное использование с антрациклинами и другими противоопухолевыми препаратами 2.2.2. Сердечно-сосудистые заболевания и их факторы риска 3. Диагностика дисфункции левого желудочка/сердечной недостаточности, связанной с противоопухолевой терапией 3.1. Эхокардиография 3.2. Сердечные биомаркеры 3.3. Электрокардиография 3.4. Равновесная изотопная вентрикулография 3.5. Магнитно-резонансная томография 4. Профилактика и лечение дисфункции левого желудочка/сердечной недостаточности, связанной с противоопухолевой терапией 4.1. Первичная профилактика дисфункции левого желудочка/сердечной недостаточности, связанной с применением антрациклинов 4.1.1. Модификация противоопухолевой терапии 4.1.1.1. Соблюдение рекомендованных доз антрациклинов 4.1.1.2. Изменение режима и продолжительности введения препаратов 4.1.1.3. Использование усовершенствованных способов доставки антрациклинов 4.1.1.4. Использование менее кардиотоксичных «безантрациклиновых» режимов 4.1.2. Использование кардиопротективных препаратов при лечении антрациклинами 4.1.2.1. Дексразоксан 4.1.2.2. b-Адреноблокаторы 4.1.2.3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II 4.1.2.4. Комбинированная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и b-адреноблокаторами 4.1.2.5. Антагонисты альдостерона 4.1.2.6. Статины 4.1.3. Физическая нагрузка 4.2. Вторичная профилактика дисфункции левого желудочка/сердечной недостаточности, связанной с применением антрациклинов 4.2.1. Повышение уровня тропонина 4.2.2. Бессимптомное снижение показателя общей продольной деформации. 4.3. Лечение дисфункции левого желудочка/сердечной недостаточности, связанной с применением антрациклинов 4.3.1. Медикаментозное лечение дисфункции левого желудочка/сердечной недостаточности, связанной с применением антрациклинов 4.3.2. Хирургические и электрофизиологические методы лечения сердечной недостаточности у онкологических больных 4.4. Первичная профилактика дисфункции левого желудочка/сердечной недостаточности, связанной с применением трастузумаба 4.4.1. Модификация противоопухолевой терапии 4.4.1.1. Соблюдение временного интервала между окончанием терапии антрациклинами и началом терапии трастузумабом 4.4.1.2. Использование менее кардиотоксичных режимов терапии 4.4.2. Использование кардиопротективных препаратов при лечении трастузумабом 4.5. Вторичная профилактика и лечение дисфункции левого желудочка/сердечной недостаточности, связанной с применением трастузумаба 4.6. Лечение дисфункции левого желудочка/сердечной недостаточности, связанной с применением трастузумаба 5. Алгоритмы кардиологического ведения больных при лечении противоопухолевыми препаратами, вызывающими дисфункцию левого желудочка/сердечную недостаточность 5.1. Алгоритм кардиологического ведения больных при лечении антрациклинами 5.2. Алгоритм кардиологического ведения больных при лечении трастузумабом ведение Достижения в лечении онкологических заболеваний привели, с одной стороны, к повышению выживаемости пациентов со злокачественными новообразованиями, с другой - к росту заболеваемости и смертности вследствие развития побочных эффектов терапии [1, 2], среди которых сердечно-сосудистые осложнения (ССО) занимают лидирующие позиции [3]. Несмотря на то, что кардиоонкология как новое направление медицины привлекла к себе пристальное внимание экспертов, многие аспекты и механизмы ССО лекарственной и лучевой терапии опухолей до сих пор до конца не изучены. Кардиотоксичность может быть результатом прямого воздействия противоопухолевого лечения на структуру и функцию сердца и сосудов или проявляться в виде ускорения развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), особенно при наличии традиционных факторов риска [4]. Появление ССО в процессе лечения может привести к прерыванию или отмене жизненно важной противоопухолевой терапии, уменьшая шансы онкологического больного на выживание. Отсроченные проявления кардиотоксического действия противоопухолевой терапии, возникающие после ее окончания, в свою очередь, снижают выживаемость и качество жизни больных. В представленном руководстве обобщены и проанализированы существующие на момент написания документа диагностические и терапевтические подходы к ведению больных онкологического профиля, получающих потенциально кардиотоксичную противоопухолевую терапию. Руководство разработано с целью содействия специалистам, которые занимаются лечением больных с онкологической патологией и перенесших онкологическое заболевание (прежде всего онкологам, кардиологам и терапевтам), и содержит соглашение экспертов относительно ведения этой категории больных на этапах планирования, проведения противоопухолевого лечения и после его окончания. В руководстве будут рассмотрены основные ССО противоопухолевой терапии, а именно: • дисфункция левого желудочка (ЛЖ) и сердечная недостаточность (СН); • ишемическая болезнь сердца (ИБС); • артериальная гипертония (АГ); • нарушения ритма и проводимости сердца (в особенности возникающие при использовании препаратов, удлиняющих интервал QT); • тромбоэмболические осложнения; • болезни периферических сосудов и инсульт; • легочная артериальная гипертензия; • патология клапанного аппарата; • поражения перикарда. В табл. 1 представлены ССО противоопухолевой лекарственной терапии. Часть I. Дисфункция ЛЖ/СН, связанная с противоопухолевой терапией Одним из самых грозных ССО противоопухолевой терапии является систолическая дисфункция ЛЖ [5]. Из противоопухолевых препаратов наиболее тяжелую систолическую дисфункцию ЛЖ вызывают антрациклины. Систолическая дисфункция и СН, связанная с антрациклинами, получили название антрациклиновой кардиомиопатии. Другие противоопухолевые препараты также могут вызывать дисфункцию ЛЖ. Обычно она характеризуется более благоприятным течением. Истинную распространенность дисфункции сердца определить сложно в силу разных ее определений и, как правило, недостаточного времени наблюдения за больными в рамках клинических исследований. Частота возникновения дисфункции ЛЖ, ассоциирующейся с противоопухолевыми препаратами, представлена в табл. 2. Систолическую дисфункцию ЛЖ, связанную с противоопухолевой терапией, условно подразделяют на два основных типа. Дисфункцию 1-го типа вызывают антрациклиновые антибиотики, 2-го типа - моноклональные антитела (трастузумаб, бевацизумаб и др.), ингибиторы киназ (сунитиниб, сорафениб и пр.), ингибиторы протеасом и другие препараты. Сравнительная характеристика дисфункции ЛЖ 1 и 2-го типов представлена в табл. 3. 