Advantages of control over the course of hypertension disease with the fixed combination of amlodipine and perindoprilе arginin

Full Text

В настоящее время в оценке эффективности лечения гипертонической болезни (ГБ) акценты сместились с контроля клинического и амбулаторного артериального давления (АД) при однократных измерениях на плечевой артерии к контролю за показателями, которые являются независимыми предикторами развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1, 2]. К этим показателям относятся среднее суточное АД, среднее ночное АД и вариабельность АД (ВАД), так как во многих исследованиях продемонстрирован их наибольший вклад в формирование поражений органов-мишеней и сердечно-сосудистого риска [3-6]. Очевидно, что обеспечение целевых уровней АД в течение суток возможно лишь в условиях уменьшения вариабельности систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. При этом существует множество факторов, влияющих на ВАД: от изменений вегетативного статуса до органического поражения центральной нервной системы с разной степенью когнитивных нарушений [7-10]. Все это определяет сложность управления ВАД, а также связанными с ней показателями АД и диктует необходимость поиска оптимальных комбинаций антигипертензивных препаратов, которые позволили бы наилучшим образом контролировать течение ГБ. Внедрение в клиническую практику современных фиксированных комбинаций лекарственных препаратов требует изучения их влияния не только на основные показатели ВАД и критерии поражения органов-мишеней [9, 11, 12], но и на изменение качества жизни пациентов, получающих длительную медикаментозную терапию. Именно высокое качество жизни в сочетании с максимально возможным снижением риска развития ССО позволит не только увеличить продолжительность жизни пациентам с ГБ, но и сделать это долголетие активным. В настоящее время наиболее рациональной комбинацией антигипертензивных препаратов признано сочетание ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы и антагонистов кальция. К их преимуществам относят высокую эффективность контроля АД, включая снижение ВАД, метаболическую нейтральность, замедление ремоделирования органов-мишеней и уменьшение риска развития ССО [3, 9, 11]. Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение влияния свободных и фиксированных комбинаций современных антигипертензивных лекарственных препаратов: ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - периндоприла и дигидропиридинового антагониста кальция (ДАК) - амлодипина на показатели АД, критерии поражения органов-мишеней, а также качество жизни больных с ГБ высокого и очень высокого риска развития ССО. Материалы и методы исследования В исследование вошли 92 пациента в возрасте от 45 до 65 лет, страдающих ГБ II и III стадий. Критерием включения в исследование явилось отсутствие целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) на фоне проводившейся антигипертензивной терапии периндоприлом в сочетании с амлодипином в средних терапевтических дозах в свободной комбинации на протяжении более 4 нед. Критерии исключения составили отсутствие письменного информированного согласия пациента; симптоматические артериальные гипертензии (АГ); инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес; стабильная стенокардия напряжения III-IV функционального класса (ФК); хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV ФК по NYHA (New York Heart Association); нарушения ритма и проводимости сердца, нуждающиеся в динамическом наблюдении и медикаментозной коррекции; а также тяжелые сопутствующие заболевания других органов и систем. В результате рандомизации, проведенной методом конвертов, были сформированы 2 группы пациентов. В 1-й группе пациентов в соответствии с российскими рекомендациями [13] средние терапевтические дозы периндоприла и амлодипина увеличивались до максимальных. Пациентам 2-й группы назначалось лечение фиксированной антигипертензивной комбинацией ИАПФ - периндоприла аргинина (10 мг) и амлодипина (10 мг) в сутки. Пациентам обеих групп проводились стандартные физикальное и лабораторное обследования, включавшие определение показателей глюкозы, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицеридов, креатинина плазмы крови с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (2011 г.), а также микроальбуминурии. Перечисленные биохимические показатели крови и мочи исследовались до начала терапии и через 12 мес лечения. Морфофункциональные характеристики камер сердца изучались с помощью допплер-эхокардиографии. Оценка основных показателей АД включала измерение АД на каждом визите пациента: 1 раз в неделю в течение 1-го месяца, 1 раз в месяц в течение следующих 11 мес. Для определения краткосрочной внутривизитной ВАД проводились 3 последовательных измерения АД на плечевой артерии с интервалами в 2-3 мин. Для адекватной оценки гипотензивного действия выбранной схемы комбинированной терапии измерение АД проводилось на левой руке, в одно и то же время, до приема лекарственных препаратов в утренние часы. На тех же визитах определялся лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ). Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось в соответствии с рекомендациями А.Н.Рогозы и соавт. [14]. Показатели фиксировались в дневной период с 7.00 до 23.00 каждые 15 мин, в ночной период - с 23.00 до 7.00 каждые 30 мин. Анализ данных СМАД проводился по стандартной методике, результаты заносились в регистрационную карту. Приверженность терапии определялась по тесту Мориски-Грина. Анкеты заполнялись пациентами самостоятельно на первом и последнем визитах. Качество жизни наблюдавшихся оценивалось анонимно с помощью опросника SF-36 (Short Form-36) [15, 16]. СМАД и оценка качества жизни выполнялись до включения пациентов в исследование и через 12 мес лечения. Для статистической обработки данных использовали пакет прикладных программ Statistica 6.1 (StatSoft Inc, США). Все данные представлены в виде средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD). Достоверность различий показателей по количественным признакам определяли по критерию t Стьюдента, признавая их статистически значимыми при р<0,05. Распределения вариантов изучаемых параметров были нормальными или близкими к таковым, что позволило применить параметрические критерии для статистического анализа. Результаты исследования Характеристики включенных в исследование пациентов, представленные в табл. 1, свидетельствуют об отсутствии существенных различий между сравниваемыми группами больных, в том числе одинаковыми оказались параметры, способные повлиять на эффективность проводимой терапии (длительность заболевания, табакокурение, наследственность по АГ, наличие поражения органов-мишеней, сопутствующие заболевания). По результатам лабораторных и морфофункциональных показателей между группами сравнения статистически достоверных различий также не было. Обращает внимание наличие поражения органов-мишеней: сердца, почек, сосудов - у включенных в исследование пациентов обеих групп, о чем свидетельствуют увеличение индексированной массы миокарда (ИММ) левого желудочка, микроальбуминурия, снижение СКФ и ЛПИ. Выявленному ремоделированию органов-мишеней, по-видимому, способствовали длительный анамнез ГБ и отсутствие адекватного контроля за показателями АД: среднесуточным, средним дневным, средним ночным АД. Одновременно у 88,9 и 87,2% пациентов, вошедших в 1 и 2-ю группы исследования соответственно, отмечена редукция ночного снижения АД. Это были пациенты со значением суточного индекса (СИ), соответствовавшим категории non-dipper и night-picker. Другим неблагоприятным показателем в течении ГБ явилась выявленная высокая ВАД (табл. 2). Причем превышены были как показатели краткосрочной ВАД (внутри визита), так и среднесрочной (в течение суток, дня и ночи по результатам СМАД). Исследование значений САД и ДАД через 4 нед от начала терапии и при наблюдении в течение последующих 2 мес выявило одинаковую антигипертензивную эффективность обоих вариантов комбинированной терапии по достижению целевых показателей АД. Так, уже к концу 4-й недели целевые показатели АД были получены у 87,5 и 87,1% пациентов 1 и 2-й групп соответственно. После увеличения доз препаратов у пациентов, не достигших целевых цифр АД, к концу 6-й недели целевые уровни АД были получены у всех наблюдавшихся больных. Однако в последующем у пациентов 1-й группы стали появляться эпизоды повышения АД в пределах величин 1-й степени АГ, в то время как у наблюдавшихся во 2-й группе показателей АД выше 140/90 мм рт. ст. на протяжении 12 мес на визитах зарегистрировано не было. Результаты СМАД (табл. 3), выполненного через 1 год от начала терапии, также продемонстрировали лучший контроль АД у больных 2-й группы как по сравнению с исходными данными, так и по сравнению с пациентами 1-й группы после проведенного лечения. При этом все показатели ДАД и ночного САД были статистически достоверно ниже у пациентов 2-й группы, что важно для снижения риска развития ССО. Вместе с этим у 48,9% пациентов обеих групп нормализовался циркадный индекс АД. На фоне терапии в свободных комбинациях получено уменьшение на 42,2% и на фоне лечения фиксированной комбинацией ИАПФ и ДАК - на 41,4% пациентов с вариантом СИ non-dipper, что подтверждает представленные результаты по контролю АД в ночное время (см. табл. 3). Выявленные к концу 12-го месяца исследования изменения