The relationship between the antihypertensive effect of b-adrenergic blockers and the initial daily variability of sinus rhythm

Full Text

Введение В современной клинической практике для снижения артериального давления (АД) используются 5 основных групп препаратов [1]: b-адреноблокаторы (b-АБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, диуретики и блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Несмотря на появившиеся в последнее время критические замечания по поводу действия b-АБ у больных артериальной гипертонией (АГ) [2], препараты этого класса по-прежнему широко используются при лечении АГ. Антигипертензивное действие различных b-АБ реализуется за счет ослабления сократительной способности миокарда и уменьшения сердечного выброса. В результате их действия наблюдается торможение секреции ренина, изменяются барорефлекторные механизмы дуги аорты и каротидного синуса, в результате блокады пресинаптических рецепторов происходит уменьшение высвобождения норадреналина, увеличивается высвобождение вазодилатирующих веществ, уменьшается общее периферическое сопротивление. Связь b-АБ с рецепторами бывает различная у разных препаратов. Причем прочность связи с рецептором определяет клинический эффект и дозу препарата. Те препараты, у которых связь больше, соответственно менее подвержены конкуренции медиатора норадреналина на уровне рецептора. В связи с этим терапевтические дозы бисопролола и карведилола ниже, чем у атенолола либо метопролола, у которых связь с b-адренорецептором менее прочная. Снижение АД и урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) лежит в основе обоснования применения b-АБ для лечения АГ. Во Фремингемском исследовании было показано, что у больных АГ ЧСС была выше, чем у здоровых лиц. Летальность у гипертоников возрастала по мере увеличения ЧСС [3, 4]. Подобная закономерность сохранялась как у молодых (18-30 лет), так и пожилых (старше 60) лиц. Подобные наблюдения охватывают до 30% гипертоников [5]. Одним из патогенетических механизмов АГ является повышенная активность симпатической нервной системы и снижение тонуса парасимпатической системы. Адреноблокаторы являются патогенетической терапией. Обычно при определении ЧСС используются ее офисные значения (ЧСС покоя), на которые влияет множество дополнительных факторов. В различных исследованиях показано, что более устойчивой к воздействиям на организм человека является среднесуточная ЧСС, определяемая по результатам холтеровского мониторирования (ХМ) электрокардиограммы (ЭКГ). Поэтому считается целесообразным использование данных ХМ ЭКГ при выборе лекарственных препаратов и оценке их влияния на сердечный ритм. Известно, что при среднесуточной ЧСС<75 уд/мин и/или средней за ночь ЧСС<70 уд/мин использовать b-АБ надо осторожно, так как их прием может повышать риск возникновения сердечных событий [1, 6, 7]. С другой стороны, синусовый ритм в течение суток - сложный процесс, характеризовать который только ЧСС покоя или среднесуточной ЧСС явно недостаточно. Повышение АД может вызываться различными причинами, по-разному проявляющимися в вариабельности синусового ритма (ВСР). В частности, антигипертензивная эффективность препарата далеко не всегда коррелирует с исходной среднесуточной ЧСС и ее динамикой под действием препарата. Цель исследования - выявление особенностей суточной ВСР, влияющих на проявления антигипертензивного эффекта b-АБ и установление связи этого эффекта с динамикой суточной ВСР. Материал и методы исследования Обследуемые группы Проведен ретроспективный анализ результатов обследования больных эссенциальной АГ, проходивших лечение в отделе системных гипертензий ФГБУ «НМИЦ кардиологии» и ФГБУЗ КБ №8 ФМБА России. В