The efficacy and safety of torasemid in the treatment of arterial hypertension in different clinical situations

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) является важнейшим из модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений [1, 2]. Ее распространенность чрезвычайно высока. По данным российского эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, в котором изучались представительные выборки населения 9 регионов России - мужчин (n=5563) и женщин (n=9737), распространенность АГ в России составляет 44% [3]. Согласно российским и европейским рекомендациям [1, 2] для лечения АГ в настоящее время рекомендуются 5 основных классов антигипертензивных препаратов (АГП) - диуретики, b-адреноблокаторы (b-АБ), антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА). Несмотря на то что диуретики появились намного раньше других основных классов АГП, они по-прежнему остаются препаратами 1-й линии в лечении больных АГ как в монотерапии, так и, в большей части случаев, в составе комбинированной антигипертензивной терапии. Наиболее часто в лечении АГ используются тиазидные и тиазидоподобные диуретики [1, 2]. В России с успехом широко применяются два представителя данного класса - гидрохлоротиазид - ГХТ (он входит в состав большого числа фиксированных комбинаций АГП) и индапамид, индапамид ретард (как в монотерапии, так и в составе свободных и фиксированных комбинаций). В нашей стране сейчас используется еще один представитель данного класса - хлорталидон (чаще в составе фиксированной комбинации). Петлевые диуретики (в основном фуросемид) при АГ до недавнего времени использовали лишь в особых ситуациях: при гипертонических кризах, тяжелой хронической почечной недостаточности. Ситуация кардинально изменилась в 2006 г., когда в Российской Федерации появился препарат торасемид (Диувер). Формально относясь к группе петлевых диуретиков, торасемид имеет особый фармакокинетический профиль и самое главное - комплексный механизм действия, который отличает его от других представителей данного класса. Его с полным правом можно назвать АГП с комплексным механизмом действия, поскольку механизмы антигипертензивного действия торасемида многообразны: блокада продукции альдостерона, уменьшение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), ингибирование образования тромбоксана А2; натрийуретическое действие (уменьшение объема циркулирующей крови), уменьшение концентрации внутриклеточного кальция (вазодилатация), повышение высвобождения простациклина сосудистой стенкой (дополнительное сосудорасширяющее действие) [4]. Эффективность торасемида при лечении АГ доказана в ряде исследований [5-9]. Так, согласно данным 12-недельного двойного слепого исследования, в котором приняли участие 147 больных АГ, торасемид в дозе 2,5-5 мг/сут достоверно превосходил плацебо по антигипертензивному действию [5]. Среди больных АГ 1-2-й степени число пациентов, ответивших на терапию, составляет от 60 до 90%, нормализация диастолического артериального давления (ДАД) отмечена у 46-50% больных, получавших торасемид. При приеме 2,5-5 мг торасемида (Диувера) происходит постепенное плавное снижение артериального давления (АД) и, что очень важно, без клинически значимого увеличения диуреза. Поэтому эти дозировки считаются «субдиуретическими» [4]. Основные антигипертензивные механизмы: вазодилатация, в том числе вследствие блокады кальциевых каналов, снижение объема циркулирующей крови и натрийурез. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 12 нед приема препарата и сохраняется длительное время [6]. По данным суточного мониторирования АД применение торасемида 1 раз в сутки обеспечивало сохранение сниженного уровня АД в течение 24 ч при поддержании нормального циркадного профиля АД [7]. N.Spannbrucker и соавт. [8] у больных АГ (ДАД на момент включения в исследование - 100-110 мм рт. ст.) сравнили антигипертензивную эффективность торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании. При недостаточном снижении АД через 4 нед допускалось удвоение дозы исследуемых препаратов. В конце периода