BIOPOLITIChESKIY PODKhOD K REABILITOLOGII: POTENTsIAL'NAYa ROL' MIKROBNOY NEYROKhIMII. OBZOR

Full Text

Введение XXI веку, с научной точки зрения, вероятно, предстоит стать «веком биологии». На протяжении последних десятилетий отмечается значительный прогресс в таких областях биологии, как генетика, эпигенетика, нейрофизиология, этология (наука о поведении живых существ), экология. Достижения в этих областях оказывают огромное влияние на развитие и детализацию многих фундаментальных и прикладных аспектов биологической и медицинской науки, в том числе того ее раздела, который в данной статье носит обобщающее обозначение «биополитика» [1-3]. Бурное развитие генетической инженерии выдвинуло в повестку дня политические решения о введении обязательной маркировки генно-инженерных продуктов, принятии законов, регламентирующих генную диагностику и – в перспективе – генную и эпигеномую терапию болезней и, возможно, меры по улучшению наследственных данных даже здоровых людей (genetic enhancement). Другой пример, непосредственно касающийся сути данного обзора: в рамках исследований нейрофизиологии была выявлена и достаточно изучена роль нейромедиаторов различного филогенетического происхождения в функционировании головного мозга млекопитающих. Оказалось, что эти, ассоциируемые с деятельностью нервной системы. вещества выполняют важные функции не только у различных животных, включая человека, но и у растений и даже микроорганизмов. Например, катехоламины, серотонин и ацетилхолин, содержатся в донервных эмбрионах животных [4] и в тканях растений [5; 6], у которых, например, серотонин ускоряет прорастание пыльцы. На моделях различных микроорганизмов [7-11]. выявлены эффекты аминных нейромедиаторов на рост, агрегацию клеток, дыхательный транспорт электронов и генерацию мембранного потенциала, синтез токсинов и другие характеристики, в том числе у таких известных всем микросимбионтов, населяющих пищеварительный тракт человека, как Escherichia coli [8, 12-14]. Все возрастающий поток научных знаний о нейромедиаторах и механизмах их функционирования создает реальную перспективу создания средств воздействия на поведение людей, ради манипулирования ими в политических и иных целях. Исторический опыт показывает, что политические системы, государственный аппарат их обслуживающий, уже не одно столетие пытается активно вмешиваться в то, что можно обозначить как «биология граждан», регистрируя и контролируя на демографическом уровне их рождаемость, заболеваемость, трудоспособность, смертность и принимая для этого соответствующие регулятивные меры [15]. Разработанные в последние десятилетия генные, нейро-, поведенческие и иные медико-биологические технологии уже сегодня дают политической элите в руки средства и приемы, позволяющие регулировать многие биологические аспекты жизни людей, как в собственной, так и в иных странах, вплоть до намечающейся ныне возможности контроля за размножением населения и генофондом населения (например, путём создания «генетических досье» на каждого гражданина), деятельностью их мозга и поведением (проектируемая система «Нейросоциум» [16]), что по своим эффектам и последствиям может оставить далеко позади известные фантазии и утопии таких писателей ХХ века, как А. Хаксли и Дж. Оруэлла. Таким образом, термин «биополитика» охватывает различные аспекты взаимодействий современной биологии и политики. Нейрохимическая коррекция поведения Одной из определяющих позиций современной биополитики является приложение биологических знаний к решению актуальных социально-политических проблем [2, 3]. При этом, существенная потенциальная роль отводится нейрофизиологическим аспектам современной биополитики. Нейрофизиологическое направление биополитики включает изучение двух взаимосвязанных вопросов [17]: · Каким образом социально-психологические и поведенческие характеристики человека (агрессивность, социабельность, доминантность, тревожность, экстраверсия/интроверсия), его политическая деятельность и взгляды (консервативные, реформаторские, революционные) отражаются на таких его физиологических параметрах, отражающих уровень стресса, как скорость