1. Механизмы кардиотоксического действия противоопухолевых препаратов и естественное течение дисфункции ЛЖ, связанной с противоопухолевой терапией 1.1. Механизм кардиотоксического действия антрациклинов и естественное течение антрациклиновой кардиомиопатии Антрациклины оказывают прямое токсическое действие на сердце, приводящее к гибели кардиомиоцитов (главным образом через апоптоз) и снижению сократимости выживших кардиомиоцитов (за счет нарушения коронарной микроциркуляции - дисфункции эндотелия и уменьшения плотности капилляров на единицу массы миокарда). Антрациклины также нарушают функцию фибробластов, что замедляет заживление очагов повреждения и формирование рубца. Наконец, антрациклины снижают миграцию сердечных клеток-предшественников к очагу повреждения и препятствуют их превращению в зрелые кардиомиоциты, в результате чего поврежденное сердце становится более уязвимым к воздействию многочисленных «стрессоров»: CCЗ, лучевой терапии и др. [6]. На внутриклеточном уровне в основе кардиотоксического действия антрациклинов лежит их связывание с ферментом топоизомеразой-2b, что приводит к повреждению ДНК, нарушению функции митохондрий и запуску апоптоза. Помимо этого, доксорубицин способен восстанавливать кислород до супероксидного аниона и тем самым запускать каскад реакций свободнорадикального окисления белков, липидов и нуклеиновых кислот с последующей дисфункцией и гибелью клеток [7]. Характерное для антрациклинов повреждение миокарда сопровождается гибелью кардиомиоцитов и выделением в кровоток биологических маркеров кардионекроза; при этом кардиотоксический эффект четко зависит от дозы. Изменения в миокарде обычно необратимы на клеточном уровне, хотя в ряде случаев при своевременном назначении терапии СН удается стабилизировать течение заболевания и частично восстановить функцию сердца. Тем не менее в подобной клинической ситуации при повторном назначении антрациклинов вероятность прогрессирования дисфункции сердца исключительно высока. В подавляющем большинстве случаев антрациклиновая кардиомиопатия возникает после химиотерапии (ХТ), обычно в течение первого года после ее завершения [8]. Дисфункция сердца носит медленно прогрессирующий характер, и чем позже она диагностируется, тем тяжелее ее течение [9, 10]. Антрациклиновая кардиомиопатия является одной из наиболее агрессивных форм кардиомиопатий: двухлетняя смертность при этом заболевании превышает 50% и зачастую выше, чем при тех онкологических заболеваниях, по поводу которых антрациклины были назначены [11]. Поражение сердца, связанное с применением антрациклинов, может возникать и остро, т.е. во время ХТ, обычно проявляется в виде аритмии (чаще всего синусовой тахикардии), неспецифических изменений сегмента ST и зубца Т на электрокардиограмме (ЭКГ), бессимптомного снижения фракции выброса (ФВ) ЛЖ или перикардиального выпота. В отличие от хронического поражения сердца острое антрациклиновое поражение протекает благоприятно, в большинстве случаев носит обратимый характер, его риск не зависит от дозы. 1.2. Механизм кардиотоксического действия трастузумаба и естественное течение дисфункции ЛЖ, связанной с его применением Механизм кардиотоксического действия моноклонального антитела к рецепторам ErbB2 (HER2) трастузумаба до конца не выяснен. Считается, что трастузумаб, инактивируя HER2-рецепторы на поверхности кардиомиоцитов, нарушает их взаимодействие с нейрегулином-1 (белком из семейства эпидермального фактора) и блокирует передачу соответствующих внутриклеточных сигналов. В сердце нейрегулин-1 оказывает выраженное антиапоптотическое действие в условиях окислительного стресса - состояния, характерного для многих ССЗ, а также для токсического воздействия антрациклинов [12, 13]. Защитный эффект нейрегулина-1 опосредуется его взаимодействием с HER2- и HER4-рецепторами [14]. Нейрегулин-1 связывается лишь с HER4-рецепторами; HER2-рецепторы необходимы для образования гетеродимерного комплекса с HER4-рецепторами и фосфорилирования тирозинкиназы, расположенной на внутриклеточном домене HER2-рецепторов, что и запускает внутриклеточную передачу сигнала от нейрегулина-1 [15]. Связываясь с HER2-рецепторами на поверхности кардиомиоцитов, трастузумаб препятствует образованию гетеродимерного рецепторного комплекса и тем самым уменьшает защитное действие нейрегулина-1, что способствует развитию дисфункции миокарда, особенно в условиях клеточного стресса. В отличие от антрациклиновой кардиомиопатии дисфункция 2-го типа, прототипом которой является поражение сердца, связанное с применением трастузумаба, не зависит от дозы препарата и обычно возникает в процессе лечения [16]. Дисфункция сердца 2-го типа не сопряжена с гибелью кардиомиоцитов, в миокарде отсутствуют сколь-нибудь заметные структурные изменения, что объясняет ее обратимость в большинстве случаев при отмене препарата, причем достаточно быстро - в течение нескольких месяцев. Повторное назначение препарата после восстановления функции ЛЖ и на фоне кардиопротективной терапии обычно не приводит к снижению сократимости ЛЖ [17]. Другие препараты, направленные на подавление активности HER2-рецепторов - пертузумаб и лапатиниб, по всей видимости, обладают меньшим кардиотоксическим потенциалом по сравнению с трастузумабом [18, 19]. 2. Факторы риска дисфункции ЛЖ/СН, связанной с противоопухолевой терапией 2.1. Факторы риска дисфункции ЛЖ 1-го типа 2.1.1. Наиболее значимым фактором риска дисфункции сердца является суммарная (кумулятивная) доза антрациклина. Ранее в крупных ретроспективных исследованиях было показано, что, если суммарная доза доксорубицина превышает 400 мг/м2, риск развития СН значительно возрастает (при суммарной дозировке в 400, 550 и 700 мг/м2 риск составляет соответственно 5, 26 и 48%) [20, 21]. Однако недавние проспективные исследования продемонстрировали увеличение частоты развития дисфункции ЛЖ при меньшей дозе доксорубицина (более 250 мг/м2) [22-24]. В случае применения эпирубицина риск дисфункции ЛЖ повышается при достижении дозы в 600 мг/м2 [25-27]. 2.1.2. Риск дисфункции сердца существенно возрастает при сопутствующей лучевой терапии [28], особенно при использовании высокой дозы облучения на область средостения и левую половину грудной клетки (30 Гр и более) [23]. Если больному проводится лучевая терапия, даже низкие дозы антрациклина (менее 250 мг/м2) небезопасны и ассоциируются с 5-кратным повышением риска СН [23]. 2.1.3. Риск дисфункции ЛЖ существенно выше при использовании антрациклинов одновременно с трастузумабом. Вскоре после введения антрациклинов на поверхности кардиомиоцитов увеличивается плотность HER2-рецепторов, что приводит к активации нейрегулиновых внутриклеточных сигнальных путей и повышает устойчивость кардиомиоцитов к антрациклиновому повреждению. Назначение в этот «уязвимый» период трастузумаба (моноклонального антитела к HER2-рецепторам) сопровождается нарушением адаптивного ответа миокарда на повреждение [29, 30].Через 2-3 мес после окончания терапии антрациклинами плотность HER2-рецепторов на поверхности клеток сердца нормализуется. Чем больше временной зазор между завершением терапии антрациклинами и началом терапии трастузумабом, тем ниже риск развития СН. При одновременном назначении этих препаратов (как это было в ранних исследованиях при метастатическом раке молочной железы - РМЖ) тяжелая СН возникала у 16%, а отсрочка начала терапии трастузумабом на 3 мес (в исследовании HERceptin Adjuvant, HERA) сопровождалась значимым уменьшением подобного риска [29, 30]. 