наблюдения у большинства пациентов в обеих группах отмечена нормализация АД. Серьезных побочных эффектов не зарегистрировано ни в одной из групп. A.Reyes и соавт. [9] сравнили эффективность применения у пациентов с тяжелой АГ 4 диуретиков: индапамида, ГХТ, циклотиазида и торасемида. Препараты назначали в монотерапии, период наблюдения составил 8-12 нед. Авторы обнаружили, что торасемид и индапамид обеспечивали большее снижение уровня АД по сравнению с ГХТ и циклотиазидом. При этом торасемид в отличие от тиазидных диуретиков не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы крови натощак. В другом исследовании было установлено, что влияние торасемида на уровень электролитов было сопоставимо с эффектом комбинации ГХТ с калийсберегающим диуретиком триамтереном [10]. Выявленное нейтральное влияние торасемида на уровень калия, уникальное для петлевого диуретика, является следствием наличия у торасемида антиальдостеронового действия, что принципиально отличает его от других петлевых диуретиков [11]. Достоверное снижение уровня альдостерона в плазме после назначения торасемида отмечено через 3 мес [12]. Торасемид является метаболически нейтральным препаратом: при длительном (48 нед) применении торасемида в разных дозах не выявлено достоверных изменений уровня глюкозы, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, даже при использовании торасемида в дозе 10 мг/сут [10]. Тяжесть клинических проявлений и прогноз больных АГ определяются не только степенью повышения АД, но и в значительной мере поражением органов-мишеней, в том числе наличием гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). Она характеризуется гипертрофией миоцитов, повышением содержания коллагена и фиброзом миокарда. Данные изменения способствуют повышению потребности миокарда в кислороде, а следовательно, развитию ишемии, изменению систолической и диастолической функций, аритмии. В настоящее время ГМЛЖ рассматривают как независимый предиктор ранней сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [1, 2]. У пациентов с АГ и имеющих ГМЛЖ риск развития сердечно-сосудистых событий достоверно выше по сравнению с больными АГ без ГМЛЖ [13]. Так, в течение 2-летнего наблюдения установлено, что инсульт и ишемическая болезнь сердца при ГМЛЖ встречаются почти в 3 раза, а сердечная недостаточность - в 5-6 раз чаще, чем у пациентов с АГ, но без ГМЛЖ [13]. Поражение миокарда при ГМЛЖ на фоне гипертонического сердца заключается в развитии двух ключевых процессов: гипертрофии кардиомиоцитов и прогрессирующем накоплении соединительной ткани (преимущественно коллагена 1 и 3-го типа) в кардиальном интерстиции [14]. При повышенной нагрузке на левый желудочек (ЛЖ), в частности при перегрузке давлением при АГ, в нем происходят комплексные изменения, вызывающие ремоделирование. Следствием их являются не только изменение геометрии ЛЖ, но и нарушение процессов сокращения-расслабления, изменение размеров и количества кардиомиоцитов и немышечных компонентов миокарда, нарушение свойств саркомеров (например, модификация полипептида титина) и экстрацеллюлярного матрикса (баланс коллагена 1 и 3-го типа и в целом волокон коллагеновой фракции). По мере прогрессирования процесса происходит замедление релаксации ЛЖ, увеличивается жесткость саркомеров и внеклеточного матрикса, а также нарушается тонус миокарда. ГМЛЖ при АГ возникает как результат повышенного напряжения стенки миокарда ЛЖ (wall stress) на фоне хронической перегрузки давлением. Гипертрофия кардиомиоцитов влечет за собой реактивацию фетальных генов и подавление генов, в норме экспрессирующихся в сердце взрослого человека [14-16]. В дальнейшем в зависимости от возраста, пола, длительности АГ, ее тяжести и антигипертензивной терапии может происходить эволюция заболевания от концентрической ГМЛЖ до его большей дилатации со снижением насосной функции (хроническая сердечная недостаточность - ХСН со сниженной фракцией выброса - ФВ) или до фибротических изменений в нем без расширения полости (ХСН с сохранной ФВ). Эта последовательность нарушений отражает три стадии процесса