Interaction of antihypertensive drugs and rosuvastatin: focus on safety, efficiency and prospects

Full Text

Величина артериального давления (АД) является важнейшим, но не единственным фактором, определяющим тяжесть артериальной гипертензии (АГ), ее прогноз и тактику лечения [1, 2]. Общий сердечно-сосудистый риск (ССР) зависит не только от степени повышения АД, наличия поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых (ССЗ), цереброваскулярных и почечных заболеваний, но и от сопутствующих факторов риска. В частности, повышенный уровень АД и дислипидемия взаимно усиливают влияние друг на друга, что приводит к увеличению степени ССР, превышающего сумму отдельных его компонентов [1]. В настоящее время в соответствии с клиническими рекомендациями Европейского кардиологического общества к факторам риска, влияющим на прогноз и применяемым для стратификации общего ССР, относят несколько показателей липидного обмена: общий холестерин более 4,9 ммоль/л, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) более 3,0 ммоль/л, холестерин липопротеинов высокой плотности у мужчин менее 1,0 ммоль/л, у женщин менее 1,2 ммоль/л, триглицериды более 1,7 ммоль/л. Необходимо принимать во внимание каждый из представленных показателей липидного обмена. Несмотря на некоторые цифровые отличия целевых уровней параметров липидного обмена, эксперты отечественных и зарубежных профессиональных сообществ единодушны в ключевой стратегии необходимости достижения нормальных или в ряде случаев сниженных в сравнении с популяционной нормой уровней ЛПНП [1-5]. Первостепенным медикаментозным вмешательством в липидный обмен является применение ингибиторов редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермента А. Статины являются препаратами первого ряда в лечении гиперхолестеринемии с наивысшей доказательной базой (I, А). Ранжирование статинов по силе действия демонстрирует наибольшую эффективность розувастатина и аторвастатина [4]. В то же время результаты метаанализа свидетельствуют, что 10 мг розувастатина снижают уровень ЛПНП аналогично 30 мг аторвастатина [6]. Данные 32 258 пациентов из базы данных VOYAGER по 37 исследованиям были использованы для расчета процентного изменения ЛПНП на розувастатине 20-40 мг и аторвастатине 40-80 мг. Пациентов разделили на 4 подгруппы: 1) атеросклеротическое ССЗ; 2) холестерин ЛПНП≥190 мг/дл; 3) имеющие диабет или 4) 10-летний риск атеросклеротических ССЗ≥7,5%. Выбор и доза статина оказали влияние как на процент снижения ЛПНП, так и на достижение целевого снижения ЛПНП на 50% в целом и в каждой из 4 групп. Так, в подгруппе с атеросклеротическим ССЗ 40, 59, 57 и 71% пациентов, получавших аторвастатин 40 мг, аторвастатин 80 мг, розувастатин 20 мг и розувастатин 40 мг соответственно, имели снижение на 50% ЛПНП [7]. Интенсивный гиполипидемический эффект позволяет на фоне приема розувастатина достичь таргетных уровней ключевых составляющих липидного обмена в большем проценте случаев в сравнении с другими статинами, что особенно важно с учетом устойчивой тенденции к снижению целевого показателя ЛПНП. Так, в 2017 г. в Российских рекомендациях VI пересмотра «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» снижен целевой уровень ЛПНП для пациентов с очень высоким ССР с 1,8 до 1,5 ммоль/л [4]. В дозе 10 мг розувастатин снижает содержание триглицеридов на 20% и повышает уровень ЛПВП на 8%, снижает уровень ЛПНП на 46%, в то время как аторвастатин в дозе 20 мг - на 43%, симвастатин в дозе 40 мг - на 39% и правастатин в дозе 40 мг - на 30% соответственно. В среднем прием розувастатина обеспечивает снижение уровня ЛПНП на 52-63% для доз 10-40 мг соответственно [8, 9]. Факты ряда хорошо спланированных исследований свидетельствуют о неоспоримом преимуществе розувастатина по степени снижения холестерина в сравнении с аторвастатином, симвастатином, правастатином. Так, в исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) зарегистрирована высокая гиполипидемическая эффективность всех доз розувастатина в сравнении с перечисленными препаратами у пациентов с дислипидемией и клиническими проявлениями атеросклероза: ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда в анамнезе, цереброваскулярными заболеваними, транзиторной ишемической атакой, заболеваниями периферических и коронарных артерий, сахарным диабетом [8, 9]. В дозе 10 мг розувастатин снижает риск развития инфаркта миокарда на 35% у больных с повышенным АД. Сравнение высокодозного применения розувастатина 40 мг и аторвастатина 80 мг проведено в исследовании POLARIS [10]. Пациенты (n=871) были рандомизированы на группы с применением розувастатина 40 мг/день или аторвастатина 80 мг/сут в течение 26 нед. Первичной конечной точкой