Особенности антигипертензивной и вазопротективной эффективности комбинации валсартана и амлодипина у пациентов с ожирением при различных полиморфных вариантах генов CYP2C9 и CYP11B2

Полный текст

Введение Несмотря на успехи современной фармакотерапии, эффективность лечения артериальной гипертонии (АГ), особенно при коморбидной патологии, и в частности ожирении, остается не всегда удовлетворительной [1-4]. Одним из перспективных направлений повышения эффективности терапии АГ может являться персонификация выбора препаратов, основанная на учете генетических особенностей метаболизма лекарственных средств [5]. Согласно результатам исследований, установлено, что на фармакокинетику ряда медикаментов существенное влияние оказывает полиморфизм генов, т.е. наличие мутантных аллелей в генах, кодирующих ферменты, участвующих в биотрансформации препаратов [6, 7]. В соответствии с современными рекомендациями по лечению АГ, сочетанной с ожирением, к препаратам выбора относят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и антагонисты кальция (АК) [1-4, 8, 9]. Вместе с тем часть пациентов с ожирением и АГ, даже на фоне продолжительного приема комбинации БРА и блокаторов кальциевых каналов, не достигают целевого уровня артериального давления (АД). Отсутствие должного антигипертензивного эффекта имеет ряд причин, и как одну из них можно предполагать генетические особенности, в частности разный набор полиморфных вариантов генов, участвующих в биотрансформации БРА и АК. В этом отношении перспективным представляется изучение генов системы детоксикации ксенобиотиков, например CYP2C9 и CYP11B2, которые, участвуя в превращениях БРА, не метаболизируют напрямую АК [7, 10, 11]. Так, показана связь активности фермента CYP2C9 с биодоступностью и колебаниями концентрации БРА в зависимости от наличия аллелей *1, *2 или *3 в разных комбинациях [10, 11]. Другой цитохром из семейства P-450 - CYP11B2, или альдостеронсинтаза, активируется при взаимодействии ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами 1-го типа коры надпочечников, приводя к увеличению секреции альдостерона и, как следствие, к повышению АД [12]. Описано несколько форм гена, кодирующего альдостеронсинтазу в зависимости от отсутствия или наличия в гетеро- и гомозиготном состоянии «мутантного» аллеля Т (*2). Наличие аллеля *2 связывают с усилением активности CYP11B2 и повышением уровня альдостерона в плазме [13-15], что может способствовать изменению клинической эффективности БРА в зависимости от типа полиморфизма у конкретного пациента. Вместе с тем взаимосвязь между антигипертензивным эффектом лекарственных средств, в том числе БРА, и полиморфизмами генов CYP2C9 и CYP11B2 освещена не полностью и требует дополнительного изучения [16-18]. В частности, остается малоизученной и не оцененной в ряде популяций эффективность такого часто назначаемого БРА, как валсартан, а также его влияние на предикторы неблагоприятного прогноза: показатели суточного мониторирования АД (СМАД), жесткости сосудистой стенки, центрального аортального давления (ЦАД) у лиц с различными полиморфизмами генов. В связи с этим целью нашего исследования стала оценка эффективности комбинированной антигипертензивной терапии валсартаном и амлодипином у пациентов с АГ и ожирением в зависимости от полиморфизмов генов CYP2C9 и CYP11B2. Материал и методы Обследованы 80 русских жителей Краснодарского края, включая 52 (65%) женщины и 28 (35%) мужчин. Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 1. В исследование включались пациенты с ожирением (индекс массы тела - ИМТ≥30 кг/м2) и АГ 1-2-й степени (АД≥140/90 мм рт. ст. и менее 180/110 мм рт. ст. на фоне предшествовавшей антигипертензивной терапии), не контролируемой медикаментозно. Всем обследованным была разъяснена суть исследования, и получено информированное добровольное согласие на участие в нем, согласно форме, утвержденной локальным этическим комитетом. Пациенты не включались в исследование при наличии одного из критериев: инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, ишемической болезни сердца с клиническими проявлениями, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по NYHA, сложных нарушений ритма и проводимости, вторичных АГ, острых и хронических заболеваний печени, заболеваний почек (хроническая болезнь почек III-IV стадии), других заболеваний, которые могли обусловливать неблагоприятный прогноз в ближайшее время, а также при непереносимости или противопоказаниях к приему выбранных препаратов. Всем пациентам проводили общеклиническое и антропометрическое исследование. Исходно и через 16 нед терапии осуществлялось СМАД с использованием аппаратного комплекса ООО «Петр Телегин» (BPLabVasotens, Россия). Исследование проводилось с сохранением свободной двигательной активности, с дневным интервалом измерения АД - 25 мин и ночным - 50 мин. При обработке результатов оценивали ночные (н) и дневные (д) значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, индекс времени (ИВ) повышенного АД, вариабельность (Вар), величину и скорость утреннего подъема (ВУП и СУП) АД, а также показатели ЦАД и жесткости сосудистой стенки: RWTT - время распространения отраженной волны; PWVao - оценочная скорость распространения пульсовой волны в аорте; AIx - индекс аугментации; AIxao - индекс аугментации в аорте; САДао - САД в аорте; ДАДао - ДАД в аорте; АДао ср - среднее АД в аорте; PWVaoпр, RWTTпр - значения приведены к САД 100 мм рт. ст. и частоте сердечных сокращений (ЧСС) - 60 уд/мин. У всех больных брались образцы венозной крови с последующей экстракцией ДНК из лейкоцитов методом фенольно-хлороформной экстракции. Определение полиморфных вариантов исследуемых генов выполняли путем амплификации в режиме реального времени на амплификаторе Rotor-GeneQ. Использовались наборы праймеров и зондов («Синтол», Россия) и метод TaqMan (дискриминация аллелей). Для гена CYP2C9 определяли мутации Arg144Cys - CYP2C9*2 (rs1799853) и Ile359Leu - CYP2C9*3 (rs1057910). Для CYP11B2 мутации C-344T - CYP11B2*2 (rs1799998). При этом дикий аллель для каждого гена обозначался как CYP2C9*1 и CYP11B2*1 соответственно. Включенным в исследование пациентам назначалась фиксированная комбинация валсартана и амлодипина в дозах 80-160/5-10 мг/сут. При недостижении целевого уровня АД через 4 нед осуществлялась коррекция назначенной терапии с увеличением дозы используемых препаратов. Через 16 нед оценивалась динамика офисных САД и ДАД, показателей СМАД, ЦАД и жест-кости сосудистой стенки. Средние дозы препаратов через 16 нед составили: валсартана - 147,3 мг/сут; амлодипина - 7,8 мг/сут. Полученные в ходе исследования данные были обработаны с использованием компьютерной программы Statistica 6.1 (Stat Soft Inc, США). Количественные показатели представлены интерквартильными интервалами и медианами. Статистическая значимость различий количественных показателей оценивалась с помощью критериев Вилкоксона (для зависимых групп) и Манна-Уитни (для независимых групп). Сравнение выборок по качественным показателям производили с помощью c2-критерия в модификации Пирсона. Исходно установленный уровень значимости - p<0,05. Результаты Анализ результатов генетического тестирования продемонстрировал среди обследованных следующее распределение полиморфизмов для гена CYP2C9: *1/*1 - 68,8%, *1/*2 - 17,5%, *1/*3 - 13,7% пациентов. Лиц с полиморфизмами *2/*3, *2/*2 и *3/*3 выявлено не было. Распределение полиморфных вариантов гена CYP11B2 оказалось следующим: *1/*1 - 22,5%, *1/*2 - 35%, *2/*2 - 42,5% больных (табл. 2). При определении зависимости эффективности лечения от полиморфизма гена CYP2C9 оказалось, что больные с вариантами *1/*2 и *1/*3 чаще достигали целевого уровня офисного АД, чем при полиморфизме *1/*1 (соответственно в 92,8 и 100% против 54,5% случаев, p<0,05); табл. 3. В связи с тем что антигипертензивная эффективность при наличии полиморфизмов *1/*2 и *1/*3 