гипертрофии (перегрузка, собственно гипертрофия и сердечная недостаточность) [14-16]. Имеются данные, что запуск процессов ремоделирования и ГМЛЖ происходит уже на самых ранних этапах формирования «гипертонического сердца». Так, даже у пациентов среднего возраста с относительно короткой длительностью АГ (6,3±1,5 года) без каких-либо сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний глобальный продольный систолический 2D-стрейн ЛЖ по технологии SpeckleTracking (эхокардиографический параметр, отражающий жесткость миокарда) был достоверно ниже по сравнению с таковым параметром у здоровых лиц [17]. Иными словами, можно говорить об изменении упругоэластических свойств миокарда ЛЖ уже в самом начале становления гипертонической болезни. Торасемид способен вызывать регресс ГМЛЖ, это действие является уникальным для диуретика [1, 2, 18]. Так, по данным Е.Е.Аверина [18], добавление к терапии торасемида приводит к более выраженному снижению индекса массы миокарда ЛЖ (28,9 %, p<0,05), т. е. уменьшению выраженности ГМЛЖ по сравнению с пациентами, принимавшими только базовую терапию (8,7 %) и спиронолактон (20,7 %). Уменьшение ГМЛЖ на фоне приема торасемида происходит не только за счет снижения АД, но и за счет уменьшения выраженности фиброза миокарда. Антифибротический эффект торасемида [19] также является уникальным свойством, которым не обладают другие петлевые диуретики и многие тиазидные диуретики. С антиальдостероновым эффектом скорее всего и связана способность торасемида в значительной степени уменьшать выраженность гипертрофии и улучшать геометрию ЛЖ [18]. Гиперальдостеронизм тесно связан с поражением органов-мишеней при АГ: при наличии гиперальдостеронизма чаще обнаруживаются и бывают более выраженными признаки поражения сердца и головного мозга [20]. Считают, что благодаря своему антиальдостероновому действию торасемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена 1-го типа, как известно, способствующего повышению жесткости миокарда. В итоге торасемид уменьшает фиброз миокарда почти на 22% [19]. В настоящее время большое внимание уделяется повышенной жесткости сонных артерий как фактору риска развития цереброваскулярных осложнений [21]. Повышенная ригидность сонных артерий может приводить к развитию церебральных осложнений посредством множества механизмов. Но прежде всего она способствует росту пульсового давления (ПД) и нагрузки на сосудистую систему головного мозга, которая оказывается весьма уязвимой к таким изменениям гемодинамики, поскольку имеет низкое сопротивление, позволяющее повышенному давлению напрямую воздействовать на микроциркуляторное ложе, что в конечном счете проявляется ишемией и возникновением участков геморрагий. Кроме того, возрастающее ПД на начальных этапах процесса ведет к компенсаторному ремоделированию стенки церебральных сосудов, их утолщению для того, чтобы противостоять распространению повышенного давления на микроциркуляторную сеть [22-24]. Со временем этот защитный механизм трансформируется в патологический, способствуя нарушению сосудистой реактивности, развитию гепоперфузии и хронической ишемии мозга. По данным Фремингемского исследования [25], ПД является не менее значимым предиктором сердечно-сосудистого риска, чем систолическое АД (САД) и ДАД, для лиц среднего и пожилого возраста. Взаимосвязь между уровнем ПД и показателями сердечно-сосудистой и коронарной смертности оценена, в частности, в крупном популяционном исследовании в возрастной группе 40-69 лет, проведенном во Франции [26]. Анализировались данные наблюдения за 12 631 пациентом с нормальным АД (<140/90 мм рт. ст.) и 6824 - с АГ (САД>160 мм рт. ст. и/или ДАД>95 мм рт. ст.). Показатели общей и сердечно-сосудистой летальности были существенно выше в подгруппах с более высоким ПД у мужчин (независимо от исходной величины АД) и женщин с АГ. ПД>50 мм рт. ст. у мужчин ассоциировалось с повышением сердечно-сосудистой смертности на 40% у лиц с нормальным АД и на 48% - c наличием АГ. В свете изложенного особый интерес представляют результаты исследования А.Cоса [27], целью которого было