2.1.4. В развитии дисфункции ЛЖ, ассоциированной с терапией антрациклинами, большое значение имеют стандартные факторы риска ССО, такие как курение, АГ, сахарный диабет (СД), дислипидемия, малоподвижный образ жизни [24, 31-35]. Дисфункция сердца более вероятна при наличии двух и более факторов риска [35]. Риск антрациклиновой кардиомиопатии особенно высок у больных с ССЗ (инфаркт миокарда в анамнезе, значимый клапанный порок, ФВ ЛЖ<55%) [31-33], что объясняется истощением компенсаторных защитных механизмов сердца и снижением его адаптации к антрациклиновому повреждению. У пожилых людей (60-65 лет и старше) риск дисфункции сердца выше, чем у более молодых [31-33], что связано с большей распространенностью ССЗ и СД в пожилом возрасте [22]. К прочим факторам риска относят возраст меньше 18 лет, женский пол (особенно у детей), дефицит или избыточную массу тела больного. Ниже перечислены наиболее значимые факторы, позволяющие отнести больного к группе высокого риска дисфункции ЛЖ/СН, связанной с применением антрациклинов: • высокая суммарная доза препарата (250 мг/м2 и более доксорубицина, 600 мг/м2 и более эпирубицина); • предшествующая/одновременная лучевая терапия на область средостения/левую половину грудной клетки независимо от суммарной дозы антрациклина; • последовательная терапия антрациклинами и трастузумабом; • наличие двух и более факторов риска ССЗ: АГ, курения, дислипидемии, СД, ожирения; • ССЗ (инфаркт миокарда в анамнезе, умеренные/значимые клапанные пороки сердца); • исходная дисфункция ЛЖ (ФВ ЛЖ<55%); • возраст более 60 лет. 2.2. Факторы риска дисфункции ЛЖ 2-го типа 2.2.1. Уже было сказано, что риск развития дисфункции ЛЖ существенно возрастает при использовании трастузумаба одновременно с антрациклиновыми антибиотиками. Назначение трастузумаба после завершения терапии антрациклинами, а не совместно с ними, позволяет снизить риск дисфункции сердца и СН [36, 37]. На риск дисфункции ЛЖ при лечении трастузумабом также влияет и доза назначавшегося ранее антрациклина. Даже при назначении трастузумаба после терапии доксорубицином в относительно безопасной дозе (менее 250 мг/м2) риск дисфункции сердца выше в 7 раз по сравнению с режимами терапии, не включающими антрациклины [38]. При использовании доксорубицина в большей дозе риск развития дисфункции ЛЖ увеличивается еще в 3 раза [39]. Риск дисфункции сердца зависит от продолжительности приема трастузумаба. В Кокрановском систематическом обзоре годичный прием трастузумаба ассоциировался с более высоким риском развития систолической дисфункции ЛЖ по сравнению с менее продолжительным приемом [40]. В сравнении с антрациклинами сочетание трастузумаба с другими противопухолевыми препаратами (паклитакселом, карбоплатином, винорельбином) представляется более безопасным [41-44]. 2.2.2. Риск дисфункции сердца при применении трастузумаба существенно возрастает при наличии у больного ССЗ, особенно исходной дисфункции ЛЖ [32, 41, 45], а также факторов риска ССЗ (пожилой возраст, курение, АГ, СД, дислипидемия, избыточная масса тела, употребление алкоголя) [31, 32, 46-49]. 3. Диагностика дисфункции ЛЖ/СН, связанной с противоопухолевой терапией 3.1. Эхокардиография Диагностика дисфункции сердца, связанной с противоопухолевыми препаратами, основана на серийном определении ФВ ЛЖ. Измерить ФВ можно с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ), радионуклидной вентрикулографии или магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца. Последний метод является наиболее точным способом оценки ФВ. Согласно совместным рекомендациям Американского эхокардиографического общества и Европейской ассоциации по визуализирующим методам в кардиологии от 2014 г. критерием дисфункции сердца является снижение ФВ ЛЖ более чем на 10 единиц от исходной величины и ниже 53% [50]. В рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии от 2012 г. [51] и согласительном документе Европейского кардиологического общества по сердечно-сосудистой токсичности от 2016 г. [52] указано более низкое значение ФВ ЛЖ (50%) для диагностики дисфункции сердца, связанной с противоопухолевой терапией, поскольку именно его использовали в качестве критерия кардиотоксичности в большинстве регистров и исследований, посвященных данной проблеме. Снижение ФВ ЛЖ может быть обратимым, частично обратимым и необратимым. Об обратимом снижении говорят в том случае, когда после отмены противоопухолевого препарата ФВ восстанавливается в пределах 5% от исходной величины. При частично обратимом снижении ФВ возрастает более чем на 10% от своего наименьшего значения, но остается ниже исходной величины более чем на 5%. Если ФВ возрастает менее чем на 10% от своего наименьшего значения и остается ниже исходной величины более чем на 5%, говорят о необратимой дисфункции ЛЖ [50]. Чаще всего для оценки ФВ ЛЖ используют ЭхоКГ как наиболее доступный метод, позволяющий помимо систолической функции ЛЖ оценивать и другие структурно-функциональные показатели (диастолическую функцию, состояние клапанного аппарата, внутрисердечную гемодинамику и др.). В то же время ЭхоКГ не лишена ряда недостатков, прежде всего выраженного внутри- и межоператорского разброса значений, из-за чего достоверным считается изменение ФВ не менее чем на 10% от исходной величины [53]. Поэтому при серийном определении ФВ можно зафиксировать лишь заметное изменение сократимости ЛЖ. При ультразвуковом измерении ФВ предпочтение следует отдавать трехмерной ЭхоКГ [53, 54] которая позволяет повысить точность оценки. Тем не менее даже при условии точного определения ФВ этот показатель будет иметь ограниченное значение, поскольку снижение ФВ - это «позднее» событие в ходе естественного течения дисфункции сердца. Поэтому приоритетным направлением в диагностике дисфункции ЛЖ, связанной с противоопухолевой терапией, является использование методов, способных выявлять начальные отклонения от нормы, когда изменения в миокарде еще незначительны и, что самое важное, обратимы. В настоящее время наибольшие перспективы связывают с определением ультразвуковых показателей деформации ЛЖ и содержания в крови маркера некроза миокарда тропонина. Из множества существующих показателей деформации миокарда наивысшей диагностической точностью в «предсказании» последующего снижения ФВ ЛЖ обладает общая продольная деформация ЛЖ (global longitudinal strain - GLS) [55, 56]. Нормативы GLS зависят от пола и возраста больных, а также от эхокардиографического оборудования [50], поэтому для начальной оценки и дальнейшего мониторинга следует использовать одно и то же оборудование. Клинически значимым считается снижение показателя GLS более чем на 15% от исходной величины [50, 52] (рис. 1). В исследованиях было показано, что снижение показателя GLS предшествует снижению ФВ ЛЖ и точно предсказывает последующее развитие СН [57]. 