Modern combination antihypertensive pharmacotherapy

Full Text

Эпидемиология Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время считаются основной причиной смертности во всем мире: ежегодно в мире от ССЗ умирают 17,5 млн человек. При этом 80% преждевременных инфарктов и инсультов может быть предотвращено [1]. Артериальная гипертензия (АГ), по данным Всемирной организации здравоохранения, является самым распространенным управляемым фактором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в большинстве стран мира [1, 2]. По данным зарубежных исследований, распространенность АГ составляет 30-45% среди взрослого населения. Эпидемиологическая ситуация в России схожа с общемировой: в целом стандартизованная по возрасту распространенность АГ в Российской Федерации составляет 39,5% [3, 4]. Длительно существующая и недостаточно контролируемая гипертензия оказывает патологическое воздействие на сосуды, в том числе капилляры. В результате страдают питаемые ими органы-мишени - сердце, мозг, почки, сетчатка глаз [2, 3, 5]. Доказано, что частота смерти от геморрагических и ишемических инсультов и ишемической болезни сердца (ИБС) линейно увеличивается, начиная с уровня артериального давления (АД) 115/75 мм рт. ст. Повышение АД на каждые 20/10 мм рт. ст. от указанных цифр увеличивает риск смерти от ССЗ вдвое [2-6]. Современные рекомендации Во всех рекомендациях по диагностике и лечению АГ, изданных за последние годы, одной из ведущих задач при проведении антигипертензивной терапии (АГТ) декларируется достижение целевых (оптимальных) значений АД. Именно степень снижения АД в настоящее время является абсолютно доказанным фактором в отношении предупреждения осложнений АГ со стороны сердечно-сосудистой системы [1, 2, 4]. Изменение и уточнение целевых уровней АД активно обсуждались во всем мире на протяжении последних 5 лет. Тщательное изучение данного вопроса проводилось при подготовке рекомендаций Объединенного комитета США по профилактике, диагностике и лечению повышенного АД (Joint National Committee - JNC 8) [7]. Для уточнения целевых цифр АД и их связи с сердечно-сосудистыми событиями (ССС) было инициировано исследование SPRINT. В него путем рандомизации включили 9361 больного высокого сердечно-сосудистого риска (ССР) с систолическим АД (САД)≥130 мм рт. ст. без сахарного диабета [7]. Пациентов разделили на 2 группы, в одной их которых САД путем интенсивной терапии снижали до значений менее 120 мм рт. ст., а во 2-й - на фоне стандартной терапии добивались цифр САД<140 мм рт. ст. В результате было показано, что количество больших ССС в группе интенсивной терапии было на 25% меньше. Результаты исследования SPRINT стали доказательной базой для опубликованных в 2017 г. обновленных американских рекомендаций. В них были установлены целевые уровни снижения САД<130 мм рт. ст. для всех больных АГ с установленным ССЗ или расчетным риском ССС более 10% в ближайшие 10 лет [7, 8]. На основе этих исследований были внесены изменения и в Рекомендации ESH/ESC по лечению АГ 2018 г. [9]. Интересно, что в Европейских рекомендациях 2018 г. для всех больных АГ установлен целевой уровень снижения САД<140 мм рт. ст. На первый взгляд, это несколько отличает их от рекомендаций, принятых в 2017 г. в США, которые определили для всех больных АГ целевой уровень САД<130 мм рт. ст. Однако далее европейские эксперты предлагают новый алгоритм достижения целевых уровней АД. В соответствии с ним в случае достижения уровня САД<140 мм рт. ст. и хорошей переносимости лечения следует снижать уровень САД до 130 мм рт. ст. и ниже. Таким образом, этот алгоритм так же, как и американский, фактически устанавливает новый целевой уровень САД в 130 мм рт. ст. Однако процесс достижения этих цифр предлагается разбивать на два этапа. Рекомендации ESH/ESC по лечению АГ (2018 г.) внесли также ряд изменений в подходы к диагностике и лечению АГ [9]. Среди них можно выделить следующие: 1. Возможно назначение лекарственной терапии у пациентов с высоким нормальным АД (130-139/85-89 мм рт. ст.) при наличии очень высокого ССР вследствие наличия ССЗ, особенно ИБС (IIbA). Согласно рекомендациям 2013 г. медикаментозная АГТ пациентам с высоким нормальным АД была не показана (IIIA). 2. Установление целевого уровня САД<130 мм рт. ст. у большинства больных. Достигать этих значений предлагается лишь после снижения САД<140 мм рт. ст. и при условии хорошей переносимости терапии. 3. Внедрение стратегии одной таблетки для лечения АГ. Предпочтение отдано назначению фиксированных комбинаций (ФК) двух, а при необходимости трех фармакологически активных веществ. Выбор антигипертензивного препарата Основными группами лекарственных препаратов, рекомендованных для длительного лечения АГ, являются пять основных классов антигипертензивных средств: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК), b-адреноблокаторы (b-АБ) и диуретики. Именно для этих групп препаратов в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях продемонстрирована способность предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и снижать смертность [3, 4, 7, 9]. Кроме того, выделяют дополнительные классы антигипертензивных средств - a-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов. У каждого из представителей основных классов антигипертензивных препаратов можно выделить свои преимущества и недостатки. Выбор средства в конкретной клинической ситуации проводится с учетом наличия у больного факторов риска, сопутствующих заболеваний, вероятности лекарственного взаимодействия с назначенными по поводу других заболеваний препаратами, индивидуальной непереносимости лекарств в анамнезе и т.