изучение влияния 6-месячного лечения пациентов с легкой и умеренной эссенциальной АГ торасемидом в дозе 5-10 мг в виде монотерапии либо в сочетании с другими АГП (кроме диуретиков) на уровень ПД. В этом многоцентровом проспективном открытом исследовании принимали участие пациенты с впервые диагностированной эссенциальной АГ и пациенты с АГ, не контролируемой другими препаратами не из группы диуретиков. В исследование были включены 5102 пациента с АГ (средний возраст 61±11 лет, 45% мужчин). В возрасте 65 лет и старше были 40% пациентов, у 65,4% индекс массы тела превышал 27 кг/м2. У 53,9% больных АГ не удалось достигнуть контроля АД на фоне предшествующей антигипертензивной терапии, у 46,1% АГ была впервые диагностирована. Исходные средние показатели САД/ДАД составляли 159,8±9,1/96,3±4,4 мм рт. ст. Пациентам, которые никогда не получали лечение, терапию начинали с торасемида в дозе 5 мг (если АД было выше 140/90 мм рт. ст. через 6 и 12 нед, дозу повышали до 10 мг), а остальным пациентам с неконтролируемой АГ к уже назначенному лечению добавляли торасемид в дозе 2,5 мг. Первичной конечной точкой было снижение ПД. После 6 мес терапии торасемидом отмечалось значительное снижение АД до 137,7±9,4/81,9±6,1 мм рт. ст. (р<0,001). В общем во всей выборке ПД снизилось с 63,5±9,3 до 55,9±8,6 мм рт. ст. (р<0,001). Более значительное снижение ПД отмечали у пациентов пожилого возраста, причем без различий между мужчинами и женщинами. Терапия торасемидом позволяла достигнуть контроля АД (<140/90 мм рт. ст.) у 53,6% пациентов, при этом ответ на терапию (снижение АД более чем на 10 мм рт. ст.) отмечен у 78,4%. В конце 6-месячного периода лечения 63,3% пациентов получали торасемид в качестве монотерапии (75,5%, доза 10 мг) и 35,4% - в комбинации с другими АГП (87,7%, доза 5 мг). Клинически значимые побочные эффекты, связанные с терапией, были отмечены лишь у 20 пациентов (т.е. их частота составила лишь 0,4%). Исключены из исследования из-за нежелательных реакций 10 больных. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что у пациентов с эссенциальной АГ монотерапия торасемидом в дозе 5-10 мг 1 раз в день или сочетание препарата с другим АГП обеспечивает значительное снижение ПД и, следовательно, сердечно-сосудистого риска [28]. По-видимому, антиальдостероновый механизм действия торасемида можно рассматривать как универсальный, который не только обеспечивает снижение процессов фиброзообразования миокарда, но и позволяет улучшить упругоэластические свойства сосудистой стенки. АГ у женщин Распространенность АГ у женщин резко возрастает с наступлением менопаузы, параллельно этому растет частота метаболических нарушений, увеличивается риск сердечно-сосудистых осложнений [1, 2]. Учитывая многозвеньевой патогенез развития АГ у женщин в постменопаузе, который в том числе включает задержку жидкости, активацию РААС, дисфункцию эндотелия, применение торасемида (особенно в комбинации с блокаторами РААС) для лечения АГ в данной подгруппе пациентов с АГ представляется весьма эффективным. В этой связи необходимо привести данные исследования О.Н.Ткачевой и соавт. [28], в котором у женщин с гипертонической болезнью в период постменопаузы (52 пациентки в возрасте от 48 до 62 лет) сравнивали комбинации торасемида (2,5-5,0 мг/сут) с эналаприлом (5,0-10,0 мг/сут) и ГХТ (12,5-25,0 мг/сут) с эналаприлом (5,0-10,0 мг/сут). Исходный уровень АД был сопоставим в обеих группах и составил 152,9±6,1/94,4±3,6 и 151,4±5,6/94,4±3,6 мм рт. ст. соответственно. На фоне комбинированной антигипертензивной терапии в обеих группах произошло статистически значимое снижение САД и ДАД в дневное и ночное время уже через 2 нед терапии. В конце периода наблюдения (через 24 нед) средний уровень САД и ДАД достиг 131,9±6,6/74,0±4,4 и 130,8±3,6/73,4±2,1 мм рт. ст. соответственно. Исходно эндотелийзависимая вазодилатация у больных АГ была снижена, а после 24 нед терапии в обеих группах произошло статистически значимое увеличение этого показателя. Уровень липидов и липопротеидов плазмы крови исходно не отличался между группами. В конце исследования