3.2. Сердечные биомаркеры Гибель кардиомиоцитов вследствие введения антациклинов можно зафиксировать с помощью тестов на тропонины, из которых наиболее изучен тропонин I [58]. Его повышение является надежным «предвестником» последующего снижения ФВ ЛЖ [56, 59-61]. К преимуществам теста также относят небольшую вариабельность значений, а также высокую отрицательную прогностическую значимость. До сих пор не установлен уровень клинически значимого повышения тропонина I, поэтому условно под таковым принято считать уровень, превышающий верхнюю границу нормы для лаборатории, в которой выполняется анализ [52, 58]. Тропониновый тест целесообразно проводить больным высокого риска дисфункции ЛЖ до и в течение первых 3 сут после каждого цикла введения антрациклинов. Тропониновый тест может иметь клиническое значение и при использовании трастузумаба. Так, повышение уровня тропонина I в процессе лечения этим препаратом говорит о высоком риске последующего снижения и меньшей вероятности восстановления ФВ ЛЖ [60, 62]. Одновременное использование биохимической и визуализирующей методик (тропониновый тест и GLS) позволяет существенно повысить диагностическую точность в предсказании последующего снижения ФВ ЛЖ. Так, если оба теста отклонены от нормы, то вероятность дальнейшего развития дисфункции сердца составляет 94%; если же и тот и другой тест не изменены, то отрицательная прогностическая значимость составляет 97% [62]. Несмотря на то что анализ крови на мозговые натрийуретические гормоны (BNP и NT-proBNP) является неотъемлемой частью диагностики СН [63], следует помнить, что повышение этих гормонов обычно отражает уже выраженную дисфункцию ЛЖ и не может использоваться как маркер субклинического (раннего) поражения сердца. В то же время повышение уровня этих гормонов может отмечаться и при нормальной функции сердца за счет преходящего значительного увеличения объема циркулирующей крови при введении химиотерапевтических препаратов. В небольших исследованиях тестировались и другие биомаркеры кардиотоксичности, такие как показатели эндотелиальной дисфункции, миокардиальной ишемии, оксидативного стресса, воспаления, фиброза миокарда [61, 64, 65]. Несмотря на то что уровень большинства из них возрастал на фоне противоопухолевой терапии, значимость этих изменений для прогнозирования дисфункции сердца пока неясна. 3.3. Электрокардиография Всем больным до начала противоопухолевой терапии выполняют электрокардиографию (ЭКГ); в случае высокого риска дисфункции сердца ЭКГ проводят и в процессе терапии, что позволяет своевременно зарегистрировать такие проявления кардиотоксического действия, как синусовая тахикардия, изменения сегмента ST-T, нарушения ритма и проводимости сердца, удлинение интервала QT. Однако все эти изменения неспецифичны для действия противоопухолевых препаратов и могут быть связаны с иными причинами. 3.4. Равновесная изотопная вентрикулография Если ультразвуковая визуализация затруднена, оценить сократимость ЛЖ можно с помощью равновесной изотопной вентрикулографии (MUGA) - высокоточного и хорошо воспроизводимого метода. Однако MUGA несет дополнительную лучевую нагрузку и не позволяет оценивать все аспекты сократимости и гемодинамики. 3.5. Магнитно-резонансная томография МРТ позволяет с высокой точностью оценивать структурно-функциональное состояние сердца. Данный метод применяется для подтверждения дисфункции ЛЖ, выявленной при ЭхоКГ, особенно когда от этого зависит продолжение противоопухолевой терапии [50, 52, 66]. С помощью исследования с отсроченным накоплением гадолиния можно визуализировать участки локального фиброза в миокарде, что может иметь самостоятельное прогностическое значение [67, 68]. Для оценки диффузного фиброза при антрациклиновом поражении сердца данный метод пока не применяется [69]. Поскольку разные методы по-разному оценивают сократимость ЛЖ, для мониторинга ФВ ЛЖ в каждом конкретном случае следует использовать один и тот же визуализирующий метод [50, 70]. 4. Профилактика и лечение дисфункции ЛЖ/СН, связанной с противоопухолевой терапией При назначении потенциально кардиотоксичной противоопухолевой терапии профилактика дисфункции ЛЖ/СН должна проводиться у всех больных высокого риска ее развития (см. раздел 2). Эффективность профилактических мер у пациентов с низким риском развития дисфункции сердца не доказана. Неотъемлемой частью профилактических мероприятий являются коррекция модифицируемых факторов риска и лечение имеющихся у больного ССЗ согласно принятым для общей популяции рекомендациям. Существует две основные стратегии профилактики дисфункции ЛЖ/СН: изменение противоопухолевой терапии с целью снижения ее потенциальной кардиотоксичности и использование кардиопротективных препаратов. Выделяют первичную и вторичную профилактику дисфункции сердца. В первичной профилактике нуждаются больные с высоким риском развития дисфункции ЛЖ/СН. Вторичная профилактика проводится пациентам с признаками субклинического поражения сердца (повышение уровня биомаркеров повреждения миокарда, снижение показателей деформации миокарда при отсутствии симптомов СН) для минимизации риска последующего развития систолической дисфункции ЛЖ/СН. При выявлении дисфункции ЛЖ, связанной с противоопухолевым лечением, независимо от наличия симптомов проводится терапия СН, рекомендованная для общей популяции. Для осуществления наиболее эффективной профилактики и лечения дисфункции ЛЖ/СН, ассоциирующейся с противоопухолевой терапией, а также выбора рациональной тактики ведения больного необходим комплексный подход при взаимодействии кардиолога и онколога. 4.1. Первичная профилактика дисфункции ЛЖ/СН, связанной с применением антрациклинов 4.1.1. Модификация противоопухолевой терапии с целью снижения ее кардиотоксичности включает ограничение кумулятивной дозы антрациклинов в рекомендованных пределах, изменение режима и продолжительности введения препаратов, использование усовершенствованных способов доставки антрациклинов (липосомальных форм), а также менее кардиотоксичных схем терапии. 4.1.1.1. Соблюдение рекомендованных доз антрациклинов (табл. 4) является одним из основных способов профилактики дисфункции ЛЖ/СН, так как кардиотоксический эффект напрямую зависит от их суммарной дозы [20-22]. 4.1.1.2. Поскольку выраженность кардиотоксического действия антрациклинов зависит от пиковой концентрации, а противоопухолевая эффективность - от средней концентрации в плазме крови (площади под концентрационной кривой) [71], дробное или пролонгированное введение представляется простым средством снижения риска развития дисфункции ЛЖ/СН без потери противоопухолевой эффективности. Исследование различных режимов введения антрациклинов с использованием эндомиокардиальной биопсии показало, что введение препарата по 20 мг/м2 1 раз в неделю приводило к значительному уменьшению повреждения миокарда по сравнению с однократной инфузией 60 мг/м2 раз в 3 нед. При этом частота, продолжительность ответа на терапию и общая выживаемость достоверно не различались между группами [72]. Использование непрерывной инфузии доксорубицина в течение 48-96 ч вместо стандартного способа введения у больных метастатическим РМЖ также сопровождалось уменьшением морфологических изменений миокарда без различий в противоопухолевой эффективности. Кроме того, продолжительное введение позволяло переносить большую кумулятивную дозу препарата [73]. В метаанализе, включавшем 4 рандомизированных клинических исследования, риск как субклинической, так и симптомной кардиотоксичности был достоверно выше при болюсном, нежели при продолжительном (от 6 до 96 ч) введении антрациклинов [74]. Важно подчеркнуть, что вопрос о возможности изменения режима терапии решает онколог. 