д. В то же время, несмотря на разнообразие выбора средств медикаментозной терапии АГ, сложной задачей до сих пор остается достижение у больных контроля АД. В странах Европы АД контролируется менее чем у 50% больных. Недостаточная эффективность АГТ может быть обусловлена несоблюдением рекомендаций по изменению образа жизни, отсутствием индивидуализированного подхода к назначению препаратов, выбором монотерапии в тех случаях, когда необходима комбинация лекарств. В то же время необходимость длительного приема нескольких препаратов может приводить к снижению приверженности пациентов АГТ [3, 4, 6, 8]. Комбинированная терапия АГ Результаты многочисленных клинических исследований по лечению АГ (НОТ, UKPDS, ABCD, LIFE, ALLHAT, INVEST, STRATHE, ПОЛОНЕЗ, РОСА, КЛИП-АККОРД, ЭТАЛОН и др.) показали, что 2/3-3/4 больных АГ для достижения целевых значений АД нуждаются в проведении комбинированной терапии [2, 3, 9]. Последние Европейские рекомендации ESH/ESC по лечению АГ (2018 г.) обозначили предпочтительной комбинацию ИАПФ или БРА с АК или диуретиком. В случае недостаточной эффективности такой комбинации рекомендуется применять тройную комбинацию - ИАПФ или БРА в сочетании с АК и диуретиком. b-АБ могут быть назначены на любом этапе терапии и обычно включаются в схемы фармакотерапии при наличии специальных показаний (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и др.) [9]. Применение комбинаций антигипертензивных средств значительно повышает эффективность снижения АД, предупреждает активацию контррегуляторных систем, противодействующих снижению АД на фоне применения монотерапии. Использование ФК дополнительно повышает комплаентность терапии. В современных комбинированных антигипертензивных препаратах сочетание действующих веществ хорошо сбалансировано. Основное действие одного из компонентов, как правило, нивелирует возможные нежелательные эффекты другого компонента [4, 6, 10, 11]. ФК антигипертензивных препаратов появились еще в начале 1960-х годов (резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид и др.). В последующие годы приоритетными были комбинации относительно высоких доз диуретика с b-АБ или препаратами центрального действия [11, 12]. Появление в конце 1990-х годов новых ФК антигипертензивных препаратов ознаменовало новый виток в эволюции данного подхода. В основном это были комбинации, содержащие диуретик в низких дозах (ИАПФ + диуретик) или не содержащие диуретик (ИАПФ+АК; b-АБ + дигидропиридиновый АК). Необходимо помнить, что ФК антигипертензивных препаратов созданы для длительного постоянного лечения пациентов с АГ и не предназначены для купирования неотложных состояний [4, 6, 10, 12, 13]. Современная трехкомпонентная ФК В последние годы частота применения тройных комбинаций при АГ неуклонно растет. Их использование стало стандартным и важным подходом к ведению пациентов с АГ, особенно в случаях высокого и очень высокого ССР [12-17]. Одной из часто назначаемых комбинаций является препарат Трипликсам®, выпускаемый компанией «Сервье», Франция. В состав препарата Трипликсам® входят дигидропиридиновый АК амлодипин, тиазидоподобный диуретик индапамид и ИАПФ - периндоприла аргинин. Для удобства пациентов и облегчения подбора оптимальной терапии Трипликсам® имеет четыре варианта с разным сочетанием дозировок соответственно: 5/1,25/5; 5/1,25/10; 10/2,5/5; 10/2,5/10 мг. Компоненты препарата хорошо изучены и по отдельности давно и широко используются в клинической практике. В крупномасштабных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях доказана их способность влиять как на состояние органов-мишеней, так и на показатели прогноза в отношении ССО у разных категорий больных АГ [12-14]. Так, периндоприл обладает убедительной доказательной базой, свидетельствующей об эффективности препарата во вторичной профилактике ССО у пациентов со стабильной ИБС и сохраненной функцией левого желудочка [16, 18, 19]. Оригинальный индапамид также обладает убедительно доказанными свойствами снижать частоту ССО у пациентов высокого риска, доказана его эффективность в терапии АГ у пожилых пациентов. В сравнении с гидрохлоротиазидом, входящим в состав других комбинированных форм, индапамид улучшает функцию эндотелия сосудов, уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, степень микроальбуминурии, т.