в группе пациенток, получавших ГХТ, отмечена тенденция к увеличению уровней общего холестерина (на 6%), холестерина липопротеидов низкой плотности (на 7%). В то же время в группе, где в комбинированной терапии использовался торасемид (Диувер), подобной тенденции не отмечено. В начале исследования уровни мочевой кислоты и глюкозы в обеих группах также достоверно не различались. Через 24 нед лечения в группе пациенток, получавших ГХТ, выявлено статистически достоверное повышение уровней этих показателей по сравнению с исходными. Так, уровень мочевой кислоты повысился на 11%, глюкозы - 9,6%, индекс инсулинорезистентности по модели HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) увеличился с 4,32±1,06 до 5,61±0,70 (p<0,05). Также через 24 нед терапии ГХТ наблюдалось статистически значимое снижение уровня калия на 11% (p<0,05), магния - 24% (p<0,05). В группе торасемида (Диувера) подобных изменений не отмечено. Эти результаты позволяют рекомендовать более широкое использование торасемида в составе комбинированной антигипертензивной терапии в лечении АГ у женщин в постменопаузе. АГ и хроническая болезнь почек В обсервационных исследованиях выявлена прямая и прогрессирующая связь между АД и прогрессированием хронической болезни почек (ХБП) вплоть до развития терминальной стадии [29]. Согласно европейским и российским рекомендациям по АГ [1, 2] у больных с диабетическим или недиабетическим поражением почек следует снижать САД до уровня ниже 140 мм рт. ст. При наличии явной протеинурии можно стремиться к значениям ниже 130 мм рт. ст., при условии регулярного контроля расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Для достижения целевого АД у таких пациентов обычно требуется комбинированная терапия, и блокаторы РААС следует сочетать с другими АГП. Если креатинин сыворотки достигает 1,5 мг/дл или рСКФ<30 мл/мин/1,73 м2, то тиазидные диуретики заменяют петлевыми [1, 2]. Поскольку при АГ почки являются одним главных органов-мишеней, у больных достаточно часто выявляют снижение рСКФ, в том числе выраженное (<30 мл/мин), когда назначение тиазидных диуретиков неэффективно. У больных АГ и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 6-19 мл/мин) внутривенное введение торасемида обеспечивает значительное увеличение диуреза, тем самым обеспечивая уменьшение выраженности отечного синдрома и снижение уровня АД. Даже при терминальной стадии ХБП (V стадия - снижение СКФ<15 мл/мин) действие препарата сохраняется, хотя могут потребоваться более высокие его дозы [4]. Период полувыведения торасемида у больных с хронической почечной недостаточностью не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Представляет интерес тот факт, что у больных с ХБП так же, как и при АГ, обнаружена усиленная экспрессия рецепторов к альдостерону в почке, сосудистой стенке и миокарде [30]. В связи с этим именно фармакологическая блокада эффектов альдостерона при применении торасемида, по-видимому, не только является одним из патогенетических механизмов улучшения клинической симптоматики, но и важна с прогностических позиций. В ряде случаев (у больных с ХБП и гиперкалиемией, у мужчин с гинекомастией в ответ на применение спиронолактона) торасемид может быть альтернативным препаратом [4]. АГ и ХСН АГ - ведущий фактор риска развития ХСН, которая относится к частым осложнениям АГ. При этом подтверждена высокая эффективность антигипертензивной терапии (снижение АД) в профилактике ХСН [1, 2, 31]. Данный эффект подтвержден для диуретиков, b-АБ, ИАПФ и БРА [1, 2]. Хотя в анамнезе у больных с ХСН часто имеется АГ, после развития ХСН со снижением ФВЛЖ АД может нормализоваться. В этой когорте пациентов не проведено ни одного рандомизированного клинического исследования, которое было бы специально направлено на изучение эффектов снижения АД (из большинства исследований антигипертензивной терапии больные с ХСН исключались). Данные в пользу назначения этим больным b-АБ, ИАПФ, БРА и антагонистов минералокортикоидных рецепторов были получены в исследованиях, где их назначали для устранения гиперсимпатикотонии и