Features of antihypertensive and vasoprotective efficiency of combination of valsartan and amlodipine in patients with obesity under different polymorphic variants of CYP2C9 and CYP11B2 genes

Full Text

Введение Несмотря на успехи современной фармакотерапии, эффективность лечения артериальной гипертонии (АГ), особенно при коморбидной патологии, и в частности ожирении, остается не всегда удовлетворительной [1-4]. Одним из перспективных направлений повышения эффективности терапии АГ может являться персонификация выбора препаратов, основанная на учете генетических особенностей метаболизма лекарственных средств [5]. Согласно результатам исследований, установлено, что на фармакокинетику ряда медикаментов существенное влияние оказывает полиморфизм генов, т.е. наличие мутантных аллелей в генах, кодирующих ферменты, участвующих в биотрансформации препаратов [6, 7]. В соответствии с современными рекомендациями по лечению АГ, сочетанной с ожирением, к препаратам выбора относят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и антагонисты кальция (АК) [1-4, 8, 9]. Вместе с тем часть пациентов с ожирением и АГ, даже на фоне продолжительного приема комбинации БРА и блокаторов кальциевых каналов, не достигают целевого уровня артериального давления (АД). Отсутствие должного антигипертензивного эффекта имеет ряд причин, и как одну из них можно предполагать генетические особенности, в частности разный набор полиморфных вариантов генов, участвующих в биотрансформации БРА и АК. В этом отношении перспективным представляется изучение генов системы детоксикации ксенобиотиков, например CYP2C9 и CYP11B2, которые, участвуя в превращениях БРА, не метаболизируют напрямую АК [7, 10, 11]. Так, показана связь активности фермента CYP2C9 с биодоступностью и колебаниями концентрации БРА в зависимости от наличия аллелей *1, *2 или *3 в разных комбинациях [10, 11]. Другой цитохром из семейства P-450 - CYP11B2, или альдостеронсинтаза, активируется при взаимодействии ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами 1-го типа коры надпочечников, приводя к увеличению секреции альдостерона и, как следствие, к повышению АД [12]. Описано несколько форм гена, кодирующего альдостеронсинтазу в зависимости от отсутствия или наличия в гетеро- и гомозиготном состоянии «мутантного» аллеля Т (*2). Наличие аллеля *2 связывают с усилением активности CYP11B2 и повышением уровня альдостерона в плазме [13-15], что может способствовать изменению клинической эффективности БРА в зависимости от типа полиморфизма у конкретного пациента. Вместе с тем взаимосвязь между антигипертензивным эффектом лекарственных средств, в том числе БРА, и полиморфизмами генов CYP2C9 и CYP11B2 освещена не полностью и требует дополнительного изучения [16-18]. В частности, остается малоизученной и не оцененной в ряде популяций эффективность такого часто назначаемого БРА, как валсартан, а также его влияние на предикторы неблагоприятного прогноза: показатели суточного мониторирования АД (СМАД), жесткости сосудистой стенки, центрального аортального давления (ЦАД) у лиц с различными полиморфизмами генов. В связи с этим целью нашего исследования стала оценка эффективности комбинированной антигипертензивной терапии валсартаном и амлодипином у пациентов с АГ и ожирением в зависимости от полиморфизмов генов CYP2C9 и CYP11B2. Материал и методы Обследованы 80 русских жителей Краснодарского края, включая 52 (65%) женщины и 28 (35%) мужчин. Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 1. В исследование включались пациенты с ожирением (индекс массы тела - ИМТ≥30 кг/м2) и АГ 1-2-й степени (АД≥140/90 мм рт. ст. и менее 180/110 мм рт. ст. на фоне предшествовавшей антигипертензивной терапии), не контролируемой медикаментозно. Всем обследованным была разъяснена суть исследования, и получено информированное добровольное согласие на участие в нем, согласно форме, утвержденной локальным этическим комитетом. Пациенты не включались в исследование при наличии одного из критериев: инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, ишемической болезни сердца с клиническими проявлениями, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по NYHA, сложных нарушений ритма и проводимости, вторичных АГ, острых и хронических заболеваний печени, заболеваний почек (хроническая болезнь почек III-IV стадии), других заболеваний, которые могли обусловливать неблагоприятный прогноз в ближайшее время, а также при непереносимости или противопоказаниях к приему выбранных препаратов. Всем пациентам проводили общеклиническое и антропометрическое исследование. Исходно и через 16 нед терапии осуществлялось СМАД с использованием аппаратного комплекса ООО «Петр Телегин» (BPLabVasotens, Россия). Исследование проводилось с сохранением свободной двигательной активности, с дневным интервалом измерения АД - 25 мин и ночным - 50 мин. При обработке результатов оценивали ночные (н) и дневные (д) значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, индекс времени (ИВ) повышенного АД, вариабельность (Вар), величину и скорость утреннего подъема (ВУП и СУП) АД, а также показатели ЦАД и жесткости сосудистой стенки: RWTT - время распространения отраженной волны; PWVao - оценочная скорость распространения пульсовой волны в аорте; AIx - индекс аугментации; AIxao - индекс аугментации в аорте; САДао - САД в аорте; ДАДао - ДАД в аорте; АДао ср - среднее АД в аорте; PWVaoпр, RWTTпр - значения приведены к САД 100 мм рт. ст. и частоте сердечных сокращений (ЧСС) - 60 уд/мин. У всех больных брались образцы венозной крови с последующей экстракцией ДНК из лейкоцитов методом фенольно-хлороформной экстракции. Определение полиморфных вариантов исследуемых генов выполняли путем амплификации в режиме реального времени на амплификаторе Rotor-GeneQ. Использовались наборы праймеров и зондов («Синтол», Россия) и метод TaqMan (дискриминация аллелей). Для гена CYP2C9 определяли мутации Arg144Cys - CYP2C9*2 (rs1799853) и Ile359Leu - CYP2C9*3 (rs1057910). Для CYP11B2 мутации C-344T - CYP11B2*2 (rs1799998). При этом дикий аллель для каждого гена обозначался как CYP2C9*1 и CYP11B2*1 соответственно. Включенным в исследование пациентам назначалась фиксированная комбинация валсартана и амлодипина в дозах 80-160/5-10 мг/сут. При недостижении целевого уровня АД через 4 нед осуществлялась коррекция назначенной терапии с увеличением дозы используемых препаратов. Через 16 нед оценивалась динамика офисных САД и ДАД, показателей СМАД, ЦАД и жест-кости сосудистой стенки. Средние дозы препаратов через 16 нед составили: валсартана - 147,3 мг/сут; амлодипина - 7,8 мг/сут. Полученные в ходе исследования данные были обработаны с использованием компьютерной программы Statistica 6.1 (Stat Soft Inc, США). Количественные показатели представлены интерквартильными интервалами и медианами. Статистическая значимость различий количественных показателей оценивалась с помощью критериев Вилкоксона (для зависимых групп) и Манна-Уитни (для независимых групп). Сравнение выборок по качественным показателям производили с помощью c2-критерия в модификации Пирсона. Исходно установленный уровень значимости - p<0,05. Результаты Анализ результатов генетического тестирования продемонстрировал среди обследованных следующее распределение полиморфизмов для гена CYP2C9: *1/*1 - 68,8%, *1/*2 - 17,5%, *1/*3 - 13,7% пациентов. Лиц с полиморфизмами *2/*3, *2/*2 и *3/*3 выявлено не было. Распределение полиморфных вариантов гена CYP11B2 оказалось следующим: *1/*1 - 22,5%, *1/*2 - 35%, *2/*2 - 42,5% больных (табл. 2). При определении зависимости эффективности лечения от полиморфизма гена CYP2C9 оказалось, что больные с вариантами *1/*2 и *1/*3 чаще достигали целевого уровня офисного АД, чем при полиморфизме *1/*1 (соответственно в 92,8 и 100% против 54,5% случаев, p<0,05); табл. 3. В связи с тем что антигипертензивная