4.1.1.3. Использование липосомальной формы доксорубицина - еще один путь снижения его кардиотоксичности у больных высокого риска дисфункции сердца. Благодаря своим фармакологическим свойствам липосомальный доксорубицин гораздо реже вызывает дисфункцию ЛЖ и СН по сравнению с обычным доксорубицином, не уступая последнему в противоопухолевой эффективности [75, 76]. Применение липосомальных форм доксорубицина одобрено при раке яичников, ВИЧ-ассоциированной саркоме Капоши, множественной миеломе при неэффективности по крайней мере 1 линии предшествующей терапии, а также метастатическом РМЖ [51, 77]. 4.1.1.4. У больных высокого риска развития дисфункции ЛЖ, особенно при наличии ССЗ, следует рассматривать использование менее кардиотоксичных «безантрациклиновых» режимов противоопухолевой терапии, если имеются доказательства не меньшей их эффективности [51, 52, 78]. 4.1.2. Использование кардиопротективных препаратов при лечении антрациклинами. В доклинических исследованиях по предупреждению антрациклин-опосредованной кардиотоксичности многие препараты продемонстрировали потенциальный кардиопротективный эффект [79], лишь некоторые из них: дексразоксан, b-адреноблокаторы (b-АБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты альдостерона и статины - подтвердили его в клинических испытаниях [80]. Исследования по профилактике дисфункции ЛЖ/СН с применением кардиологических препаратов у больных низкого сердечно-сосудистого риска имеют ряд ограничений: небольшое число включенных больных, недостаточная продолжительность наблюдения для оценки риска клинически значимой дисфункции сердца и использование нерандомизированного дизайна. Таким образом, роль ИАПФ, БРА, b-АБ и других препаратов, традиционно применяемых в кардиологической практике, в предупреждении развития антрациклин-индуцированной дисфункции ЛЖ требует дальнейшего изучения. 4.1.2.1. Дексразоксан - единственный одобренный Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) препарат для профилактики связанной с антрациклинами дисфункции ЛЖ/СН при различных видах онкологических заболеваний у взрослых и детей [21, 81, 82]. Связываясь с топоизомеразой-2b, дексразоксан предотвращает образование комплекса антрациклин-топоизомераза-2b-ДНК [79, 83], что и лежит, по современным представлениям, в основе его защитного действия [84]. Кардиопротективный эффект дексразоксана подтвержден результатами многочисленных исследований [85-87]. В метаанализе 10 рандомизированных клинических исследований профилактическое назначение дексразоксана на фоне антрациклинсодержащей терапии снижало риск СН на 82% у больных РМЖ [88]. В то же время имеются данные о возможном влиянии дексразоксана на противоопухолевую эффективность антрациклинов [86]. В связи с этим его использование одобрено у взрослых только при прогрессирующем или метастатическом РМЖ, если суммарная доза доксорубицина составила более 300 мг/м2 (эпирубицина - 540 мг/м2) и целесообразно продолжение терапии антрациклинами [81, 89, 90]. Дексразоксан эффективен как кардиопротектор и у детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих терапию антрациклинами [82]. Данные о возможности дексразоксана повышать риск вторичных злокачественных опухолей у детей с лимфомой Ходжкина противоречивы [91-93]. 4.1.2.2. Результаты ряда исследований свидетельствуют об эффективности b-АБ в профилактике антрациклин-индуцированной дисфункции сердца. Среди механизмов защитного действия рассматривают уменьшение последствий оксидативного стресса [94] и активацию способствующих выживанию клеток сигнальных путей [95]. Показано, что карведилол, обладающий помимо b-адреноблокирующих антиоксидантными свойствами, сокращает возникновение гистологических изменений миокарда, вызываемых доксорубицином [96], а также снижение показателей деформации миокарда при краткосрочном наблюдении [97]. Назначение карведилола [98] и небиволола [99] на фоне антрациклинсодержащей терапии предотвращает снижение ФВ ЛЖ при наблюдении в течение 6 мес. По данным ретроспективного анализа длительное использование b-АБ у больных РМЖ в процессе лечения антрациклинами и трастузумабом способствует уменьшению риска развития СН в течение 5-летнего периода наблюдения [100]. Нет оснований утверждать, что кардиопротективное действие b-АБ при назначении антрациклинсодержащей терапии является их класс-эффектом. Так, неселективный b-АБ пропранолол потенцирует кардиотоксический эффект [101], а метопролол оказывает нейтральное действие [102, 103]. 4.1.2.3. ИАПФ и БРА также рассматривались в качестве средств профилактики дисфункции ЛЖ/СН, связанной с применением антрациклинов. Механизмы их кардиопротективного действия включают ослабление оксидативного стресса [104-106], нормализацию внутриклеточного обмена кальция [107], снижение блокирующего влияния ангиотензина на neu/Erb2-систему [14], изменение экспрессии генов, ответственных за метаболизм кардиомиоцитов и функцию митохондрий [108], и уменьшение образования интерстициального фиброза [109]. Несмотря на многообещающие результаты доклинических испытаний [104, 105, 110, 111], отсутствие убедительных данных клинических исследований в настоящее время не позволяет рекомендовать ИАПФ в качестве средств первичной профилактики дисфункции ЛЖ/СН всем больным, получающим антрациклины. Так, в проспективном рандомизированном клиническом исследовании с наибольшим на сегодняшний день периодом наблюдения не было выявлено достоверных различий по эхокардиографическим параметрам или частоте развития СН между группами больных лимфомами, получавших эналаприл или метопролол либо плацебо на фоне терапии доксорубицином [102]. В то же время несколько небольших рандомизированных исследований свидетельствуют о снижении риска дисфункции сердца, связанной с антрациклинами, при применении БРА. Назначение больным телмисартана непосредственно перед ХТ, содержащей высокие дозы эпирубицина, уменьшало образование активных форм кислорода и развитие дисфункции ЛЖ [112]. Применение валсартана на фоне терапии в режиме CHOP по поводу неходжкинской лимфомы минимизировало ЭКГ- и ЭхоКГ-проявления острой кардиотоксичности [113]. В наиболее крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, посвященном первичной профилактике дисфункции сердца у больных ранним РМЖ и без значимых ССЗ, получавших адъювантную антрациклинсодержащую терапию (PRADA), сопутствующее назначение кандесартана предупреждало незначительное, но достоверное снижение ФВ ЛЖ в ранние сроки после терапии [103]. Необходимы дальнейшие исследования для определения возможностей ИАПФ/БРА снижать риск развития антрациклин-индуцированной дисфункции ЛЖ/СН в долгосрочной перспективе. 