повышенной активности РААС, а не для снижения АД (в ряде этих исследований показатели АД не были даже указаны) [1, 2]. Наличие АГ более типично для больных с ХСН с нормальной ФВЛЖ. Однако в исследованиях с конечными точками, куда специально включали именно таких больных, неконтролируемая АГ встречалась редко, так как эти пациенты получали массивную фоновую терапию. Другим важным моментом является частое повышение уровня альдостерона при сочетании АГ и ХСН с сохраненной ФВЛЖ. Не подвергается сомнению, что альдостерон является мощным стимулятором прогрессирования фиброза в миокарде и сосудах. В связи с этим активация минералокортикоидных рецепторов становится ведущим компонентом в прогрессировании ХСН с сохраненной ФВЛЖ. Поэтому блокаду минералокортикоидных рецепторов рассматривают в качестве одной из целей терапевтического вмешательства. Активация РААС приводит к прогрессированию ХСН с сохраненной ФВЛЖ за счет увеличения свободнорадикального окисления, воспаления, гипертрофии и фиброза миокарда. При уменьшении выраженности фиброза миокарда тем самым улучшается его функционирование, с этой целью применяют ИАПФ и антагонисты минералокортикоидных рецепторов [4]. У больных с ХСН также выявлена усиленная экспрессия рецепторов к альдостерону в миокарде и сосудистой стенке [30]. В связи с этим именно фармакологическая блокада эффектов альдостерона не только приводит к клиническим эффектам, но и важна с прогностических позиций. На основании изложенного особое клиническое значение приобретает антиальдостероновый эффект торасемида, который является уникальным для представителя класса петлевых диуретиков. Высокая эффективность торасемида для лечения пациентов с ХСН, превосходящая таковую у фуросемида, его дополнительные способности блокировать нейрогуморальные механизмы прогрессирования ХСН отмечены в ряде исследований [19, 32]. Так, M.Yamato и соавт. [32] провели рандомизированное открытое исследование в параллельных группах, целью которого было сравнение эффектов фуросемида и торасемида у больных с ХСН. В этом исследовании приняли участие 50 пациентов с ХСН II-III функционального класса (ФК) по NYHA, конечный диастолический диаметр ЛЖ составлял как минимум 60 мм, а ФВ≤45%, период наблюдения продолжался 6 мес. Пациенты получали либо торасемид 4-8 мг/сут, либо фуросемид 20-40 мг/сут в дополнение к стандартной терапии ХСН. Были оценены ряд эхокардиографических параметров, уровни мозгового натрийуретического пептида, ренина и альдостерона в плазме крови. Авторы обнаружили, что в группе торасемида отмечаются снижение плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида (с 326,3 до 280,0 пг/мл), повышение концентрации ренина (с 141,7 до 191,7 пг/мл) и альдостерона (с 97,8 до 124,3 пг/мл), тогда как в группе фуросемида его уровень практически не изменился. Выявлено дозозависимое повышение уровня альдостерона в плазме крови пациентов, получавших лечение торасемидом. Авторы объяснили данное наблюдение блокадой рецепторов к альдостерону диуретиком торасемидом. В группе пациентов, получавших торасемид, также было обнаружено достоверное (p<0,005) снижение конечного диастолического диаметра и индекса массы ЛЖ, подобных изменений в группе фуросемида не зафиксировано. Представляет особый интерес рандомизированное открытое исследование в параллельных группах B.Lopez и соавт. [19], целью которого была оценка влияния петлевых диуретиков (торасемида и фуросемида) на фиброз миокарда у пациентов с ХСН II-IV ФК по NYHA. Методы исследования включали оценку объемной фракции коллагена в миокарде по данным биопсии (межжелудочковая перегородка, доступ из правого желудочка) и измерение плазменной концентрации С-концевого пептида проколлагена 1-го типа (отражает интенсивность синтеза коллагена). Пациенты получали торасемид в дозе 10-20 мг/сут или фуросемид в дозе 20-40 мг/сут в дополнение к стандартной терапии ХСН, продолжительность наблюдения составила 8 мес. У больных, получавших торасемид, в конце периода наблюдения уровень С-концевого пептида проколлагена 1-го типа снизился, тогда как у пациентов, лечившихся