Organoprotection with arterial hypertension 2-3 degrees

Full Text

Несмотря на успехи мировой медицины в открытии механизмов развития артериальной гипертензии (АГ), ее возможных осложнений, появление множества новых препаратов для антигипертензивной терапии, АГ является самым распространенным и социально значимым заболеванием. По данным популяционных эпидемиологических исследований, 40% взрослого населения страдают АГ [1], распространенность АГ среди пожилых увеличивается до 60-70%, 30-40% пациентов с АГ знают о своем заболевании и не более 10% получают и привержены подобранной антигипертензивной терапии [2]. Длительная неконтролируемая АГ приводит к грозным осложнениям, таким как инсульт, инфаркт миокарда, терминальная почечная недостаточность, деменция. Начальными этапами развития данных осложнений являются бессимптомные поражения органов-мишеней с субклиническими проявлениями (гипертрофия миокарда левого желудочка - ЛЖ, повышение пульсового давления - ПД>60 мм рт. ст., снижение лодыжечно-плечевого индекса - ЛПИ<0,9, микроальбуминурия - МАУ, когнитивные нарушения) [3]. При ведении пациентов с АГ следует обращать особое внимание как на домашний контроль величины АД, так и на проведение обследования, направленного на раннюю диагностику начального поражения органов-мишеней, включающего определение показателей МАУ, ЛПИ, ПД, суточного мониторирования артериального давления - СМАД (для оценки суточного профиля АД), эхокардиографию - ЭхоКГ (для оценки начальных структурных изменений сердца). При выявлении начальных признаков поражения органов-мишеней у таких больных необходимо назначать антигипертензивную терапию с возможностью разносторонней защиты органов-мишеней. Перспективной группой препаратов в решении данной задачи являются антагонисты кальциевых каналов III поколения. Цель исследования - оценка терапевтической эффективности и плейотропной органопротективной способности антагониста кальция III поколения лерканидипина у пациентов с АГ 2-3-й степени. Материалы и методы исследования В проспективное 6-месячное когортное исследование были включены 92 человека в возрасте от 31 до 84 лет, из них 72 пациента исследуемой группы с установленным диагнозом АГ 2-3-й степени, из которых 25 мужчин и 47 женщин (средний возраст 66,3±12,1 года), и 20 человек контрольной группы - практически здоровые лица, из которых 14 женщин и 6 мужчин (средний возраст 58,8±5,6 года). Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, включающее сбор анамнеза, оценку объективного статуса, определение офисного уровня АД, биохимический анализ крови с определением: липидного спектра (уровней общего холестерина - ОХС, триглицеридов - ТГ, холестерина липопротеинов низкой плотности - ХС ЛПНП), мочевой кислоты, глюкозы; определялась фильтрационная способность почек (концентрация мочевины, креатинина) с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI. В качестве маркера эндотелиальной дисфункции и раннего поражения почек оценивали показатель МАУ. Для определения структуры камер сердца выполнялась визуализирующая методика ЭхоКГ и оценивались: толщина задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ), межжелудочковая перегородка (МЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Состояние сосудистой стенки оценивалось с помощью показателей ЛПИ и ПД. Для оценки эффективности антигипертензивной терапии выполнялось СМАД, целевыми значениями служили дневной уровень систолического АД (САД)<135 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД)<85 мм рт. ст., ночные показатели САД<120 мм рт. ст., ДАД<70 мм рт. ст. Проводилась оценка динамики показателей уровня АД по данным дневника самоконтроля (СКАД) на 2 и 4-й неделе лечения. По прошествии 7 дней после отмены ранее принимаемой гипотензивной терапии («отмывочный период») назначался и титровался лерканидипин в дозе 10-20 мг/сут, при контрольных визитах оценивалась эффективность терапии по показателям СКАД, при недостижении целевого уровня АД 135/85 мм рт. ст. на монотерапии по данным дневника СКАД к терапии добавлялся ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) эналаприл в стартовой дозе 5 мг 2 раза в день с последующим увеличением дозы до 40 мг/сут (максимально). Критерии исключения: побочные действия со стороны препарата, острые сердечно-сосудистые заболевания или декомпенсация хронических заболеваний. Все пациенты, включенные в программу наблюдения, успешно завершили исследование, ни у одного не наблюдалось побочных реакций. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы SPSS Statistics, версия 23. При анализе достоверности различий средних значений между группами для независимых выборок использовались t-критерий Стьюдента и 95% доверительный интервал (ДИ), для сравнения значений, отличных от нормального распределения, использовался критерий Манна-Уитни. Результаты считались статистически значимыми при р≤0,05, среднее значение и стандартное отклонение применялись для описания количественных показателей. В табл. 1, 2 представлены данные клинического обследования контрольной и исследуемой группы до начала лечения, из которых видно, что группы были сопоставимы по полу и возрасту. Показатели исследуемой группы достоверно отличались от показателей контрольной, что свидетельствует о том, что АГ является независимым фактором риска развития гипертрофии миокарда ЛЖ, эндотелиальной дисфункции, поражения почек, повышения жесткости сосудистой стенки, а в сочетании с нарушением липидного спектра - мощным предиктором развития атеросклероза сосудов разной локализации. Результаты исследования В исследуемой группе преобладали пациенты с АГ 3-й степени - 46 (63,9%) человек, с АГ 2-й степени были 26 (36,1%) человек. В табл. 3 представлена частота встречаемости АГ 2-3-й степени в зависимости от возраста, из которой видно: пожилые люди чаще страдают АГ 3-й степени, что увеличивает риски поражения органов-мишеней и развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений. По данным СМАД у пациентов с АГ 2-й степени среднесуточное значение САД составляло 137,9±4,56 мм рт. ст., ДАД - 84,5±5,3 мм рт. ст., среднедневное значение САД/ДАД 141,7±3,81/90,4±2,9, средненочное - 124,6±3,94/75,8±4,9 мм рт. ст. У пациентов с АГ 3-й степени среднесуточное значение САД было 142,1±5,81, ДАД - 88,5±4,86 мм рт. ст., среднедневное значение САД/ДАД - 151,5±6,56/96,8±5,96, средненочное - 131,9±5,69/84,1±8,77 мм рт. ст. Ранжирование исследуемой группы по ассоциированным клиническим состояниям представлено в табл. 4, из которой видно, что тяжелая степень АГ значительно чаще встречается у пациентов с ассоциированными клиническими состояниями, что автоматически относит этих пациентов к группе очень высокого риска развития осложнений АГ. В качестве антигипертензивного препарата всем пациентам исследуемой группы после «отмывочного периода» был назначен антагонист кальция III поколения лерканидипин. Средняя доза лерканидипина на 2-й неделе лечения составила 17,8±4,2 мг/сут, на 4-й неделе - 18,3±3,75 мг/сут, к концу исследования пациенты получали препарат в дозе 18,3±3,75 мг/сут. При недостижении целевого уровня АД к терапии лерканидипином добавляли эналаприл. Средняя доза эналаприла составила: на 2-й неделе 18,4±5,54 мг/сут, на 4-й неделе 24,4±10,46 мг/сут, к концу исследования - 26,4±10,6 мг/сут. С учетом титрации дозировки на 2-й неделе 50% и на 4-й неделе 88% пациентов достигли целевого уровня АД (табл. 5), при этом 33 (45,8%) пациента получали лерканидипин в качестве монотерапии, 39 (54,2%) - в составе комбинированной терапии. Необходимо также отметить, что 100% пациентов вели дневник СКАД. С высокой степенью достоверности к моменту завершения исследования, по данным СМАД и дневника СКАД, все пациенты достигли целевого уровня АД, не превышающего 135/85 мм рт. ст. Уровень среднесуточного значения САД в исследуемой группе через 6 мес после начала лечения составил 122,5±5,4 мм рт. ст., среднесуточного значения ДАД - 71±7,05 мм рт. ст. (табл. 6). Это подтверждает высокую эффективность лерканидипина в лечении пациентов с АГ 2-3-й степени как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Как следует из представленных в табл. 6 данных, к окончанию исследования с высокой степенью достоверности также отмечалось улучшение показателей жесткости сосудистой стенки. Так, ЛПИ снизился на 3%, а ПД - на 4% от исходного уровня, что указывает на органопротекторную активность лерканидипина и его возможность улучшать эластические свойства сосудистой стенки. Анализ динамики биохимических показателей после 6-месячной терапии (рис. 1-3), продемонстрировал достоверное снижение концентрации креатинина на 7,3%, что сопровождалось статистически значимым повышением СКФ на 11% от исходного уровня и свидетельствовало об улучшении