GAZOVOZDUShNYE UGLEKISLYE VANNY I INGALYaTsII LIZOTsIMA V MEDITsINSKOY REABILITATsII BOL'NYKh KhRONIChESKOY OBSTRUKTIVNOY BOLEZN'Yu LEGKIKh

Full Text

Введение Высокий уровень распространенности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), прогрессирующий её характер, приводящий к значительной инвалидизации и смертности населения, огромные экономические потери, обусловленные заболеванием, определяют высокую медико-социальную значимость разработки новых методов лечения и реабилитации этого контингента больных [1, 2, 3, 4]. Поскольку центральное место в патогенезе ХОБЛ принадлежит сужению дыхательных путей, обусловленному воспалительной инфильтрацией слизистой оболочки, гиперсекрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры бронхов, основу базисной терапии ХОБЛ должны составлять бронходилатирующие и противовоспалительные средства. Вместе с тем, бронхо- литические препараты не могут предупредить прогрессирование заболевания, развитие эмфиземы, дыхательной недостаточности, легочного сердца, а надежные и безопасные препараты противовоспалительного действия в пульмонологической клинике отсутствуют. В данном контексте обосновано дополнительное включение в схемы лечения больных ХОБЛ немедикаментозных методов, способных оказать влияние на ключевые патогенетические механизмы заболевания [5, 6]. Одним из таких факторов являются газовоздушные углекислые ванны, целесообразность применения которых у больных ХОБЛ объясняется благоприятным влиянием на вентиляционную функцию легких, состояние микро- и гемоциркуляции, процессы транспорта и утилизации кислорода в организме, генерацию активных форм кислорода [7, 8, 9, 10]. Теоретическими предпосылками к применению ингаляций лизоцима служат сведения о противомикробном, противовоспалительном, муколитическом, иммунотропном свойствах лизоцима [11, 12, 13]. Выбор ингаляционного способа доставки препарата продиктован важностью непосредственного, адресного воздействия на орган- мишень и увеличением депозиции лекарственного вещества в дыхательных путях [14, 15, 16]. материалы и методы Рандомизированные проспективные контролируемые исследования в параллельных группах проведены у 118 больных ХОБЛ, среди которых мужчин было 75, женщин - 43 в возрасте от 36 до 65 лет (средний возраст - 52,7±7,3 года). Верификация ХОБЛ и тяжести ее течения проведена в соответствии с рекомендациями международного соглашения GOLD,2009. В соответствии с классификацией, у всех пациентов установлена ХОБЛ средней степени тяжести; вялотекущий воспалительный процесс выявлен у 63 (53,4%) лиц, дыхательная недостаточность I и II степени - у 69 (58,5%) и 49 (41,5%) больных соответственно. Критериями включения пациентов в исследование служили: установленный диагноз ХОБЛ средней степени тяжести в фазе полной или неполной ремиссии; дыхательная недостаточность (ДН) не выше II степени; возрастной диапазон от 36 до 65 лет. Критериями исключения являлись: ХОБЛ легкой, тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести; обострение воспалительного процесса; наличие серьезных сопутствующих заболеваний. Динамику клинических симптомов - кашля, продукции мокроты - оценивали с помощью 4-балльной шкалы: 0 - отсутствие, 4 балла - наибольшая выраженность симптома. Уровень одышки определяли по шкале Борга. Для интегральной оценки уровня контроля над заболеванием использовали ва- лидизированный клинический опросник - САТ (COPD Assessment Test). Диагностика текущего воспалительного процесса базировалась на анализе клинической картины заболевания и результатов лабораторных тестов: морфологического состава периферической крови, биохимических эквивалентов воспаления (с-реактивный белок, фибриногена), проводимых по стандартным методикам. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали с помощью определения концентрации конечного продукта - малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови. При исследовании мокроты учитывали физические ее свойства (цвет, вязкость) и данные микроскопического исследования. При изучении системы иммунитета использовали общепринятые иммунологические тесты. Определяли содержание Т- и В- лимфоцитов (Т-л, В-л), субпопуля- ционный состав тимоцитов. Функциональную активность Т-л оценивали посредством реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) под влиянием фитогемагглютинина - ФГА. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов классов G, A, M регистрировали методом простой радиальной иммунодиффузии. Для выявления циркулирующих иммунных комплексов использовали тест, основанный на осаждении ЦИК полиэтиленгликолем. Уровень лизоцима в сыворотке крови определяли агаровым методом. Исследование функции внешнего дыхания осуществляли методами пневмотахометрии во время форсированного экспираторного маневра и спирографии. Пневмотахометрию с регистрацией кривой поток - объем форсированного выдоха проводили на спироанализаторе японской фирмы «Fukuda» по общепринятой методике; нормальные индивидуальные значения показателей рассчитывали по формулам R. Knudson. Запись спирограмм проводили на отечественном спирографе СГ-1М; полученные значения МоД, До и ЧД приводили к условиям BTPS, сравнивали с должными величинами и выражали в процентах. Зарегистрированные параметры газообмена (По2, кИо2) приводили к условиям STPD. оценку легочной гемодинамики и сократительной функции миокарда правого желудочка проводили с помощью реопульмонографии. Запись РПГ осуществляли на 6-ти канальном электрокардиографе «6- НЕк -3» (Германия) с присоединением к нему 4-х канальной реографической приставки 4-РГ-1А. Изучение центральной гемодинамики осуществляли методом тетраполярной грудной реографии (ТГР) по Kubicek в модификации Ю.Т. Пушкаря. Для определения толерантности к физическим нагрузкам использовали нагрузочный тест с 6-ти минутной ходьбой (6-MWT) в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества (ATS statement). Должные величины пройденного расстояния рассчитывали по специальным формулам с учетом возраста, пола, роста, массы тела пациента. Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета программ Statistica for Windows 6,0. Различия между средними величинами определяли по критерию Стьюдента и считали достоверными при значении р<0,05. результаты и обсуждение основными клиническими проявлениями ХоБЛ были кашель, часто приступообразного характера, выделение слизистой или слизисто-гнойной мокроты, как правило, вязкой консистенции, одышка при физических нагрузках, симптомы интоксикации. Исходные нарушения функционального состояния пациентов заключались в развитии обструкции крупных, средних и мелких дыхательных путей, снижении жизненной емкости легких. Несмотря на увеличение минутного объема дыхания (МоД) и поглощения кислорода (По2), утилизация его тканями (кИо2) оказалась сниженной. Развитие спазма легочных сосудов, венозного застоя в системе малого круга кровообращения, снижение сократительной способности миокарда правого желудочка привели к формированию легочной гипертензии у 62,6% лиц. Гиперкинетический тип системного кровообращения определялся у 52,7%, гипокинетический - у 30,3%, оптимальный эукинетический - у 17,8% больных. Нарушение клинико-функциональных параметров обусловило уменьшение толерантности больных к физическим нагрузкам и ухудшение их психоэмоциональной адаптации. кроме того, у 53,4% больных выявлено наличие вялотекущего воспалительного процесса в бронхолегочной системе, - у 49,1% лиц - повышение активности процесса