гена CYP2C9 была приблизительно одинакова (более чем у 90% пациентов), а встречаемость их среди обследованных оказалась относительно редкой, нам представилось возможным рассмотреть результаты лечения данных больных в составе одной группы. При этом установлено, что число пациентов, достигших целевого уровня АД, было также больше, чем при наличии полиморфизма CYP2C9 *1/*1 (в 96% против 54,5%, p<0,05); см. табл. 3. При анализе эффективности лечения в зависимости от полиморфных вариантов гена CYP11B2 наблюдалось более частое достижение целевого уровня АД при полиморфизме *2/*2, чем при *1/*2 (82,3% против 53,6%, p<0,05). При объединении пациентов с полиморфизмами *1/*1 и *1/*2 в общую группу отмечали более частое достижение целевого уровня АД (82,3% против 50%, p<0,05) лицами с полиморфизмом *2/*2 (см. табл. 3). Через 16 нед лечения наблюдалось статистически значимое улучшение параметров СМАД независимо от полиморфного варианта CYP2C9 (табл. 4). В то же время у пациентов с полиморфизмами *1/*2 и *1/*3, по сравнению с лицами, имевшими вариант *1/*1, было обнаружено более выраженное снижение большинства показателей СМАД (p<0,05); табл. 5. Важно, что при полиморфных вариантах *1/*2 и *1/*3 более значимо (p<0,05) снижались показатели исходно высокой СУП и ВУП АД - ВУП САД, ВУП ДАД, СУП САД, СУП ДАД, ИВ САД и ДАД (ночной и дневной), чем у лиц с полиморфизмом *1/*1 (см. табл. 5). При сравнении показателей жесткости сосудистой стенки и ЦАД до и через 16 нед терапии наблюдались статистически более значимые позитивные их изменения при полиморфизмах*1/*2 и *1/*3 гена CYP2C9 в сравнении с полиморфизмом *1/*1 (табл. 6). Анализ эффективности фармакотерапии при разных полиморфизмах гена CYP11B2 показал, что независимо от его варианта через 16 нед лечения наблюдалось снижение большинства показателей СМАД, за исключением вариабельности ночного АД, СУП и ВУП АД, которые уменьшались только при полиморфизме *2/*2 (табл. 7). При сравнении степени изменения показателей СМАД в зависимости от полиморфного варианта гена CYP11B2 была обнаружена более выраженная позитивная динамика большинства параметров у носителей полиморфизма *2/*2, чем у лиц с *1/*1 и *1/*2 (табл. 8). При сопоставлении степени изменения показателей жесткости сосудистой стенки и ЦАД с учетом полиморфизма гена CYP11B2 обращало на себя внимание более выраженное улучшение большинства величин у носителей *2/*2 в сравнении с двумя другими вариантами (табл. 9). Важной представлялась оценка изменения исследованных параметров при различных сочетаниях полиморфизмов CYP2C9 и CYP11B2. Частота встречаемости комбинаций полиморфизмов CYP2C9 и CYP11B2 представлена в табл. 10. Учитывая малое число пациентов с некоторыми комбинациями полиморфизмов, были в первую очередь рассмотрены наиболее часто встречающиеся их сочетания. Особое внимание привлекла зависимость частоты достижения целевого уровня АД от полиморфизма гена CYP11B2 среди лиц с полиморфным вариантом 1/*1 CYP2C9. Так как наблюдалась бόльшая эффективность антигипертензивной терапии у обследованных с комбинацией CYP2C9 *1/*1/CYP11B2 *2/*2, чем в группах с двумя другими, нами был проведен анализ степени изменения показателей СМАД у этих пациентов (табл. 11), который показал более значимое изменение большинства СМАД при полиморфном варианте CYP11В2 *2/*2 при сравнении с двумя другими. Аналогичные результаты более выраженной положительной динамики у пациентов с сочетанием CYP2C9 *1/*1/CYP11B2 *2/*2 были получены и при сравнении степени изменения показателей жесткости сосудистой стенки и ЦАД у обследованных больных (табл. 12). Обсуждение В настоящее время актуальной является проблема индивидуализированного подбора антигипертензивной терапии как возможности повышения ее эффективности, и не в последнюю очередь у коморбидных пациентов. При этом ряд авторов признают перспективным учет наличия у пациентов тех или иных полиморфизмов генов при подборе оптимальной