4.1.2.4. Первичная профилактика дисфункции ЛЖ/СН, связанной с применением антрациклинов, может быть более эффективна при совместном использовании ИАПФ и b-АБ. Об этом свидетельствуют результаты исследования OVERCOME, включавшего больных со злокачественными заболеваниями крови (острым лейкозом или подвергшихся аутологичной трансплантации стволовых клеток) и получавших высокодозовую антрациклинсодержащую ХТ. Назначение эналаприла и карведилола помимо предотвращения снижения ФВ ЛЖ оказало положительное влияние на комбинированную конечную точку, включавшую снижение ФВ ЛЖ<45%, СН и смерть [114]. 4.1.2.5. Согласно результатам недавно проведенного исследования спиронолактон, назначенный совместно с антрациклинами больным РМЖ с сохранной ФВ ЛЖ, может уменьшать развитие как систолической, так и диастолической дисфункции ЛЖ, ассоциированной с ХТ [115]. 4.1.2.6. Учитывая плейотропные антиоксидантные и противовоспалительные свойства ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), эти препараты могут быть эффективным средством профилактики дисфункции сердца, связанной с кардиотоксичным воздействием антрациклинов. В исследованиях in vitro ловастатин уменьшал доксорубицин-индуцированную гибель клеток [116] и Тор2b-опосредованное повреждение ДНК [117]. В исследованиях на животных ловастатин ослаблял обусловленное доксорубицином токсическое поражение миокарда, что проявлялось в менее выраженном повышении тропонина I и образовании фиброза миокарда [117]; профилактическое назначение флувастатина уменьшало выраженность связанной с доксорубицином дисфункции ЛЖ [118]. В настоящее время представлены результаты единичных клинических исследований, подтверждающих эффективность статинов в профилактике антрациклин-индуцированной кардиотоксичности. В ретроспективном наблюдательном исследовании совместное с антрациклинами использование статинов (по другим показаниям) ассоциировалось со снижением риска СН у больных РМЖ [119]. В небольшом проспективном исследовании профилактическое назначение аторвастатина в процессе лечения антрациклинами позволяло предотвратить снижение ФВ ЛЖ, наблюдавшееся в группе контроля [120]. 4.1.3. Физическая нагрузка. Соблюдение здорового образа жизни (диета, отказ от курения, контроль массы тела и регулярные физические нагрузки) должно быть рекомендовано онкологическим больным как в процессе проведения противоопухолевой терапии, так и по ее окончании. Аэробная нагрузка ослабляет кардиотоксическое действие доксорубицина посредством различных механизмов, включающих уменьшение образования активных форм кислорода, снижение активации проапоптотических сигнальных путей, поддержание пролиферации кардиомиоцитов, нормализацию кальциевого обмена и улучшение энергообеспечения миокарда [121]. Физическая нагрузка не только является эффективным немедикаментозным методом, оказывающим положительное влияние на показатели гемодинамики и модифицируемые факторы риска ССЗ [122, 123], но и ассоциируется с улучшением сердечно-сосудистого прогноза у больных онкологического профиля. Снижение риска сердечно-сосудистых событий под влиянием физической нагрузки различной интенсивности показано у больных, перенесших лимфому Ходжкина [124], и при неметастатическом РМЖ [125]. Кроме того, имеются свидетельства благоприятного воздействия тренировочных программ на переносимость физических нагрузок, качество жизни, приверженность лечению, выраженность симптомов заболевания и побочных явлений терапии, а также общий прогноз и при других онкологических заболеваниях [126-128]. Таким образом, физические нагрузки могут быть предложены в качестве нефармакологической стратегии профилактики ХТ-индуцированной кардиотоксичности [52]. Пациентам в процессе и по завершении противоопухолевой терапии рекомендованы регулярные (3-5 раз в неделю) физические упражнения умеренной интенсивности продолжительностью не менее 20 мин, включающие аэробные, силовые и смешанные типы нагрузок [126]. 4.2. Вторичная профилактика дисфункции ЛЖ/СН, связанной с применением антрациклинов Под вторичной профилактикой дисфункции ЛЖ/СН, связанной с противоопухолевой терапией, понимают меры, направленные на предотвращение прогрессирования дисфункции миокарда и недопущение развития симптомов СН при выявлении субклинических признаков поражения сердца (повышение уровня тропонина, снижение GLS). 4.2.1.Повышение уровня тропонина. Стратификация риска с помощью биомаркера поражения миокарда тропонина позволяет значимо увеличить эффективность профилактики дисфункции ЛЖ/СН. Так, лечение эналаприлом больных с повышенным уровнем тропонина I, определенным в течение 72 ч по завершении высокодозовой антрациклинсодержащей терапии, предотвращало снижение ФВ ЛЖ и сокращало развитие других сердечно-сосудистых событий (сердечная смерть, отек легких, СН, нарушения ритма сердца) [129]. 4.2.2. Бессимптомное снижение показателя GLS. Назначение b-АБ пациентам со снижением GLS в процессе или по окончании терапии антрациклинами может приводить к нормализации GLS и повышению ФВ ЛЖ, о чем свидетельствуют единичные небольшие работы [130]. Однако убедительные данные о положительном влиянии кардиопротективной терапии на сердечно-сосудистые события в этой клинической ситуации в настоящее время отсутствуют. 4.3. Лечение дисфункции ЛЖ/СН, связанной с применением антрациклинов При выявлении дисфункции ЛЖ, соответствующей критериям кардиотоксичности, выбор наиболее рациональной тактики ведения больного определяется множеством факторов, которые включают степень снижения и абсолютное значение ФВ ЛЖ, наличие симптомов СН, время выявления (в процессе или после окончания противоопухолевой терапии), онкологический прогноз и эффективность противоопухолевой терапии и, следовательно, предполагают комплексный подход при взаимодействии кардиолога и онколога. При развитии СН в процессе лечения противоопухолевую терапию следует приостановить. Пациентам с дисфункцией ЛЖ, даже при отсутствии клинических проявлений, необходимо как можно раньше назначать стандартную терапию СН, предусмотренную рекомендациями для общей популяции [8, 52]. Терапия включает диету (ограничение потребления соли, жидкости), режим физической активности с учетом исходной толерантности к физическим нагрузкам, медикаментозные, электрофизиологические, хирургические, механические методы лечения, а также психологическую реабилитацию [131]. От своевременности назначенного лечения зависит вероятность восстановления (частичного или полного) функции ЛЖ. 4.3.1. Медикаментозное лечение дисфункции ЛЖ/СН, связанной с применением антрациклинов. Поскольку специфического медикаментозного лечения дисфункции ЛЖ/СН, связанной с противоопухолевыми препаратами, не существует, следует применять средства стандартного лечения СН: ИАПФ/БРА, b-АБ, антагонисты альдостерона, мочегонные, сердечные гликозиды [52, 132]. Дозировки ИАПФ, БРА и b-АБ, рекомендуемых для лечения СН и применявшихся в исследованиях у онкологических больных, представлены в табл. 5. При раннем обнаружении дисфункции ЛЖ/СН и своевременном назначении терапии возможно добиться частичного или полного восстановления ФВ ЛЖ и уменьшения частоты развития сердечно-сосудистых событий. Так, при назначении эналаприла и карведилола больным с вызванной антрациклинами дисфункцией ЛЖ/СН (ФВ≤45%) в 55% случаях отмечалось улучшение систолической функции сердца. Выраженность ответа на лечение снижалась с увеличением времени от окончания ХТ до начала кардиопротективной терапии. Если это время составляло более 6 мес, полного восстановления ФВ ЛЖ не отмечалось ни у одного больного. В группе «ответчиков» также наблюдалась меньшая частота других сердечно-сосудистых событий [133]. В дальнейшем было показано, что при своевременном назначении стандартной терапии СН (эналаприл ± карведилол или бисопролол) частичного или полного восстановления ФВ ЛЖ можно добиться у 82% больных с антрациклинсвязанной дисфункцией ЛЖ (снижение ФВ ЛЖ>10 единиц и менее 50%). При этом комбинированная терапия была эффективнее монотерапии [8]. Однако наблюдательный характер этих исследований не позволяет судить о возможности улучшения функции ЛЖ с течением времени в данной клинической ситуации без специфического лечения. 