эффективность при наличии полиморфизмов *1/*2 и *1/*3 гена CYP2C9 была приблизительно одинакова (более чем у 90% пациентов), а встречаемость их среди обследованных оказалась относительно редкой, нам представилось возможным рассмотреть результаты лечения данных больных в составе одной группы. При этом установлено, что число пациентов, достигших целевого уровня АД, было также больше, чем при наличии полиморфизма CYP2C9 *1/*1 (в 96% против 54,5%, p<0,05); см. табл. 3. При анализе эффективности лечения в зависимости от полиморфных вариантов гена CYP11B2 наблюдалось более частое достижение целевого уровня АД при полиморфизме *2/*2, чем при *1/*2 (82,3% против 53,6%, p<0,05). При объединении пациентов с полиморфизмами *1/*1 и *1/*2 в общую группу отмечали более частое достижение целевого уровня АД (82,3% против 50%, p<0,05) лицами с полиморфизмом *2/*2 (см. табл. 3). Через 16 нед лечения наблюдалось статистически значимое улучшение параметров СМАД независимо от полиморфного варианта CYP2C9 (табл. 4). В то же время у пациентов с полиморфизмами *1/*2 и *1/*3, по сравнению с лицами, имевшими вариант *1/*1, было обнаружено более выраженное снижение большинства показателей СМАД (p<0,05); табл. 5. Важно, что при полиморфных вариантах *1/*2 и *1/*3 более значимо (p<0,05) снижались показатели исходно высокой СУП и ВУП АД - ВУП САД, ВУП ДАД, СУП САД, СУП ДАД, ИВ САД и ДАД (ночной и дневной), чем у лиц с полиморфизмом *1/*1 (см. табл. 5). При сравнении показателей жесткости сосудистой стенки и ЦАД до и через 16 нед терапии наблюдались статистически более значимые позитивные их изменения при полиморфизмах*1/*2 и *1/*3 гена CYP2C9 в сравнении с полиморфизмом *1/*1 (табл. 6). Анализ эффективности фармакотерапии при разных полиморфизмах гена CYP11B2 показал, что независимо от его варианта через 16 нед лечения наблюдалось снижение большинства показателей СМАД, за исключением вариабельности ночного АД, СУП и ВУП АД, которые уменьшались только при полиморфизме *2/*2 (табл. 7). При сравнении степени изменения показателей СМАД в зависимости от полиморфного варианта гена CYP11B2 была обнаружена более выраженная позитивная динамика большинства параметров у носителей полиморфизма *2/*2, чем у лиц с *1/*1 и *1/*2 (табл. 8). При сопоставлении степени изменения показателей жесткости сосудистой стенки и ЦАД с учетом полиморфизма гена CYP11B2 обращало на себя внимание более выраженное улучшение большинства величин у носителей *2/*2 в сравнении с двумя другими вариантами (табл. 9). Важной представлялась оценка изменения исследованных параметров при различных сочетаниях полиморфизмов CYP2C9 и CYP11B2. Частота встречаемости комбинаций полиморфизмов CYP2C9 и CYP11B2 представлена в табл. 10. Учитывая малое число пациентов с некоторыми комбинациями полиморфизмов, были в первую очередь рассмотрены наиболее часто встречающиеся их сочетания. Особое внимание привлекла зависимость частоты достижения целевого уровня АД от полиморфизма гена CYP11B2 среди лиц с полиморфным вариантом 1/*1 CYP2C9. Так как наблюдалась бόльшая эффективность антигипертензивной терапии у обследованных с комбинацией CYP2C9 *1/*1/CYP11B2 *2/*2, чем в группах с двумя другими, нами был проведен анализ степени изменения показателей СМАД у этих пациентов (табл. 11), который показал более значимое изменение большинства СМАД при полиморфном варианте CYP11В2 *2/*2 при сравнении с двумя другими. Аналогичные результаты более выраженной положительной динамики у пациентов с сочетанием CYP2C9 *1/*1/CYP11B2 *2/*2 были получены и при сравнении степени изменения показателей жесткости сосудистой стенки и ЦАД у обследованных больных (табл. 12). Обсуждение В настоящее время актуальной является проблема индивидуализированного подбора антигипертензивной терапии как возможности повышения ее эффективности, и не в последнюю очередь у коморбидных пациентов. При этом ряд авторов признают перспективным учет наличия у пациентов