было процентное изменение уровней ЛПНП через 8 нед. Вторичные оценки включали безопасность и переносимость, изменение других липидов и липопротеинов через 8 и 26 нед. Средние уровни ЛПНП были снижены при использовании розувастатина 40 мг в сопоставлении с аторвастатином 80 мг через 8 нед (-56% против -52%, p<0,001). Между розувастатином и аторвастатином наблюдались значительные различия в изменении исходного уровня холестерина ЛПВП (+9,6% против +4,4% соответственно) и аполипопротеина (Апо) A1 (+4,2 против -0,5). Оба препарата хорошо переносились. Значительное снижение уровня ЛПНП и повышение концентрации ЛПВП у пациентов с ИБС показано в исследовании ASTEROID (A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden). Розувастатин назначали в течение 2 лет в дозе 40 мг с целевым уровнем ЛПНП<1,8 ммоль/л. В результате лечения при повторной ангиографии выявлено уменьшение объема атеромы в наиболее суженном сегменте в среднем на 9,1% [11]. Эти и ряд других исследований позволили обосновать выбор розувастатина как для первичной (в том числе у пациентов без клинических признаков ИБС), так и для вторичной профилактики ССЗ [1-5, 7, 12]. При недостижении целевых уровней ЛПНП рекомендована комбинированная гиполипидемическая терапия. В 2014 г. опубликованы данные исследования GRAVITY: совместное введение розувастатина 10 или 20 мг и эзетимиба обеспечило достижение значительных улучшений в липидных профилях у пациентов с высоким риском против симвастатина 40 или 80 мг плюс эзетимиб [13]. В соответствии с известными эпидемиологическими исследованиями сочетание гиперлипидемии и АГ в клинической практике достигает 40-70% [4, 14, 15]. Особый интерес для практических врачей представляет информация о потенцирующих и негативных взаимодействиях антигипертензивных и гиполипидемических средств на всех этапах фармакокинетики. Метаболизм более 1/2 всех применяемых в клинической практике медицинских препаратов происходит с участием цитохромов системы Р450 (CYP). Конкуренция за одни и те же ферменты CYP между разными препаратами снижает прогнозируемость действия препарата, причем возможно как снижение действия, так и повышение выраженности фармакодинамического эффекта для пролекарств. Большинство современных препаратов не являются пролекарствами, требующими активации в печени. Поэтому когда активность ферментов Р450 снижается, это приводит к увеличению действующей концентрации препарата в крови. Ингибиторы редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермента А имеют общую фармакодинамику, но метаболизируются разными ферментами системы CYP, и, как следствие, возникают различные риски фармакокинетического взаимодействия с определенными препаратами из других клинико-фармакологических групп. Системой CYP не метаболизируется правастатин, что обеспечивает, соответственно, по сравнению с другими статинами меньше взаимодействий с ингибиторами и активаторами изоферментов CYP [12]. В то же время правастатин ввиду недостаточной доказательной базы в реальной клинической практике активно не применяется. Флувастатин метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, розувастатин - с помощью изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. CYP3A4 детерминирует метаболизм ловастатина, симвастатина и аторвастатина, что делает уязвимым эффективность и безопасность этих статинов при сочетанном применении с рядом антигипертензивных лекарственных средств. A.Khokhlov и соавт. провели анализ межлекарственных взаимодействий у пациентов с АГ и дислипидемией в реальной клинической практике. Ряд антигипертензивных препаратов, например, амлодипин, являются субстратами изофермента CYP3А4 [12, 16]. Одновременное применение амлодипина и аторвастатина, который также метаболизируется CYP3A4, способствует повышению риска развития нежелательных побочных реакций. Аналогичная сложность возникает и у пациентов, принимающих аторвастатин и дилтиазем: концентрация аторвастатина при применении в дозе 40 мг может увеличиться на фоне дилтиазема в дозе 240 мг. В отличие от аторвастатина розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов CYP, поэтому при применении этого препарата отмечается низкая вероятность нежелательных лекарственных взаимодействий, что особенно важно в условиях вынужденной полипрагмазии, в том числе у пациентов с сочетанием АГ и дислипидемии [12]. Для пациентов с нарушением ритма сердца, что нередко является коморбидным состоянием для АГ, дислипидемии, ИБС, важно учитывать, что частота развития миопатии у пациентов, принимающих одновременно симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон, составила 6% [12]. Оптимальным решением в таких случаях являются статины, не вступающие в негативное