показателей ремоделирования органов-мишеней представлены в табл. 4. Приведенные в табл. 4 данные демонстрируют одинаковую направленность в динамике ремоделирования органов-мишеней на фоне достижения целевых показателей АД у пациентов обеих групп. Однако на фоне лечения фиксированной комбинацией ИАПФ и ДАК через 12 мес наблюдались достоверно более выраженные изменения 3 показателей: увеличение СКФ и ЛПИ, уменьшение уровня микроальбуминурии. Уменьшение ИММ левого желудочка также было выражено в большей степени у пациентов 2-й группы, однако эти различия оставались недостоверными. Описанные изменения сочетались со значимым уменьшением толщины задней стенки левого желудочка и показателя отношения фазы пассивного наполнения левого желудочка к фазе систолы предсердия (Е/А) у получавших фиксированную комбинацию ИАПФ и ДАК пациентов по сравнению с показателями наблюдавшихся в 1-й группе. Следовательно, на фоне терапии амлодипином в комбинации с периндоприла аргинином нормализовалась диастолическая функция левого желудочка. Выявленные различия в течение ремоделирования органов-мишеней у пациентов исследовавшихся групп можно объяснить меньшей приверженностью назначенной терапии и периодическим прекращением длительностью от 1 до 3 сут приема одного из назначенных антигипертензивных препаратов в связи с появлением сухого кашля, отеков лодыжек или без каких-либо причин 29 (64,4%) наблюдавшимися в 1-й группе. Во 2-й группе исследования больных, нарушавших режим назначенной терапии, было всего 5 (10,6%), что подтверждает показанную во многих исследованиях более высокую приверженность пациентов терапии фиксированными комбинациями антигипертензивных препаратов. В случае назначения фиксированной комбинации лекарственных средств (2-я группа) самовольное снижение интенсивности терапии было невозможно. Главным отличием пациентов 2-й группы исследования явились изменения показателей ВАД (рис. 1, 2). Так, уже через 4 нед исследования отмечалось достоверное уменьшение внутривизитной вариабельности САД до 5,8±1,1 и 4,1±0,9 мм рт. ст. и ДАД до 4,5±0,8 и 3,2±0,5 мм рт. ст. у пациентов 1 и 2-й групп соответственно. Через 12 мес наблюдения отмечалось дальнейшее уменьшение внутривизитной ВАД. В 1-й группе вариабельность САД 5,6±1,1 и ДАД 3,2±0,5 мм рт. ст., во 2-й - 3,2±0,6 и 2,1±0,4 мм рт. ст. соответственно. Существенно, что статистически достоверным снижение внутривизитной ВАД по сравнению с исходными данными было только у пациентов 2-й группы, получавших фиксированную комбинацию препаратов, эта группа также показала более низкую межвизитную ВАД (p<0,05) по сравнению с 1-й. Результаты СМАД, проведенного через 1 год терапии, показали, что терапия ГБ фиксированной комбинацией амлодипина и периндоприла аргинина позволяет добиться статистически достоверно более низких величин всех показателей среднесрочной ВАД. При сравнении с исходными показателями ВАД у пациентов 2-й группы также отмечена более выраженная и достоверная динамика изменений всех показателей (табл. 5). На фоне достигнутого контроля за показателями АД, нормализации ВАД и улучшения состояния органов-мишеней отмечена позитивная динамика показателей качества жизни пациентов обеих групп исследования. Однако приверженность терапии и достоверность изменений обобщенных показателей качества жизни различались в 1 и 2-й группах. Исходно приверженность терапии в среднем по 1-й группе составляла 2,65±1,19 балла, а после завершения исследования - 2,97±0,75 балла; по 2-й группе - 2,62±1,18 балла, а после завершения исследования увеличилась до 3,57±0,71 балла. Так, у пациентов, получавших фиксированную комбинацию ИАПФ и ДАК (рис. 3), выявлено достоверное улучшение обобщенных показателей по всем 9 изучавшимся шкалам. При этом у пациентов, находившихся на комбинированной терапии в свободном режиме, отмечено значимое улучшение лишь показателей физического функционирования, жизнеспособности и социального функционирования (рис. 4). Обнаруженную особенность также можно объяснить лучшим контролем АД, особенно его вариабельности в течение суток и ночи. Обсуждение результатов Клиническая эффективность фиксированной комбинации двух препаратов - ИАПФ периндоприла аргинина и антагониста кальция амлодипина в лечении АГ доказана в исследовании ASCOT-BPLA [17]. В ходе наблюдения более 70% пациентов получали свободную комбинацию амлодипина с периндоприлом для достижения целевого АД. Было продемонстрировано, что использование фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин позволяет достигать стабильного контроля АД со снижением его вариабельности. Антигипертензивная эффективность фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин была подтверждена также в ряде