исследование включены 52 больных эссенциальной АГ 1-2-й степени в возрасте от 32 до 60 лет (21 мужчина и 31 женщина), находившихся на монотерапии различными b-АБ, в том числе: • 25 больных, получавших a-b-АБ карведилол в дозе 25-50 мг 1 раз в сутки в течение 3-4 мес; • 18 больных, получавших b-АБ небиволол в дозе 2,5-5 мг 1 раз в сутки в течение 3-4 мес; • 9 больных, получавших b-АБ бисопролол в дозе 2,5-5 мг 1-2 раза в сутки в течение 2-5 нед. Условием включения в исследование являлось наличие синусового ритма без пароксизмов мерцательной аритмии. Критерии исключения описаны в работе П.Г.Талабанова и соавт. [8]. Группу контроля составили 42 добровольца в возрасте от 30 до 59 лет без выявленной по результатам обследования патологии сердечно-сосудистой системы. Протокол Всем больным АГ выполнялось общее клинико-инструментальное обследование согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ [1] и суточное бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД. После курса лечения у всех больных АГ суточное бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД проводилось повторно. Обследуемым из группы контроля проводилось суточное мониторирование ЭКГ. ХМ ЭКГ и суточное бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД проводились с использованием системы «Союз» фирмы «ДМС Передовые технологии» (Москва, Россия). Мониторирование проводилось амбулаторно в условиях нормальной жизнедеятельности пациентов. АД измерялось каждые 30 мин в дневное время (с 7 до 23 ч) и каждые 60 мин в ночное время (с 23 до 7 ч). Данные автоматического анализа ЭКГ и измерений АД просматривались и при необходимости редактировались в диалоговом режиме. Исследуемые параметры АД. В настоящей работе исследовались 2 параметра, определяемые по результатам суточного мониторирования АД: мониторное среднесуточное систолическое (МСАД) и мониторное среднесуточное диастолическое (МДАД) АД. Антигипертензивный эффект b-АБ оценивали по достижении целевых уровней снижения МСАД и МДАД. Целевой уровень снижения АД считался достигнутым, если МСАД снижалось до 130 и менее мм рт. ст., а МДАД - до 80 мм рт. ст., и недостигнутым, если хотя бы одна из величин МСАД и МДАД не снижалась до указанного уровня [1]. Исследуемые параметры сердечного ритма. По результатам суточного мониторирования определялись параметры ВСР с использованием метода, описанного в работах А.В.Соболева [9, 10]. Суть метода составляют 2 подхода к анализу ВСР: 1. Ритмограмму разбивали на короткие участки по 33 последовательных интервала RR. На каждом участке определяли ЧСС и вариацию короткого участка ритмограммы (ВКР), характеризующую величину синусовой аритмии. 2. Промежуток изменения ЧСС разбивали на 8 диапазонов, упорядоченных по убыванию ЧСС: >105, 105-93, 92-84, 83-76, 75-69, 68-64, 63-59, <59 уд/мин. Короткие участки ритмограммы разносили по группам согласно диапазону, в который попадала ЧСС на участке. Для каждой из полученных таким образом групп вычисляли следующие параметры: • n - количество коротких участков ритмограммы, попавших в группу; • pn - процент коротких участков ритмограммы, попавших в группу, от общего числа коротких участков ритмограммы; • ВКРМ - среднее значение величин ВКР всех коротких участков ритмограммы, попавших в группу. Для каждой группы параметр ВКРМ характеризует величину синусовой аритмии, отвечающую диапазону ЧСС, по которому была построена группа. Статистический анализ При статистической обработке материала применялось программное обеспечение Statistica 7.0 StatSoft, Inc. Для оценки различий между двумя независимыми выборками был использован непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для проверки гипотезы об отсутствии статистически