фуросемидом, данные показатели в ходе исследования не изменились. Согласно результатам биопсии миокарда торасемид замедлял прогрессирование фиброза миокарда. Эффективность и безопасность торасемида 10 мг/сут и фуросемида 40 мг/сут у 1377 больных с ХСН II-III ФК сравнивали в масштабном многоцентровом исследовании TORIC (TOrasemide In Congestive Heart Failure) [33]. Обнаружено, что торасемид по эффективности превосходит фуросемид: уменьшение ФК по NYHA было отмечено у 45,8% больных в группе торасемида и 37,2% - в группе фуросемида (p=0,00017). По параметрам, характеризующим безопасность диуретической терапии, торасемид также превосходил фуросемид - он реже вызывал гипокалиемию. Так, частота гипокалиемии в конце исследования в 2 группах составляла 12,9 и 17,9% (p=0,013) соответственно. Очень важным результатом исследования, значение которого трудно переоценить, стала достоверно более низкая смертность в группе торасемида (2,2% против 4,5% в группе фуросемида, p<0,05). Подтверждена также способность торасемида снижать риск госпитализаций у больных с ХСН [34, 35]. Так, в открытом рандомизированном исследовании М.Murray и соавт. [34] с участием 234 больных с ХСН сравнивали результаты 12-месячной терапии торасемидом или фуросемидом. У больных, получавших торасемид, частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности была в 2 раза ниже, чем у пациентов, лечившихся фуросемидом (17 и 39% соответственно, p<0,01). Сходные результаты были получены при анализе частоты госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми событиями (44 и 59%, p=0,03) и средней продолжительности пребывания больных в стационаре в связи с сердечной недостаточностью (106 и 296 дней, p=0,02). На фоне терапии торасемидом отмечено более выраженное уменьшение таких симптомов, как одышка и утомляемость. Сходные результаты были получены в ходе ретроспективного анализа 12-месячного применения торасемида и фуросемида в Швейцарии и Германии у более чем 1200 больных с ХСН [35]. Частота госпитализаций при лечении торасемидом была ниже (3,6% - в Швейцарии, 1,4% - в Германии), чем при терапии фуросемидом (5,4 и 2,0% соответственно). Кроме того, применение торасемида обеспечило снижение затрат на лечение больных примерно в 2 раза за счет уменьшения количества дней, проведенных ими в стационаре. Следовательно, торасемид является одним из приоритетных препаратов для лечения пациентов с ХСН, в том числе в сочетании с АГ. Резистентная АГ АГ считается резистентной к лечению, если адекватное изменение образа жизни в сочетании с терапией диуретиком и двумя другими АГП разных классов в адекватных дозах (антагонист минералокортикоидных рецепторов в этот список не входил в рекомендациях по лечению АГ 2013 г.) не позволяют снизить показатели САД и ДАД до менее 140 и 90 мм рт. ст. соответственно. Частота резистентной АГ колеблется, по данным разных литературных источников, от 5 до 30% всех больных АГ, причем ее истинная распространенность, по-видимому, составляет менее 10% [1, 2]. Резистентная АГ сопровождается очень высоким риском сердечно-сосудистых и почечных событий [36-39]. Истинная резистентная АГ может быть следствием [1, 2]: 1) особенностей образа жизни, ожирения, большой прибавки массы тела, злоупотребления алкоголем (в том числе в виде запоев), высокого потребления натрия (это за счет системной вазоконстрикции, задержки натрия и воды уменьшает гипотензивное действие АГП), при ожирении - симпатикотонии, обусловленной инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией; 2) хронического приема вазопрессоров или веществ, способствующих задержке натрия; 3) обструктивного апноэ сна (часто, хотя и не всегда ассоциированного с ожирением), вероятно, вследствие того, что ночная гипоксия, стимуляция хеморецепторов и нарушение сна могут оказывать продолжительное сосудосуживающее действие; 4) недиагностированных вторичных форм АГ и поздних (V) необратимых стадий поражения органов-мишеней, особенно в виде нарушения функции почек, выраженного повышения соотношения стенка/просвет артерий или уменьшения растяжимости крупных