4.3.2. Хирургические и электрофизиологические методы лечения СН у онкологических больных. По данным регистров, больные с кардиомиопатией, связанной с ХТ, составляют около 2% нуждающихся в хирургических и электрофизиологических методах лечения СН [134, 135], однако истинная распространенность может быть недооценена. Методы лечения ассоциированной с противоопухолевой терапией СН, резистентной к медикаментозному лечению, включают имплантацию кардиовертеров-дефибрилляторов, бивентрикулярных электрокардиостимуляторов для проведения ресинхронизирующей терапии, использование аппаратов вспомогательного кровообращения (искусственных желудочков сердца) и трансплантацию сердца. У этой категории больных гораздо чаще наблюдается дисфункция правого желудочка, что может иметь значение при выборе метода лечения, а также инфекционные и геморрагические осложнения [134]. Более высокий риск осложнений и предполагаемая небольшая продолжительность жизни до недавнего времени ограничивали применение хирургических и электрофизиологических методов лечения у онкологических больных. Однако данные крупных регистров свидетельствуют о том, что эффективность использования этих видов лечения при антрациклиновой кардиомиопатии не уступает таковой при кардиомиопатии другой этиологии. Представлены данные о сопоставимой клинической и эхокардиографической эффективности ресинхронизирующей терапии при кардиомиопатиях, в основе которых лежит кардиотоксическое действие антрациклинов и другие причины неишемического характера [136]. Известно об отсутствии различий в общей выживаемости у больных с кардиомиопатиями антрациклиновой и другой неишемической этиологии, подвергшихся трансплантации сердца [135, 137]. Данные регистра INTERMACS свидетельствуют о сопоставимой общей выживаемости больных с ишемической, дилатационной и связанной с ХТ кардиомиопатией при использовании аппаратов вспомогательного кровообращения [134]. 4.4. Первичная профилактика дисфункции ЛЖ и СН, связанной с применением трастузумаба Считается, что дисфункция ЛЖ, возникающая на фоне применения трастузумаба и других препаратов, вызывающих кардиотоксичность 2-го типа, обратима при их отмене в большинстве случаев [17]. Тем не менее у больных высокого риска дисфункции сердца следует рассматривать вопрос ее профилактики с целью минимизации приостановления или прекращения эффективной противоопухолевой терапии. 4.4.1. Модификация противоопухолевой терапии. 4.4.1.1. Одновременное назначение антрациклинов и трастузумаба значимо повышает частоту развития дисфункции ЛЖ/СН [30, 36, 37, 138]. В связи с этим рекомендуется соблюдение временного интервала между окончанием лечения антрациклинами и началом терапии трастузумабом [52, 58]. 4.4.1.2. У больных с высоким риском развития дисфункции сердца, особенно при исходно сниженной ФВ ЛЖ и ССЗ, следует рассматривать использование менее кардиотоксичных режимов противоопухолевой терапии, если имеются доказательства не меньшей их эффективности. Так, при прямом сравнении эффективности и безопасности антрациклинового (доксорубицин + циклофосфан → доцетаксел + трастузумаб) и безантрациклинового (доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб) режимов терапии у больных РМЖ симптомное снижение ФВ ЛЖ в группе применения антрациклинов наблюдалось достоверно чаще, в то время как различия между группами в отношении безрецидивной и общей выживаемости не достигали статистической значимости [139]. 4.4.2. Использование кардиопротективных препаратов при лечении трастузумабом. Исследования, посвященные первичной профилактике трастузумаб-индуцированной дисфункции ЛЖ с помощью кардиопротективных препаратов, немногочисленны. Данные ретроспективного исследования свидетельствуют о снижении риска развития СН в течение 5-летнего периода наблюдения при длительном применении b-АБ на фоне терапии трастузумабом у больных HER2+ РМЖ [100]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании по предупреждению трастузумаб-ассоциированного ремоделирования ЛЖ у больных HER2+ ранним РМЖ (MANTICOR 101-Breast) ни ИАПФ периндоприл, ни b-АБ бисопролол не оказывали влияния на изменение конечного диастолического объема ЛЖ. Тем не менее профилактическое назначение обоих препаратов уменьшало связанное с трастузумабом снижение ФВ ЛЖ (в группе бисопролола достоверно) и позволяло сократить количество случаев прерывания противоопухолевой терапии, обусловленное дисфункцией сердца [140]. Роль БРА в качестве средств первичной профилактики трастузумаб-индуцированной дисфункции ЛЖ неясна. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем больных HER2+ РМЖ, уже пролеченных антрациклинами, назначение кандесартана в процессе терапии трастузумабом не снижало риск развития дисфункции ЛЖ [141]. Рассматривалась возможность антагонистов альдостерона уменьшать дисфункцию сердца, связанную с применением трастузумаба [142]. 4.5. Вторичная профилактика и лечение дисфункции ЛЖ/СН, связанной с применением трастузумаба Данные о вторичной профилактике дисфункции ЛЖ/СН, индуцированной противоопухолевыми препаратами 2-го типа, крайне ограничены. Так, в небольшом исследовании назначение b-АБ пациентам с обусловленным трастузумабом снижением GLS≥11% приводило к достоверному повышению GLS и ФВ ЛЖ, в то время как в контрольной группе улучшения функции сердца не наблюдалось [130]. 