тех или иных полиморфизмов генов при подборе оптимальной фармакотерапии АГ [10, 11]. Немаловажным также представляется оценка динамики показателей СМАД и таких важных предикторов сердечно-сосудистых событий, как ЦАД и жесткость сосудистой стенки, на фоне проводимого лечения [19, 20], в том числе с учетом различных полиморфизмов генов системы детоксикации ксенобиотиков. В этой связи нами был проведен сравнительный анализ частоты достижения целевого уровня АД, особенностей динамики показателей СМАД, ЦАД, жесткости сосудистой стенки через 16 нед комбинированной терапии валсартаном и амлодипином у больных АГ с ожирением в зависимости от полиморфных вариантов генов CYP2C9 и CYP11B2. Через 16 нед применения фиксированной комбинации валcартана и амлодипина более частое достижение целевого уровня офисного АД и выраженное снижение большинства показателей СМАД регистрировались у пациентов с полиморфными вариантами *3 или *2 гена CYP2C9. Одной из причин этого может являться большая кумуляция валсартана в тканях у пациентов с аллелями *2 и *3 гена CYP2C9, чему способствует установленное рядом авторов снижение клиренса и увеличение периода полувыведения БРА, в том числе валсартана, при данных полиморфизмах [7, 10, 11, 16]. Таким образом, учитывая более выраженные позитивные изменения показателей суточного профиля АД, жесткости сосудистой стенки и ЦАД, следует считать предпочтительным использование комбинации валсартана и амлодипина у пациентов с полиморфными вариантами *1/*2 и *1/*3 гена CYP2C9, но не у лиц с генотипом *1/*1. Анализ эффективности лечения в зависимости от полиморфных вариантов гена CYP11B2 показал, что пациенты с полиморфизмом *2/*2 чаще достигали целевого уровня АД, чем больные с гомо- или гетерозиготным носительством аллеля *1. В то же время при всех трех полиморфных вариантах гена CYP11B2 наблюдалось улучшение большинства показателей СМАД, ЦАД и жесткости сосудистой стенки на фоне проводимой антигипертензивной терапии, но более выраженное при полиморфизме *2/*2. Как установлено, при данном полиморфизме существенно увеличиваются активность альдостеронсинтазы и уровень альдостерона, что может вносить дополнительный вклад в повышение АД и поражение органов-мишеней [13, 14]. В этой ситуации валсартан, вероятно, может лучше реализовать свой «антиальдостероновый» эффект [15]. Кроме того, показано, что наиболее выраженные антигипертензивный и вазопротективный эффекты наблюдались у пациентов, имевших одновременно полиморфизмы *1/*1 CYP2C9 и *2/*2 CYP11B2. Вместе с тем высокая эффективность проводимой терапии при полиморфизмах *1/*2 и *1/*3 гена CYP2C9 регистрировалась независимо от полиморфных вариантов гена CYP11B2. Основываясь на вышесказанном, у больных АГ с ожирением и наличием полиморфизмов *1/*2 и *1/*3 гена CYP2C9, а также полиморфизма *2/*2 гена CYP11B2 можно ожидать более значимый антигипертензивный эффект комбинированной терапии, включающей валсартан и амлодипин, чем при иных полиморфных вариантах генов CYP2C9 и CYP11B2. Заключение Полученные в ходе нашего исследования данные взаимосвязи эффективности терапии валсартаном и амлодипином с разными полиморфизмами генов CYP2C9 и CYP11B2 могут быть использованы и учтены при индивидуализированном подборе антигипертензивной терапии больным АГ и сопутствующим ожирением. Можно полагать, что предшествующее коррекции лечения генетическое тестирование, как один из вариантов его персонификации, будет способствовать повышению эффективности комбинированной фармакотерапии у пациентов с АГ и ожирением. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

F A Kovalenko

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: fedor-kovalenko1990@mail.ru
350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

V V Skibitsky

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

A V Fendrikova

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

References

Supplementary files