отечественных исследований - КОНСТАНТА и ПРОРЫВ [18, 19]. Программа ПРОРЫВ - первое крупное российское исследование, в котором изучалось антигипертензивное действие фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина у больных неконтролируемой АГ, выявило значительное снижение АД - в среднем на 36/18 мм рт. ст., с достижением целевого уровня ниже 140/90 мм рт. ст. у 80% больных. В исследованиях КОНСТАНТА и ПРОРЫВ было показано, что при переводе пациентов на фиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин быстро, уже через 2 нед, снижается клиническое АД с достижением почти в 80% случаев целевого уровня. Представляет интерес сравнение полученных нами данных с результатами этого исследования. Анализ показателей АД, проведенный через 4 нед от начала терапии и при проспективном наблюдении в течение последующих 2 мес, продемонстрировал сопоставимую эффективность обоих вариантов комбинированной антигипертензивной терапии по достижению целевых показателей САД и ДАД у пациентов, сохранивших приверженность назначенной терапии и не пропускавших прием препаратов. Однако, в дальнейшем у пациентов, получающих нефиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин, стали появляться эпизоды повышения АД более 140/90 мм рт. ст., что было связано с эпизодическим нарушением режима приема препаратов. В то время как в группе пациентов, получающих фиксированную комбинацию данных препаратов, целевые уровни АД были достигнуты у всех наблюдавшихся больных. Однако в многочисленных исследованиях продемонстрирована польза от снижения АД на каждый 1 мм рт. ст. для улучшения прогноза жизни больных АГ. Риск сердечно-сосудистой смерти удваивается на каждые 20/10 мм рт. ст., начиная со 135/85 мм рт. ст. [20]. Поэтому более устойчивое снижение АД в процессе проводимой терапии у пациентов, получавших фиксированную комбинацию периндоприла аргинин/амлодипин, по сравнению с группой, получавшей аналогичную нефиксированную комбинацию, повысило приверженность пациентов терапии, следствием чего явилось достижение целевых значений АД в результате терапии фиксированной комбинацией. В исследовании ПРОРЫВ 2 методом СМАД было выявлено снижение АД в дневные часы на 26/12 мм рт. ст. и в ночные часы - на 17/9 мм рт. ст., и удалось доказать, что препарат при однократном утреннем приеме оказывает сбалансированное влияние на профиль АД, не вызывая значительного его снижения в ночные часы. Согласно полученным нами результатам СМАД более выраженное снижение АД в течение суток отмечалось в группе пациентов с фиксированной комбинацией препаратов по сравнению с больными, принимавшими нефиксированную комбинацию (26/12 и 19/14 мм рт. ст. соответственно). На фоне терапии в свободных комбинациях получено увеличение СИ у 44, на фоне лечения фиксированной комбинацией ИАПФ и ДАК - у 46 пациентов. Хорошо известно, что одним из путей повышения комплаентности больных АГ является назначение фиксированных комбинаций [21, 22]. Проведенное нами исследование показало, что увеличение приверженности терапии при приеме фиксированных комбинаций способствует улучшению параметров гемодинамики, СМАД и разных видов ВАД по сравнению с пациентами, принимавшими нефиксированные комбинации. Заключение Проведенный в настоящем исследовании сравнительный анализ антигипертензивной эффективности оригинальной фиксированной комбинации периндоприла аргинина и амлодипина (Престанс) с нефиксированными комбинациями разных препаратов периндоприла и амлодипина у пациентов с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском продемонстрировал, что Престанс по сравнению со свободными комбинациями, аналогичными по составу, в течение 12 мес терапии оказывает более выраженное антигипертензивное действие по показателям офисного АД и обеспечивает значимо лучший суточный профиль АД по результатам СМАД. Высокая приверженность терапии Престансом пациентов с ГБ позволяет не только поддерживать все параметры АД на целевом уровне длительное время, но и достоверно улучшить показатели ремоделирования органов-мишеней: Е/А, СКФ, ЛПИ и микроальбуминурии. Контроль АД, снижение его вариабельности и улучшение показателей ремоделирования органов-мишеней сочетались с достоверной положительной динамикой всех обобщенных показателей качества жизни пациентов. Это обусловливает необходимость предпочтительного выбора оригинального препарата, содержащего фиксированную комбинацию периндоприла аргинина и амлодипина.

About the authors

O D Alyokhina

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

I V Chesnokova

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: che_ir_vlad@mail.ru
394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

References

Supplementary files