4.6. Лечение дисфункции ЛЖ/СН, связанной с применением трастузумаба Учитывая механизм кардиотоксического действия трастузумаба, после отмены препарата следует ожидать улучшения функции сердца. Однако комбинированная терапия ИАПФ/БРА и b-АБ может повышать вероятность восстановления ФВ ЛЖ. При ретроспективном анализе данных многоцентрового регистра, включающего женщин, которые получали адъювантную терапию трастузумабом по поводу раннего РМЖ, было показано, что совместное назначение ИАПФ/БРА и b-АБ больным с дисфункцией ЛЖ ассоциировалось с полным восстановлением ФВ ЛЖ [143]. У пациентов с дисфункцией сердца, развившейся в процессе лечения трастузумабом, которому предшествовало назначение антрациклинов, применение стандартной терапии СН (ИАПФ и b-АБ) наряду с отменой указанного препарата приводило к восстановлению ФВ ЛЖ в 84% случаев, в то время как отмена трастузумаба без кардиопротективной терапии сопровождалась улучшением систолической функции сердца только у 16% больных [17]. Кроме того, кардиопротективная терапия позволяет минимизировать риск повторного развития дисфункции ЛЖ при возобновлении лечения трастузумабом после восстановления ФВ ЛЖ [17]. Тем не менее решение вопроса о возможности возобновления терапии, вызвавшей дисфункцию сердца, должно приниматься индивидуализированно для каждого больного при совместном участии онколога и кардиолога. При лечении дисфункции ЛЖ/СН, связанной с применением трастузумаба, следует придерживаться принципов клинических рекомендаций для общей популяции. В настоящее время нет результатов исследований, оценивающих эффективность кардиопротективной стратегии у больных, получающих другие препараты, вызывающие дисфункцию ЛЖ 2-го типа. Однако известно, что ингибиторы пути сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), такие как бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб, часто вызывают АГ [41, 52], которая, в свою очередь, является значимым фактором риска дисфункции ЛЖ. Таким образом, своевременное выявление и лечение АГ у больных, получающих анти-VEGF-терапию, может быть эффективной мерой профилактики кардиотоксичности у этой категории пациентов. 5. Алгоритмы кардиологического ведения больных при лечении противоопухолевыми препаратами, вызывающими дисфункцию ЛЖ/СН 5.1. Алгоритм кардиологического ведения больных при лечении антрациклинами Всем пациентам, которым планируется назначение противоопухолевой терапии с вероятным кардиотоксичным эффектом, рекомендовано тщательное обследование, включающее сбор жалоб и анамнеза, оценку клинического состояния, проведение ЭКГ и ЭхоКГ (с определением ФВ ЛЖ). Больным с высоким риском дисфункции ЛЖ также показано определение GLS и тропонина I [50, 52, 66]. При выявлении у больного ССЗ и их факторов риска рекомендована консультация кардиолога для назначения/коррекции лечения согласно принятым для общей популяции рекомендациям. В процессе лечения антрациклинами перед каждым циклом ХТ всем пациентам проводят опрос и физикальное обследование с целью выявления симптомов/признаков СН (одышки, быстрой утомляемости, отеков нижних конечностей, сердцебиения и др.). При их отсутствии кардиологическое обследование (включая определение ФВ ЛЖ всем пациентам, а также GLS и тест на тропонин I у больных высокого риска дисфункции сердца) осуществляют сразу по завершении ХТ и через 6 мес. Если кумулятивная доза доксорубицина превышает 240 мг/м2, то дополнительное обследование проводят перед каждым последующим повышением дозы на 50 мг/м2 (рис. 2) [50]. При выявлении в процессе лечения антрациклинами значимого снижения ФВ ЛЖ (более чем на 10 единиц от исходной величины и ниже 50%) больного направляют к кардиологу для назначения кардиопротективной терапии (ИАПФ/БРА и b-АБ). Следует повторить исследование через 2-3 нед, в случае повторного выявления дисфункции сердца желательно ее подтвердить с помощью МРТ. Решение о тактике дальнейшего лечения принимается совместно онкологом и кардиологом с учетом имеющихся рисков. Снижение показателя GLS и/или повышение уровня тропонина I при ФВ ЛЖ в пределах нормальных значений не является поводом для отмены противоопухолевой терапии, но требует более тщательного дальнейшего мониторинга и консультации кардиолога с целью решения вопроса о назначении кардиопротективной терапии для минимизации риска последующего развития систолической дисфункции ЛЖ/СН [50, 52, 66]. Периодичность обследования после завершения противоопухолевого лечения, особенно если в ходе такового не использовалась стратегия раннего выявления субклинической дисфункции ЛЖ, зависит от клинической ситуации и определяется индивидуально. У больных высокого риска дисфункции сердца клиническую оценку состояния сердечно-сосудистой системы следует проводить по меньшей мере через 6-12 мес после завершения лечения [50, 52, 66]. 5.2. Алгоритм кардиологического ведения больных при лечении трастузумабом Всем больным, которым планируется терапия трастузумабом, также как и перед назначением антрациклинов, рекомендовано тщательное обследование, включающее сбор анамнеза, оценку клинического состояния, проведение ЭКГ и ЭхоКГ (с определением ФВ ЛЖ). Пациентам с высоким риском дисфункции ЛЖ, особенно при предшествующем лечении антрациклинами, целесообразно определение GLS и тропонина I [50, 52, 66]. При выявлении у больного ССЗ и их факторов риска рекомендована консультация кардиолога для назначения/коррекции лечения согласно принятым для общей популяции рекомендациям. Определение ФВ ЛЖ (а также GLS и тропонина I у больных высокого риска развития дисфункции сердца) следует проводить каждые 3 мес в процессе лечения трастузумабом, после его завершения и через 6 мес в случае предшествующего назначения антрациклинов. При отклонении от нормы любого из этих тестов больному показана консультация кардиолога (рис. 3) [50]. При выявлении в процессе лечения трастузумабом снижения ФВ ЛЖ, соответствующего критериям кардиотоксичности, следует повторить исследование через 2-3 нед (до следующего введения препарата), рассмотреть подтверждение дисфункции ЛЖ с помощью МРТ. Необходима консультация кардиолога для назначения терапии СН. Решение о тактике дальнейшего лечения принимается совместно онкологом и кардиологом с учетом имеющихся рисков. Рекомендации Европейского общества медицинской онкологии допускают продолжение лечения трастузумабом на фоне кардиопротективной терапии при ФВ ЛЖ в пределах 40-50% с ее тщательным контролем. При снижении ФВ ЛЖ<40% дальнейшее лечение трастузумабом не рекомендовано [51]. Уменьшение показателя GLS и/или повышение уровня тропонина I при ФВ ЛЖ в пределах нормальных значений не является поводом для отмены трастузумаба, но требует более тщательного дальнейшего мониторинга и консультации кардиолога с целью решения вопроса о назначении кардиопротективной терапии для минимизации риска последующего развития систолической дисфункции ЛЖ/СН [50, 52, 66]. Алгоритм ведения больных при лечении другими препаратами, вызывающими дисфункцию ЛЖ 2-го типа, в настоящее время не установлен. При их использовании следует придерживаться принципов ведения больных, получающих трастузумаб [52].

About the authors

I Ye Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

S A Tyulyandin

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M V Vitsenia

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: marinavitsenya@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A G Ovchinnikov

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M G Poltavskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

M Yu Gilyarov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

T V Martynyuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

E P Panchenko

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

Yu A Fedotkina

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

M B Stenina

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

O P Trophimova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

F T Ageev

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files