фильтрационной способности почек. В подгруппе пациентов с АГ и хронической болезнью почек (ХБП) также произошло достоверное улучшение фильтрационной функции почек, что подтверждалось увеличением СКФ с 30,7±10,7 до 35,2±12,5 мл/мин/1,73 м2 (р≤0,001) и снижением концентрации креатинина с 177,25±120,9 до 161,9±118,1 мкмоль/л (р≤0,001). Ко времени окончания исследования выявлено достоверное снижение показателя генерализованного поражения микрососудистого русла - уровня МАУ на 65,84% от исходного значения (р≤0,01). Как следует из рис. 3, на фоне проводимой терапии отмечалось также снижение уровня ОХС на 2,9% (95% ДИ 2,25-2,57) и ХС ЛПНП на 17% (95% ДИ 4,87-5,2). Достоверных изменений уровней глюкозы крови, мочевой кислоты и мочевины получено не было, ввиду чего лерканидипин можно расценивать как метаболически нейтральный антигипертензивный препарат. В конце исследования статистически значимой динамики со стороны показателей ИММЛЖ, толщины МЖП и ЗСЛЖ не отмечалось, наиболее вероятно, вследствие короткого времени исследования. Обсуждение полученных результатов В качестве антигипертензивного препарата всем пациентам с установленным диагнозом АГ 2-3-й степени в нашем исследовании назначался лерканидипин. Лерканидипин является антагонистом кальциевых каналов III поколения, производным 1,4-дигидропиридина, регулирующим активность каналов L-типа посредством S-энантиомера [4]. Основным механизмом его действия является ингибирование трансмембранного тока ионов кальция с последующим развитием вазодилатации гладкомышечных клеток сосудов и улучшением регионального кровообращения. Препарат обладает очень высокой липофильностью, способен медленно высвобождаться из липидного бислоя клеточных мембран, благодаря чему может накапливаться в высоких концентрациях в гладкомышечных клетках сосудов и оказывать сверхдлительное действие. Являясь высоковазоселективным, в терапевтических дозах он не оказывает отрицательного инотропного эффекта, не влияет на сосудистую проницаемость, весьма редко вызывает отеки лодыжек, что было продемонстрировано в нескольких крупных исследованиях (LEAD, ELYPSE, COHORT), где лерканидипин достоверно доказал высокий уровень эффективности и переносимости в сравнении с другими препаратами данного класса [5-7]. В нашем исследовании лерканидипин продемонстрировал высокую антигипертензивную эффективность как в монотерапии, так и в комбинации с ИАПФ, все пациенты с АГ 2-3-й степени в 100% наблюдений к концу исследования достигли целевого уровня АД. Терапия лерканидипином хорошо переносилась: ни у одного из пациентов не отмечалось побочных эффектов. В рутинной клинической практике для определения стеноокклюзирующих заболеваний артерий нижних конечностей, доклинического атеросклеротического поражения, выявления повышенной ригидности сосудистой стенки используется показатель ЛПИ. В ряде работ исследовалась и доказывалась диагностическая и прогностическая значимость ЛПИ в качестве не только маркера поражения органов-мишеней, но и отдельного предиктора неблагоприятного прогноза при АГ, повышающего точность определения риска сердечно-сосудистых осложнений [8-10]. Еще одним признаком диффузного бессимптомного поражения периферических сосудов, отражающим эластические свойства магистральных артерий, являющимся одновременно показателем субклинического поражения органов-мишеней и независимым фактором сердечно-сосудистой смертности у больных АГ, служит повышение ПД>60 мм рт. ст. [11, 12]. Так, в одномоментном поперечном исследовании оценивали взаимосвязь морфофункционального состояния основных органов-мишеней при АГ с уровнем периферического ПД по данным СМАД и офисного уровня АД. Было выявлено, что у пожилых больных и у пациентов старческого возраста высокое ПД является независимым от уровня САД фактором риска гипертрофии и дилатации ЛЖ сердца. Среднесуточное ПД ассоциировалось с увеличенной жесткостью аорты и атеросклерозом сосудов нижних конечностей. Повышенный уровень офисного ПД являлся самостоятельным предиктором атеросклеротического поражения общей сонной артерии [13]. В нашем исследовании с высокой степенью достоверности продемонстрировано улучшение показателей ЛПИ и ПД у больных АГ на фоне приема лерканидипина в течение 6 мес, что свидетельствует об улучшении состояния сосудистой стенки, органопротекции и снижении выраженности факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Одномоментно