значимых различий частоты попадания ВКРМ в диапазон ЧСС 75-69 уд/мин ≤565 мс или >565 мс в зависимости от наличия фактора достижения или недостижения целевого уровня давления использовался точный критерий Фишера. Результаты исследования Результаты деления больных на группы по антигипертензивному эффекту препаратов По достижении целевого уровня АД (МСАД≤130 мм рт. ст. и МДАД≤80 мм рт. ст.) больные разделились на 2 группы: • 1-я группа пациентов с достигнутым целевым уровнем (ДЦУ) АД - 18 пациентов: 13 женщин и 5 мужчин в возрасте 46,4±6,7 года. Из них 7 получали карведилол, 5 - небиволол и 6 - бисопролол; • 2-я группа пациентов с недостигнутым целевым уровнем (НДЦУ) АД - 34 пациента: 18 женщин и 16 мужчин в возрасте 47,1±8,4 года. Из них 18 получали карведилол, 13 - небиволол и 3 - бисопролол. Антигипертензивный эффект b-АБ и исходное АД Связь между антигипертензивным эффектом b-АБ и исходными среднесуточными величинами АД отсутствовала: как видно из табл. 1, в группах ДЦУ и НДЦУ исходные среднегрупповые значения параметров МСАД и МДАД были практически одинаковыми. Антигипертензивный эффект b-АБ и исходная динамика распределения ЧСС Связь между антигипертензивным эффектом b-АБ и исходным распределением ЧСС в течение суток отсутствовала. Как видно из табл. 2 и рис. 1, исходные распределения ЧСС в группах ДЦУ и НДЦУ отличались от распределения ЧСС в группе контроля сдвигом в сторону тахикардии. При этом различия в исходном распределении ЧСС между группами ДЦУ и НДЦУ отсутствовали. Антигипертензивный эффект b-АБ и исходные величины синусовой аритмии в различных диапазонах изменения ЧСС Данные об исходных среднегрупповых значениях ВКРМ в группах контроля, ДЦУ и НДЦУ приведены в табл. 3 и на иллюстрирующем ее рис. 1. Как видно из табл. 3 и рис. 1 при ЧСС>75 уд/мин различия ВКРМ между группами ДЦУ и НДЦУ отсутствуют. При ЧСС≤75 уд/мин в группах ДЦУ и НДЦУ появляется разнонаправленная динамика ВКРМ: в группе ДЦУ значения ВКРМ становятся больше, чем в контрольной группе, а в группе НДЦУ - меньше или практически совпадают со значениями в контрольной группе. При ЧСС 69-75 уд/мин различия величин ВКРМ между группами ДЦУ и НДЦУ становятся достоверными. Таким образом, выявилась связь между антигипертензивным эффектом b-АБ и исходными количественными характеристиками суточной ВСР, отвечающей различным диапазонам изменения ЧСС. Антигипертензивный эффект b-АБ и их влияние на ВСР в ходе лечения В табл. 4 приведены данные о среднегрупповых значениях pn в группах ДЦУ и НДЦУ до и после лечения b-АБ. Как следует из табл. 4, в обеих группах под действием препаратов распределение ЧСС сдвигалось в сторону брадикардии. При этом не выявилось отличий в динамике pn между группами ДЦУ и НДЦУ. В табл. 5 и на иллюстрирующем ее рис. 2 приведены данные о динамике среднегрупповых значений ВКРМ в группах ДЦУ и НДЦУ в ходе терапии b-АБ. Как следует из табл. 5 и рис. 2, в группе ДЦУ значения ВКРМ после лечения достоверно снижались в диапазоне 75-69 уд/мин. В группе НДЦУ достоверных снижений параметров ВСР не наблюдалось. Для подтверждения предположения о связи между исходной величиной ВКРМ и антигипертензивным эффектом b-АБ мы разбили исследуемую группу больных на 2 равных по численности подгруппы в соответствии с медианой исходного распределения величин ВКРМ в диапазоне 75-69 уд/мин - ВКРМ=565 мс. В каждой их подгрупп мы высчитали количество и процент случаев с ДЦУ и НДЦУ. Результаты приведены в табл. 6. Как видно из табл. 6, при нарастании исходного значения параметра ВКРМ происходит нарастание процента случаев с ДЦУ АД. Примером связи между антигипертензивным эффектом b-АБ и исходной величиной ВКРМ в диапазоне ЧСС 75-69 уд/мин являются результаты