е. обладает более выраженными органопротективными свойствами [14, 16, 18, 19]. В группе АК одним из наиболее эффективных антигипертензивных средств, доказавших свое ангиопротекторное действие, является амлодипин [14-16]. В крупных исследованиях показаны выраженная антигипертензивная эффективность и органопротекция двойных комбинаций, в том числе ФК периндоприла аргинина с индапамидом и периндоприла аргинина с амлодипином. Так, для комбинации периндоприла аргинина и индапамида в исследовании PROGRESS отмечено снижение риска повторных инсультов на 43%, ССО - на 35%, госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной недостаточности - на 34% [18-20]. Комбинация амлодипина, индапамида и периндоприла отличается эффектом взаимного потенцирования антигипертензивного эффекта. Действующие вещества препарата Трипликсам® влияют на различные звенья патогенеза АГ. В связи с этим эффект, развивающийся вследствие их одновременного применения, больше суммы эффектов каждого препарата, примененного по отдельности в той же дозе [14, 15, 20]. Все действующие вещества препарата Трипликсам® обладают длительным эффектом, до 24 ч, что дает возможность его однократного назначения в течение 1 сут. Такой режим дозирования значительно улучшает приверженность пациентов терапии и тем самым повышает эффективность фармакотерапии АГ. Большая длительность антигипертензивного действия обеспечивает поддержание АД в пределах целевых значений даже в том случае, если пациент забыл принять очередную таблетку строго через 1 сут. Фармакологически активные компоненты препарата Трипликсам® взаимно нивелируют нежелательные эффекты друг друга. Известно, что периндоприл сохраняет калий, который выводится при использовании тиазидоподобных диуретиков. Комбинация АК с ИАПФ статистически достоверно на 61% снижает риск развития отеков по сравнению с комбинацией дигидропиридинового АК с БРА [12, 21]. Современные исследования тройной комбинации Исследования последних лет показали эффективность и преимущества ФК амлодипина, индапамида и периндоприла. В исследовании PIANIST отмечается, что через 4 мес приема комбинации препаратов произошло снижение среднего офисного АД на 28 мм рт. ст. до цифр 132/80 мм рт. ст. На фоне приема тройной комбинации препаратов у пациентов с АГ легкой степени снижение среднего АД составило 18 мм рт. ст., а у пациентов с АГ тяжелой степени - 45 мм рт. ст. При этом большинство пациентов, взятых в это исследование, имели очень высокий ССР: у 36% была диагностирована ИБС, у 15% - заболевание периферических артерий и у 33% - сахарный диабет 2-го типа [22]. Целевые уровни АД через 4 мес тройной терапии отмечались у 72% пациентов, причем результаты лечения не зависели от предшествующей АГТ. Анализ предшествующего лечения показал, что целевые уровни АД были достигнуты у 91% пациентов, ранее получавших комбинацию ИАПФ и гидрохлоротиазида, и у 81% пациентов, ранее получавших комбинацию БРА и гидрохлоротиазида [22]. Исследование PAINT (2014 г.) с участием более 6 тыс. пациентов было посвящено изучению эффективности комбинации периндоприла, индапамида и амлодипина в форме с замедленным высвобождением у пациентов с АГ, не достигших контроля АД на фоне предшествующей АГТ. Через 4 мес лечения среднее офисное АД у больных АГ снизилось на 26,7/12,9 мм рт. ст. Среднее 24-часовое САД снизилось с 138,7 до 125,5 мм рт. ст., а среднее 24-часовое диастолическое АД снизилось с 77,5 до 70,4 мм рт. ст. (р<0,0001 в обоих случаях). Пациенты отмечали хорошую переносимость препарата. Нежелательные явления были редкими: в 0,6% отмечались отеки лодыжек и менее чем в 0,1% случаев - головная боль и приливы [14, 17]. В исследование ТРИУМФ были включены 1213 пациентов, которые не достигли на предшествующей терапии целевых цифр АД. Проводилась оценка эффективности тройной ФК периндоприла аргинина, индапамида и амлодипина [16]. Среди пациентов, вошедших в исследование, 50% принимали 2 препарата в свободной комбинации или фиксированной, при этом 1/2 из них принимали комбинацию ИАПФ + диуретик или ИАПФ + амлодипин. Через 2 мес фармакотерапии в группе, включавшей однократный прием в сутки тройной ФК, 94% пациентов достигли целевого уровня АД. Надо отметить, что эффективное достижение целевого уровня АД происходило не только при переходе с двойной на тройную комбинацию, но и при переходе со свободной комбинации препаратов на фиксированную (САД снизилось на 32,8 мм рт. ст., диастолическое АД - на 13,8 мм рт. ст.) [16]. Заключение Таким образом, применение ФК антигипертензивных средств соответствует современным клиническим рекомендациям по лечению АГ. Использование тройных ФК улучшает контроль АГ без увеличения числа побочных эффектов терапии, повышает приверженность лечению пациентов, снижает экономические затраты и может внести значительный вклад в усилия по борьбе с глобальной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. Применение тройной ФК периндоприла, амлодипина и индапамида (Трипликсам®) у большинства пациентов значительно упрощает достижение целевого АД, демонстрируя высокий уровень органопротекции при минимальном количестве нежелательных явлений.

About the authors

O A Mubarakshina

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mubarakshina@mail.ru
394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

M N Somova

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: somova_marina@inbox.ru
394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

G A Batishcheva

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: bat13@mail.ru
394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

References

Supplementary files