артерий. Большинству пациентов с рефрактерной АГ требуется более трех АГП [1, 2]. Анализ подгрупп в крупномасштабных и обсервационных исследованиях показал, что препараты всех классов, чей механизм действия частично или полностью отличается от механизма действия трех препаратов, которые больной уже получает, может снизить АД по крайней мере у некоторых лиц с резистентной АГ [40]. Описан хороший ответ на назначение антагонистов минералокортикоидных рецепторов, например спиронолактона даже в малых дозах (25-50 мг/сут) или эплеренона, a1-адреноблокатора доксазозина, и на дальнейшее увеличение дозы диуретика [41-45], замену тиазидов или хлорталидона на петлевой диуретик, особенно при нарушении функции почек [1, 2]. Ответ АД на спиронолактон или эплеренон может объясняться повышением уровней альдостерона в плазме, часто сопровождающим резистентную АГ, что связано либо с феноменом «ускользания» секреции альдостерона от раннего эффекта блокаторов РААС, либо с недиагностированным первичным гиперальдостеронизмом [45-47]. Хорошо известна прямая связь между повышением концентрации альдостерона в крови и увеличением частоты развития резистентной АГ [48, 49], поэтому препараты со свойствами антагонистов минералокортикоидных рецепторов уже около 20 лет используются для ее лечения [50]. У больных у которых не удается достичь целевых значений АД, гиперальдостеронизм встречается в 17-22% случаев [48, 51]. Это может быть связано с тем, что при длительной терапии ИАПФ или БРА происходит блокада ангиотензинзависимого пути синтеза альдостерона [4]. Однако в этом случае секреция альдостерона усиливается за счет активации контррегуляторных факторов: адренокортикотропного гормона, антидиуретического гормона, дофамина, серотонина. Поэтому для достижения целевых значений АД и более полного уменьшения патологических влияний избытка альдостерона необходимо одновременное назначение блокаторов РААС и препаратов со свойствами антагонистов альдостерона [4, 52]. Есть данные, свидетельствующие об увеличении внутрисосудистого объема жидкости у больных, не достигающих целевых значений АД, даже несмотря на применение рекомендованных доз тиазидных диуретиков [53], что требует либо смены диуретической терапии на петлевой диуретик со свойствами антагониста альдостерона, такой как торасемид, либо добавление его к тиазидным диуретикам. Важные данные, свидетельствующие о возможности сочетания торасемида и ГХТ приводит H.Knauf и соавт. [54]: при усилении натрийуретического действия указанной комбинации авторы выявили даже уменьшение потерь калия и магния с мочой. Учитывая, что для лечения резистентной АГ требуется одновременное назначение нескольких АГП, имеет особое значение тот факт, что торасемид можно с успехом комбинировать с ИАПФ, БРА, антагонистами кальция, b-АБ и даже, как было сказано, с диуретиками, т.е. с любым из основных классов АГП. Таким образом, торасемид является уникальным представителем класса петлевых диуретиков с комплексным механизмом антигипертензивного действия, обладает важнейшим дополнительным свойством антагониста минералокортикоидных рецепторов. Препарат отличается высокой антигипертензивной эффективностью, вызывает регресс ГМЛЖ и положительно влияет на процессы фиброзообразования, а также отличается хорошей переносимостью и благоприятным профилем влияния на уровни электролитов, липидов, глюкозы, мочевой кислоты. Торасемид может назначаться широкому кругу больных АГ, в том числе пациентам с сочетанной ХБП, ХСН, у женщин в постменопаузе, а также при рефрактерной АГ.

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G F Piksina

E.O.Mukhin City Clinical Hospital of the Department of Health of Moscow

111399, Russian Federation, Moscow, Federativnyi pr-t, d. 17

E A Smolyarchuk

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: smolyarchuk@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

E E Pavleeva

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pavleeva.elena@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

O V Bondarets

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files