перекисного окисления липидов (ПоЛ). У большинства обследованных (51,4-82,5% - по разным параметрам) установлено уменьшение количественного содержания и функциональной активности клеточных и повышение - гуморальных факторов системного иммунитета, что сочеталось с уменьшением уровня лизоцима в сыворотке крови у 87,2% больных. Согласно задачам исследования, все пациенты были разделены на четыре, идентичные по клиникофункциональной характеристике группы. Больные 1- й группы (30 чел.) получали газовоздушные углекислые ванны, 2-й (28 чел.) - ингаляции лизоцима, 3- й (32 чел.) - газовоздушные углекислые ванны в комплексе с ингаляциями лизоцима. Пациентам 4- й - контрольной группы (28 чел.) назначали только ЛФк и симптоматические лекарственные средства (отхаркивающие, бронхолитики короткого действия, в единичных случаях - противомикробные препараты), аналогичные тем, которые получали больные в основных группах (без включения реабилитационных методов). Газовоздушные углекислые ванны (ГУВ) отпускали в установке «Реабокс», объемом 600 л, в положении больного сидя. конструктивное устройство ванны предусматривает дозируемое подведение углекислого газа, автоматическое поддержание заданной температуры и влажности. Температура воздушногазовой смеси составляла 36оС, подача смеси осуществлялась на протяжении 7-8 минут (при скорости 50 л/мин), концентрация углекислого газа составляла 48-52%. Ванны назначали ежедневно, с экспозицией 20-25 минут, на курс 12-15 процедур. Для проведения небулайзерных ингаляций лизоцима использовали ингаляционный прибор PARI BOY фирмы PARI GmbH (ФРГ). Предварительно (ex tempore) лиофилизированный порошок лизоцима - 0,05 г - растворяли в 4 мл изотонического раствора хлорида натрия. В камеру небулайзера наливали 4 мл раствора лизоцима и проводили ингаляции в течение 7-10 минут; на курс 12-15 ежедневных процедур. При комплексном применении методов сначала назначали газовоздушные углекислые ванны, затем - ингаляционные воздействия. клиническая эффективность при применении ГУВ и ингаляций лизоцима (1-я и 2-я гр.) оказалась близкой и составляла 73,3% и 71,4% соответственно. комплексное применение реабилитационных методов обусловило достоверно более высокие непосредственные результаты лечения - 90,6% (р<0,05), что убедительно демонстрирует его преимущество. После лечения у больных ХоБЛ наблюдалось уменьшение интенсивности кашля, продукции и вязкости мокроты, в большей степени - у лиц, получавших ингаляции лизоцима и комплексный метод (табл.1). Это сопровождалось уменьшением содержания лейкоцитов в мокроте больных 2-й и 3-ей групп (с 29,72±5,39 до 10,95±4,62 в п/зр., р<0,02 и с 27,61±6,16 до 4,10±5,24 в п/зр., р<0,01 соответственно). В то же время, обращает на себя внимание отчетливая деградация одышки в группах пациентов, получавших ГУВ в виде монофактора и в комплексе с ингаляциями лизоцима (1-я и 3-я гр.). отражением клинической динамики служили результаты САТ- теста, свидетельствующие о снижении влияния заболевания на самочувствие и повседневную жизнь. Данные отдаленных наблюдений находились в соответствии с результатами непосредственной эффективности лечения: число обострений заболевания в течение последующего года уменьшилось у больных, получавших ГУВ - в 1,5 раза, ингаляции лизоцима - в 1,3 раза, комплексный метод - в 2,9 раза; у больных контрольной группы удлинения сроков ремиссии не наблюдалось. Положительные клинические результаты прослеживались в течение 6 месяцев у 23,1% больных 1-й, 16,7% - 2-й и 51,8% - 3-ей групп; через год улучшение сохранялось только у 18,5% больных 3-ей группы. В контрольной группе клиническое улучшение сохранялось у подавляющего числа лиц (70,8%) на протяжении 3-х месяцев. Согласно полученным данным, улучшение