лечения бисопрололом двух пациентов с различными значениями ВСР в диапазоне ЧСС 75-69 уд/мин. Данные о среднесуточных АД и ЧСС обоих пациентов приведены в табл. 7. У пациентов примерно одинаковые среднесуточная ЧСС как до, так и после лечения. У них одинаковые исходные МДАД, у пациента 1 исходное МСАД выше, чем у пациента 2. Но при этом у пациента 1 исходное значение ВКРМ было 589 (больше 565) мс, а у пациента 2 - 339 (меньше 565) мс. В результате лечения бисопрололом у пациента 1 МСАД и МДАД снизились до целевого уровня, а у пациента 2 - возросли. Обсуждение результатов Активное изучение ВСР у гипертоников велось в 1980-90-е годы, в основном с использованием методов спект-рального анализа [11-19]. Результаты этих исследований противоречивы. В частности, снижение показателей ВСР при эссенциальной гипертонии связывают с преобладанием симпатической активности вегетативной нервной системы [11-15]. Результаты проспективного наблюдения [16] показали, что у больных эссенциальной АГ, как и у больных с ишемической болезнью сердца, снижение ВСР имеет связь с риском внезапной смерти. Вместе с тем в других исследованиях не выявлена связь снижения ВСР с АГ [17-19]. Уменьшение стандартных временных показателей ВСР при АГ выявлено лишь у 24% обследованных [17]. Подходы к анализу ВСР и определению их роли в подборе антигипертензивной терапии со временем почти не изменились. В 2017 г. M.Malik и соавт. [20] указывали 2 направления изучения ВСР, которые могут быть востребованы в том числе при диагностике и лечении АГ: • оценка автономной регуляции ритма сердца; • определение дисфункции автономной нервной системы как фактора риска. Фактически предлагается использовать только прогностические возможности метода, не связывая его с выбором терапии. Добавлением к анализу ВСР является использование тилт-теста для оценки дисфункции автономной нервной системы. В недавних исследованиях [21, 22] предлагается использовать тилт-тест при подборе антигипертензивной терапии. Разработан дифференцированный подход к персонализированному назначению гипотензивных препаратов больным АГ с учетом индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы, оцениваемой на основе синхронизации спектральных показателей ВСР при тилт-тесте и вариабельности кровенаполнения микроциркуляторного русла. При выраженной системной вегетативной дисфункции рекомендуется назначение b-АБ, а при ее отсутствии - более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов, например диуретиков. Использование одного и того же лекарственного препарата (или группы препаратов) при одинаковом клиническом статусе может приводить к разному антигипертензивному эффекту: он может быть, а может и не быть. Наши предыдущие исследования [23] показали, что при терапии b-АБ у 25% больных не достигается целевой уровень АД. При этом достижение целевого уровня, как правило, сопровождается увеличением ВСР, а при отсутствии эффекта - отсутствием динамики ВСР либо ее ухудшением. Это подтверждают наличие симпатикотонии у больных АГ и ранее полученные результаты по снижению ВСР у больных АГ. Возникает вопрос: можно ли прогнозировать антигипертензивный эффект препарата? На этот вопрос мы пытаемся ответить в нашем исследовании. В настоящей работе показано, что существует связь как между антигипертензивным эффектом b-АБ и исходными параметрами суточной ВСР при АГ, так и между влиянием b-АБ на АД и их влиянием на суточную ВСР. При этом не выявляется связь между антигипертензивным эффектом b-АБ и исходным распределением ЧСС в течение суток: в группах ДЦУ и НДЦУ исходные среднегрупповые распределения ЧСС за сутки примерно одинаковы и сдвинуты в сторону тахикардии по сравнению с соответствующими