фармакотерапии АГ [10, 11]. Немаловажным также представляется оценка динамики показателей СМАД и таких важных предикторов сердечно-сосудистых событий, как ЦАД и жесткость сосудистой стенки, на фоне проводимого лечения [19, 20], в том числе с учетом различных полиморфизмов генов системы детоксикации ксенобиотиков. В этой связи нами был проведен сравнительный анализ частоты достижения целевого уровня АД, особенностей динамики показателей СМАД, ЦАД, жесткости сосудистой стенки через 16 нед комбинированной терапии валсартаном и амлодипином у больных АГ с ожирением в зависимости от полиморфных вариантов генов CYP2C9 и CYP11B2. Через 16 нед применения фиксированной комбинации валcартана и амлодипина более частое достижение целевого уровня офисного АД и выраженное снижение большинства показателей СМАД регистрировались у пациентов с полиморфными вариантами *3 или *2 гена CYP2C9. Одной из причин этого может являться большая кумуляция валсартана в тканях у пациентов с аллелями *2 и *3 гена CYP2C9, чему способствует установленное рядом авторов снижение клиренса и увеличение периода полувыведения БРА, в том числе валсартана, при данных полиморфизмах [7, 10, 11, 16]. Таким образом, учитывая более выраженные позитивные изменения показателей суточного профиля АД, жесткости сосудистой стенки и ЦАД, следует считать предпочтительным использование комбинации валсартана и амлодипина у пациентов с полиморфными вариантами *1/*2 и *1/*3 гена CYP2C9, но не у лиц с генотипом *1/*1. Анализ эффективности лечения в зависимости от полиморфных вариантов гена CYP11B2 показал, что пациенты с полиморфизмом *2/*2 чаще достигали целевого уровня АД, чем больные с гомо- или гетерозиготным носительством аллеля *1. В то же время при всех трех полиморфных вариантах гена CYP11B2 наблюдалось улучшение большинства показателей СМАД, ЦАД и жесткости сосудистой стенки на фоне проводимой антигипертензивной терапии, но более выраженное при полиморфизме *2/*2. Как установлено, при данном полиморфизме существенно увеличиваются активность альдостеронсинтазы и уровень альдостерона, что может вносить дополнительный вклад в повышение АД и поражение органов-мишеней [13, 14]. В этой ситуации валсартан, вероятно, может лучше реализовать свой «антиальдостероновый» эффект [15]. Кроме того, показано, что наиболее выраженные антигипертензивный и вазопротективный эффекты наблюдались у пациентов, имевших одновременно полиморфизмы *1/*1 CYP2C9 и *2/*2 CYP11B2. Вместе с тем высокая эффективность проводимой терапии при полиморфизмах *1/*2 и *1/*3 гена CYP2C9 регистрировалась независимо от полиморфных вариантов гена CYP11B2. Основываясь на вышесказанном, у больных АГ с ожирением и наличием полиморфизмов *1/*2 и *1/*3 гена CYP2C9, а также полиморфизма *2/*2 гена CYP11B2 можно ожидать более значимый антигипертензивный эффект комбинированной терапии, включающей валсартан и амлодипин, чем при иных полиморфных вариантах генов CYP2C9 и CYP11B2. Заключение Полученные в ходе нашего исследования данные взаимосвязи эффективности терапии валсартаном и амлодипином с разными полиморфизмами генов CYP2C9 и CYP11B2 могут быть использованы и учтены при индивидуализированном подборе антигипертензивной терапии больным АГ и сопутствующим ожирением. Можно полагать, что предшествующее коррекции лечения генетическое тестирование, как один из вариантов его персонификации, будет способствовать повышению эффективности комбинированной фармакотерапии у пациентов с АГ и ожирением. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Фёдор Андреевич Коваленко

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: fedor-kovalenko1990@mail.ru
аспирант каф. госпитальной терапии 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4

Виталий Викентьевич Скибицкий

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4

Александра Вадимовна Фендрикова

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4

Список литературы

Дополнительные файлы