клинической симптоматики было опосредовано положительными изменениями функционального состояния основных исполнительных систем организма. Так, наиболее отчетливое противовоспалительное действие и снижение активности ПОЛ выявлено после курсового применения реабилитационного комплекса (3-я гр.). Это проявлялось уменьшением исходно повышенного уровня лейкоцитов (с10,13±0,68 до 7,65±0,54х 109/л; р<0,02), палочкоядерных нейтро- филов (с 7,00±0,79 до 3,96±0,65 %; р<0,02), СОЭ (с 21,73±1,32 до 14,80±1,18 мм/ч; р<0,002), СРБ (с 1,50±0,20 до 0,63±0,14 усл. ед.; р<0,01), фибриногена (с 5,80±0,49 до 3,43±0,36 г/л; р<0,002) и МДА (с 6,14±0,37 до 4,75±0,30 мкмоль/мл; р<0,01). Аналогичная, но несколько менее выраженная динамика приведенных показателей, отмечена после курсового использования ингаляций лизоцима (р<0,05-0,02). В отличие от этого, монотерапия углекислыми ваннами (1-я гр.) оказала незначительное влияние на активность воспалительного процесса и перекисного окисления липидов в виде уменьшения содержания фибриногена (р<0,05), СОЭ (0,05<р<0,1) и концентрации МДА (0,05<р<0,1). У больных контрольной группы благоприятные изменения ограничивались тенденцией к уменьшению СОЭ (0,05<р<0,1). Динамический анализ показателей иммунограммы позволяет говорить, что оптимальное влияние на состояние иммунокомпетентной системы также оказал комплексный метод (3-я гр.). Выявлено повышение количественного содержания тимоцитов (с 32,0±2,41 до 43,4±2,52 %, р<0,01) и их функциональной активности, которая проявлялась ростом бласттрансформации лимфоцитов, стимулированной ФГА (с 27739±3532 до 41462±2764 имп/мин, р<0,01). Уменьшение выраженности спонтанной пролиферации (с 3375±476 до 1268±393 имп/мин, р<0,002) можно объяснить уменьшением антигенной нагрузки, связанной с деградацией воспаления. Увеличение сниженного до лечения уровня Тх (с 14,7±1,49 до 21,0±1,28 %, р<0,01) и снижение избыточного содержания Тс (с 24,8±1,31 до 18,3±1,53 %, р<0,01) сопровождалось повышением иммунорегуляторного индекса (с 1,07±0,06 до 1,41±0,06, р<0,001). Благоприятные изменения гуморальных факторов иммунитета заключались в снижении стартово высокого уровня В-лимфоцитов (с 35,3±1,44 до 27,6±1,47 %, р<0,002), JgG (с 14,69±0,41 до 13,30±0,32 г/л, р<0,02), JgA (с2,91±0,15 до 1,87±0,17 г/л, р<0,001), JgM (с 2,71±0,12 до 2,07±0,16 г/л, р<0,01), ЦИК (с 0,180±0,011 до 0,109±0,014 усл. ед., р<0,002). Улучшение иммунологической реактивности сочеталось с повышением неспецифической резистентности организма, о чем свидетельствовало повышение исходно сниженной концентрации лизоцима в сыворотке крови (с 0,91±0,112 до 1,46±0,138 мкг/л, р<0,01). Согласно результатам исследования, курсовое применение ГУВ (1-я гр.) основное действие оказало на состояние клеточного звена иммунной системы. Повышение общего числа тимоцитов (р<0,02), обусловленного однонаправленным изменением Тх (р<0,02), сочеталось со снижением повышенного уровня Тс (р<0,01), улучшением субпопуляционного соотношения Т-лимфоцитов (р<0,002) и их функционального состояния; последнее подтверждалось увеличением митогенстимулированной пролиферативной активности тимусзависимых лимфоцитов (р<0,02). Ингаляции лизоцима (2-я гр.), напротив, преимущественное действие оказали на факторы гуморального иммунитета. Об этом свидетельствовало отчетливое уменьшение стартово высокой концентрации костномозговых лимфоцитов (р<0,02) и их функциональной активности в виде снижения избыточного содержания иммуноглобулинов классов G (р<0,02), А (р<0,01), М (р<0,01), а также уменьшение ЦИК (р<0,01). Вместе с тем, у пациентов 2-й группы наблюдалось умеренное увеличение уровня Тл за счет субпопуляции Тх (р<0,05) и повышение содержания лизоцима (р<0,02). У лиц контрольной (4-й) группы прослеживалась умеренная положительная динамика отдельных иммунологических тестов. Лечебно-реабилитационные мероприятия способствовали улучшению функции внешнего дыхания больных ХОБЛ. Под влиянием курсового применения комплексной реабилитационной технологии у больных 3-ей группы выявлено улучшение проходимости респираторного тракта (повышение ОФВ1 - с 67,4±2,53 до 76,0±2,35 %, р<0,02; индекса Тиффно - с 68,8±2,47 до 76,1±2,39 %, р<0,05) на уровне крупных (увеличение МОС25 - с 68,1±2,49 до 75,9±2,18 %, р<0,02), средних (повышение МОС50 - с 53,5±2,19 до 62,4±2,40 %, р<0,01) и мелких (увеличение МОС75 - с 43,8±2,28 до 54,1±2,15 %, р<0,05) бронхов, повышение жизненной емкости легких (с 70,7±2,75 до 78,9±2,38 %, р<0,05), что сочеталось с выраженным улучшением газообменной функции легких (снижение ПО2 - с 132,4±40,6 до 118,2±3,77 %, р<0,01; увеличение КИО2 - с 28,5±1,31 до 34,7±1,25 мл, р<0,001). Благоприятные изменения функциональных параметров привели к уменьшению компенсаторно повышенного МОД (с 163,9±5,58 до 142,7±5,49 %, р<0,01) за счет снижения повышенных значений частоты (с 18,0±0,71 до 15,8±0,56, р<0,02) и глубины (с 135,3±4,42 до 124,1±3,40 %, р<0,05) дыхания. В результате проведения бальнеотерапии (1-я гр.), наблюдалось умеренное снижение обструкции бронхов крупного и среднего сечения (увеличение ПСВ, МОС25 и МОС50; р<0,05), отчетливое уменьшение альвеолярной гипоксии (снижение ПО2, р<0,02; повышение КИО2, р<0,01) уменьшение избыточного функционирования компенсаторных механизмов вентиляции (снижение МОД, р<0,02; урежение ЧД, р<0,05). После курсового применения ингаляционных воздействий (3-я гр.) выявлено увеличение скорости воздушного потока в крупных, средних (р<0,05) и мелких (0,05<р<0,1) бронхах, тенденция к повышению жизненной емкости легких (0,05<р<0,1). В контрольной - 4-й - группе изменения ФВД характеризовались тенденцией к улучшению проходимости крупных бронхов (0,05<р<0,1). По данным РПГ, выраженное снижение сопротивления и спазма легочных сосудов (уменьшение ФМИ - с 0,151±0,009 до 0,118±0,008 отн. ед., р<0,002; увеличение Vср. - с 0,37±0,042 до 0,55±0,034 Ом/с, р<0,002), стимуляция венозного оттока из малого круга кровообращения (повышение Ас/Ад - с 1,17±0,061 до 1,45±0,052 отн. ед., р<0,001) после применения комплексной технологии, привели к отчетливому снижению легочной гипертензии (уменьшение Т - с 0,143±0,0056 до 0,124±0,0040 с, р<0,01 за составляющих его фаз: АС - с 0,074±0,0020 до 0,069±0,0013 с, р<0,05 и ИС - с 0,069±0,0040 до 0,057±0,0031 с, р<0,05). Гемодина- мическая перестройка в малом круге кровообращения сочеталась с увеличением ударного выброса правого желудочка (рост Vм - с 1,89±0,112 до 2,25±0,090 Ом/с, Р<0,02), повышением сократительной функции миокарда (увеличение ФБИ - с 0,048±0,0030 до 0,058±0,0025 отн. ед., р<0,02, Vм, Vср., снижение ФМИ, Т, АС, ИС) и объемной скорости кровотока в легких (увеличение РИ - с 1,93±0,111 до 2,38±0,105 отн. ед., р<0,01). Курсовое использование ГУВ (1-я гр.) обусловило однонаправленное, но сравнительно менее выраженное влияние на гемодинамические параметры и фазовую структуру систолы правого желудочка (р<0,05-0,02). Ингаляционная терапия способствовала умеренному снижению артериолярного сопротивления (укорочение ФМИ, повышение Vср., р<0,05) и венозного застоя (увеличение Ас/Ад, 0,05<р<0,1). У больных 4-й (контрольной) группы наблюдалась тенденция к уменьшению сосудистого сопротивления в системе легочной артерии (0,05<р<0,1). Благоприятные изменения центральной и периферической гемодинамики у больных 1-й и 3-й групп, получавших ГУВ в виде монотерапии и в комплексе с ингаляциями лизоцима, наблюдались при различных исходных вариантах системного кровообращения, однако