фармакокинетическое взаимодействие с амиодароном, в частности розувастатин, который не влияет на изоферменты CYP3A4 [12]. Необходимо помнить, что прием дигоксина и аторвастатина увеличивает концентрацию дигоксина в системном кровотоке, что требует соответствующего наблюдения. Ряд жизненно важных антитромботических лекарственных средств, применяющихся в кардиологии, метаболизируется с помощью CYP3A4, что требует особой осторожности в назначении статинов [12, 19, 20]. С другой стороны, у пациентов с гиперхолестеринемией аномально высока тромбоцитарно-зависимая генерация фактора Xa. Выяснено, что активность ЛПНП и тканевого тромбоцитарного фактора отрицательно коррелирует с отсутствием приема статинов. В 2016 г. опубликован сравнительный анализ влияния аторвастатина 80 мг/сут и розувастатина 20 мг/сут на тромбогенный потенциал [21]. В отличие от аторвастатина, розувастатин уменьшает мембранный холестерол тромбоцитов и зависимую от тканевого фактора свертывания прокоагулянтную активность у пациентов с гиперхолестеринемией. Авторы оценивают этот факт как возможный новый плейотропный эффект, присущий розувастатину. В экспериментальной работе Zhaohuan Li и соавт. [22], изучающих возможности статина в профилактике атеротромбоза, выяснена способность розувастатина к стабилизации механических свойств атеросклеротических бляшек. Кроме того, даже короткие курсы розувастатина улучшают эндотелиальную функцию [23], что может также нивелировать риски тромбообразования и локальных прессорных реакций сосудов. Частая сопряженность дислипидемии и АГ предполагает сочетание антигипертензивных и гиполипидемических лекарственных средств. Ряд авторов изучали фармакодинамические возможности комбинаций розувастатина с антигипертензивными препаратами. В частности, Jamol Uzokov и соавт. исследовали сочетание телмисартана и розувастатина [24]. В другой работе проспективно оценена результативность розувастатина и олмесартана [25]. Показаны эффективность и безопасность таких комбинаций для пациентов с гипертензией и дислипидемией. В последние годы появляется все больше доказательств перекрестных связей между дислипидемией и ренин-ангиотензиновой системой (РАС) при атерогенезе. И дислипидемия, и активация РАС усиливают экспрессию рецептора для ЛПНП. Авторы одной из публикаций предположили, что блокада дислипидемии розувастатином и РАС кандесартаном будет оказывать синергическое ингибирующее действие на экспрессию лектиноподобного - LDL-рецептора (LOX-1) и атерогенез. Эксперименты проводились на животных с индуцированным атеросклерозом. Как розувастатин, так и кандесартан уменьшали степень атеросклероза (на 23 и 26% соответственно), несмотря на высокохолестериновое кормление животных. Комбинация розувастатина и кандесартана еще больше уменьшила атеросклероз (на 67%). Росувастатин снижал уровень общего холестерина в плазме более чем на 50%, тогда как кандесартан не влиял [26]. Хотя розувастатин и кандесартан каждый имели небольшое ингибирующее действие на экспрессию LOX-1 в атеросклеротических тканях, комбинация полностью блокировала регуляцию LOX-1. Полученные результаты согласуются с данными о положительных эффектах розувастатина в сочетании с кандесартаном на окислительный стресс и воспалительные показатели при атеросклерозе в сочетании с диабетом [27]. Это исследование демонстрирует существенное влияние розувастатина и кандесартана на атерогенез, особенно в комбинации препаратов. Кандесартан имеет высокую перспективу расширения использования в реальной клинической практике с учетом его большого периода полувыведения и уверенной доказательной базы. Существует большая теоретически обусловленная вероятность, что в клинических исследованиях будут получены значимые данные в пользу использования комбинации кандесартана и розувастатина для пациентов с сочетанием АГ и дислипидемии. Таким образом, в настоящее время актуально дальнейшее изучение сочетаний антигипертензивных и гиполипидемических препаратов. Данные уже проведенных исследований и мнение экспертов отечественных и зарубежных профессиональных сообществ подчеркивают не только высокую эффективность розувастатина в сравнении с остальными препаратами этой клинико-фармакологической группы, но и безопасность в условиях применения антигипертензивных лекарственных средств.

About the authors

E V Luchinina

V.I.Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

410012, Russian Federation, Saratov, ul. Bol'shaia Kazach'ia, d. 112

O G Kompaniets

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Olga-Kompaniets1@yandex.ru
350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

N V Kizhvatova

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

References

Supplementary files