в исследовании продемонстрировано высокодостоверное снижение уровня атерогенного ХС ЛПНП и ОХС, что соотносится с данными, полученными на экспериментальных моделях, в которых была продемонстрирована способность лерканидипина замедлять темпы развития атеросклероза сосудов независимо от уровня АД и ХС ЛПНП [14]. Нельзя исключать тот факт, что благодаря высокой вазоселективности и липофильности лерканидипин может проникать через липидный бислой мембран атеросклеротически измененных сосудов, что объясняет возможность лерканидипина предупреждать и замедлять прогрессирование атеросклероза сосудов. Еще одним доклиническим показателем поражения органов-мишеней при АГ является МАУ - это патологическая транскапиллярная потеря альбумина, раннее проявление эндотелиальной дисфункции, характеризующейся сдвигом сосудистого гомеостаза в сторону вазоконстрикции, являющаяся ранним предиктором поражения почек, фактором развития и прогрессирования АГ и в то же время самостоятельным неблагоприятным фактором сердечно-сосудистого риска, цереброваскулярных осложнений и смертности [15-17]. Доказано, что МАУ у пациентов с АГ без инсулинорезистентности или сахарного диабета (СД) 2-го типа выступает в качестве независимого фактора развития тотального нефроангиосклероза [18]. В крупном двойном слепом рандомизированном исследовании DIAL оценивали влияние лерканидипина на экскрецию альбумина у пациентов с СД 2-го типа, АГ и персистирующей МАУ. Спустя 12 мес терапии отмечено достоверное уменьшение МАУ, коррелирующей с величиной внутриклубочкового давления [19]. Известно, что высоковазоселективный лерканидипин снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, улучшает почечный кровоток, контролирует чрезмерную вазоконстрикцию, действуя на уровне как афферентных, так и эфферентных артериол, снижая тем самым внутриклубочковое давление [20]. В нашем исследовании выявлено достоверное снижение МАУ и уровня креатинина, улучшение фильтрационной способности почек документировано повышением СКФ, что позволяет сделать вывод о нефропротекторном действии лерканидипина. В то же время в исследовании показаны улучшение фильтрационной способности почек и уменьшение концентрации креатинина у пациентов с ХБП, что свидетельствует о возможности препарата помимо нефропротекции замедлять и предотвращать развитие хронической почечной недостаточности и, следовательно, возможности назначать его пациентам как с диабетической, так и недиабетической нефропатией и хронической почечной недостаточностью. По результатам нашего исследовании препарат продемонстрировал также метаболическую нейтральность, что расширяет возможности применения лерканидипина у пациентов с подагрой, дислипидемией, СД и метаболическим синдромом. Заключение Таким образом, при ведении пациентов с АГ представляются наиболее важными задачи по обследованию для выявления признаков раннего поражения органов-мишеней, правильной оценке риска сердечно-сосудистых осложнений, подбору высокоэффективной антигипертензивной терапии с плейотропными органопротективными свойствами, низкой частотой побочных эффектов и высокой приверженностью пациентов лечению. Терапия лерканидипином обеспечивает высокую антигипертензивную эффективность у пациентов с АГ 2-3-й степени, хорошую переносимость, обладает плейотропными органопротективными свойствами: улучшает состояние сосудистой стенки, снижает жесткость артерий, корректирует эндотелиальную дисфункцию, предупреждает и снижает темпы прогрессирования атеросклероза сосудов, обладает нефропротекторным эффектом, предупреждает развитие и замедляет прогрессирование ХБП, является метаболически нейтральной. Совокупность данных органопротективных свойств лерканидипина способствует снижению факторов риска развития сердечно-сосудистых катастроф.

About the authors

I I Afonicheva

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Shchekino Regional Hospital

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2; 301240, Russian Federation, g. Shchekino, ul. Boldina, d. 1

M V Melnik

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: melnik.m.v@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

S A Knyazeva

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A A Kazyulin

Shchekino Regional Hospital

301240, Russian Federation, g. Shchekino, ul. Boldina, d. 1

References

Supplementary files