степень их выраженности была выше у лиц 3-ей группы. При гиперкинетическом типе отмечено снижение избыточной пропульсивной способности сердца (снижение УИ - с 69,27±2,20 до 58,94±2,36 мл/м2, р<0,01, уменьшение СИ - с 4,88±0,24 до 3,67±0,19 л/ мин/м2, р<0,001) и увеличение исходно сниженного периферического сосудистого сопротивления (рост УПС - с 21,33±1,28 до 27,84±1,76 усл. ед., р<0,01). При гипокинетическом типе наблюдалась противоположная динамика: выраженное уменьшение исходно высокого периферического сопротивления (снижение УПС - с 61,76±3,16 до 40,12±3,51 усл. ед., р<0,002) сопровождалось повышением сократительной способности миокарда (увеличение УИ - с 30,92±3,81 до 45,36±4,17 мл/м2, р<0,05, рост СИ - с 1,87±0,24 до 2,95±0,20 л/мин/м2, р<0,002). У лиц с эукинетическим вариантом кровообращения, достоверных изменений показателей ТГР не выявлено (р>0,5). Следует отметить, что, независимо от исходного типа гемодина- мических взаимоотношений, у больных 1-й и 3-ей групп происходило урежение сердечных сокращений (р<0,05-0,02 соответственно). У пациентов 2-й группы, получавших ингаляции лизоцима, отмечена тенденция к урежению сердечного ритма при гиперкинетическом варианте гемодинамики (0,05<р<0,1) и склонность к снижению периферического сопротивления сосудов - при гипокинетическом ее типе (0,05<р<0,1). В контрольной группе изменений показателей ТГР не зарегистрировано (р>0,5). После лечения наблюдалось повышение физической толерантности больных ХОБЛ, причем наиболее высокий прирост пройденного расстояния за фиксированный промежуток времени зарегистрирован у лиц 3-ей группы, получавших комплексный метод (с 398,3±15,7 до 503,7±17,6 м, р<0,001). Увеличение дистанции ходьбы, а соответственно, физической выносливости, в 1-й группе больных, получавших ГУВ, было заметно выше (р<0,01), чем у пациентов 2-й группы после курсового применения ингаляций ли- зоцима (р<0,05). Медикаментозное лечение оказало незначительное влияние на двигательную активность больных (0,05<р<0,1). Заключение Согласно результатам проведенных исследований, применение газовоздушных углекислых ванн у больных ХОБЛ привело к уменьшению альвеолярной гипоксии, способствовало умеренному повышению бронхиальной проходимости, опосредованному рефлекторным спазмолитическим действием фактора, сопровождалось улучшением деятельности клеточного звена иммунной системы. Следствием курсового использования ГУВ служило снижение давления в системе легочной артерии за счет уменьшения сопротивления легочных сосудов и стимуляции венозного оттока, улучшение центральной и периферической гемодинамики. Ингаляционное применение лизоцима способствовало регрессу воспаления, улучшению функционирования гуморальных факторов иммунитета, что сопровождалось повышением проходимости дыхательных путей и улучшением легочной гемодинамики. Комплексные лечебно-реабилитационные воздействия оказали аддитивное и взаимодополняющее влияние на клинико-функциональные параметры больных ХОБЛ. Отчетливая деградация воспалительного процесса, уменьшение дисбаланса клеточных и гуморальных факторов системного иммунитета, генерализованное снижение бронхиальной обструкции, альвеолярной гипоксии, выраженное улучшение системной и легочной кардиогемодинамики, снижение легочной гипертензии сопровождались повышением физической толерантности пациентов. Приведенные данные позволяют говорить об адекватности, патогенетической обоснованности и высокой эффективности комплексной медицинской технологии у больных ХоБЛ. Подтверждением служат непосредственные и отдаленные результаты лечения и их устойчивость.

About the authors

Nina Stepanovna Ayrapetova

Email: nina.airapetova@mail.ru

S. B Pershin

M. A Uyanaeva

References

Supplementary files