распределениями ЧСС в группе контроля (см. табл. 2). Различия между исходной ВСР в группах ДЦУ и НДЦУ выявляются в величинах синусовой аритмии, сопутствующей различным диапазонам изменения ЧСС в течение суток. Основные различия выявляются в диапазонах ЧСС<75 уд/мин. В этих диапазонах наблюдается разнонаправленная динамика величин сопутствующей синусовой аритмии по отношению к группе контроля: в группе ДЦУ среднегрупповые значения величин ВКРМ больше, чем в группе контроля, а в группе НДЦУ - меньше, чем в группе контроля. Это позволяет предположить, что более глубокий анализ ВСР с оценкой вариабельности ритма в различных диапазонах изменения ЧСС может использоваться при выборе антигипертензивного препарата. В нашем случае большую антигипертензивную эффективность b-АБ можно прогнозировать в ситуациях, когда высокое АД сопровождается повышением ВСР при ЧСС<75 уд/мин, и меньшую эффективность в случаях, когда при высоком АД снижена ВСР при ЧСС<75 уд/мин. Сделанное предположение подтверждается результатами сопоставления антигипертензивного эффекта b-АБ с их влиянием на ВСР. Использование b-АБ в группе ДЦУ существенно снижает величины ВКРМ при ЧСС<75 уд/мин. В группе НДЦУ снижение величин ВКРМ при ЧСС<75 уд/мин выражено гораздо меньше. Основным индикатором различий между ВСР в группах ДЦУ и НДЦУ оказалась вариабельность ритма при ЧСС в диапазоне 69-75 уд/мин. В этом диапазоне (и только в нем!) межгрупповые различия величин ВКРМ для групп ДЦУ и НДЦУ становятся высокодостоверными (p<0,005). В результате терапии величины ВСР в группах ДЦУ и НДЦУ сравниваются: в группе НДЦУ среднегрупповое значение ВКРМ практически не меняется, а в группе ДЦУ - достоверно снижается до исходного среднегруппового значения ВКРМ в группе НДЦУ. Связь между исходной величиной ВКРМ и антигипертензивным эффектом b-АБ подтверждается данными, демонстрирующими нарастание процента случаев с ДЦУ АД при нарастании исходного значения параметра ВКРМ. Выводы 1. В группах ДЦУ и НДЦУ исходные среднегрупповые значения параметров МСАД и МДАД были практически одинаковыми, а различия в исходном распределении ЧСС между группами ДЦУ и НДЦУ отсутствовали. 2. Антигипертензивный эффект b-АБ связан с исходными количественными характеристиками суточной ВСР, отвечающими различным диапазонам изменения ЧСС. Различия между ВСР в группах ДЦУ и НДЦУ появляются в диапазонах ЧСС<75 уд/мин: в группе ДЦУ исходные среднегрупповые значения ВКРМ больше, чем в контрольной группе, а в группе НДЦУ - меньше или практически совпадают со значениями ВКРМ в контрольной группе. 3. Наибольшие различия в группах ДЦУ и НДЦУ выявляются для исходных величин ВСР, отвечающих диапазону ЧСС 69-75 уд/мин: межгрупповые различия величин ВКРМ становятся достоверными. При ВКРМ меньше 565 мс в диапазоне ЧСС 69-75 уд/мин можно предполагать, что применение b-АБ не даст антигипертензивный эффект. 4. В результате терапии исходно высокое среднегрупповое значение ВКРМ в группе ДЦУ снижается. Среднегрупповое значение ВКРМ в группе НДЦУ остается неизменным. Таким образом, при исходно высоких значениях ВСР в диапазоне ЧСС 69-75 уд/мин вероятность снижения АД до целевого уровня при лечении b-АБ повышается. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

A V Sobolev

National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ecg.newtekh@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15А

P G Talabanov

Federal State Clinical Hospital №8 of FMBA of Russia

249032, Russian Federation, Obninsk, pr-t Lenina, d. 85

G V Ryabykina

National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15А

E Sh Kozhemyakina

National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15А

References

Supplementary files