сердечных сокращений, частота мигания глаз, кровяное давление, уровень мочевой кислоты в крови, степень гальванического сопротивления кожи и др. · Каким образом биоритмы, физиологические факторы (состояние здоровья, уровень стресса, возраст, раса, пол, особенности диеты, употребление лекарств, алкоголя, никотина, наркотиков и др.), влияют на социальное поведение и политическую деятельность. Многообещающей в этом плане представляется концепция нейрофизиологического гомеостаза, предполагающая наличие в организме человека четко сбалансированного количественного и качественного состава различных нейротрансмиттеров, который и определяет гармоничную работу часто противоборствующих друг другу нейрохимических систем мозга [18]. К их числу относятся нейрохимические системы, ассоциируемые с наличием и активностью таких биогенных аминов, как серотонин, катехоламины (дофамин, норадреналин), гистамин, ацетилхолин, их предшественники и метаболиты. Так, катехоламины повышают активность многих функциональных зон мозга, а серотонин, наоборот, ведет к торможению их деятельности. Нейрофизиологический гомеостаз соответствует чувствам комфорта, контроля над собой, вовлеченности в социальную жизнь. Многие поступки людей, даже если они не приносят им ощутимой пользы, подкрепляются достижением приятного состояния нейрофизиологического гомеостаза. Этому способствует, например, высокий социальный статус, при котором у мартышек-верветок и многих людей (маккиавеллевский тип) возрастает уровень серотонина [19-21]; у ряда приматов возрастает также активность дофамин-зависимых систем головного мозга [22]. Концепция нейрофизиологического гомеостаза отводит преступлению или теракту функцию источника внутренней нейрохимической награды, получаемой незаконным путем. Террорист-камикадзе не только ждет награды на небесах или материальных благ, обещанных его близким – он также часто испытывает эйфорию вследствие измененного фона нейромедиаторов в мозгу. Соответственно, практической задачей могло бы быть вмешательство в нейрохимические процессы через поиск и использование альтернативных, непреступных, путей получения подобной внутренней награды. Реабилитация лиц, получивших тяжкие психические травмы, воевавших в горячих точках – междисциплинарная задача, составной частью которой является изучение эволюционно-консервативных нейрофизиологических механизмов стресса и его преодоления. В частности, значительный интерес представляет подход к восстановлению здоровья лиц, получивших физические и/или психические травмы в боевых условиях, путем воздействия на нейрофизиологические механизмы стресса ради его преодоления. К их числу, несомненно, принадлежит коррекция работы нейрохимических систем, функционирование которых существенно нарушается в ходе развития дисстресса. Например, характерная для последствий многих видов дисстресса низкая активность серотонин-зависимой (серотонергической) системы головного мозга связана с тяжелой депрессией, тревожностью, злобной тоской и импульсивным поведением. Подобное состояние психики коррелирует со сниженной активностью и другого нейромедиатора — норадреналина. Снижение мозговых концентраций серотонина и норадреналина с помощью диеты, лишенной предшественника серотонина триптофана (незаменимой аминокислоты) и предшественника норадреналина -метилтирозина ведет к рецидиву депрессии у испытуемых, ранее избавленных от нее путем применения лекарственного антидепрессанта [23]. Серотонин играет важную роль во взаимодействиях между новой корой мозга, особенно ее префронтальной зоны, и более примитивными подкорковыми мозговыми структурами. Он необходим для подавления корой лобной доли мозга эмоции страха [24], связанной с активностью сравнительно древней лимбической системы мозга. Дефицит серотонина ослабляет контроль коры мозга над подкорковыми структурами, которые могут перехватить контроль за поведением человеческого индивида (тема работ отечественных психологов и криминологов первой половины ХХ века, например, Е.К. Краснушина). Все эти последствия недостаточной активности серотонергических систем мозга предрасполагают индивидов к совершению тяжких импульсивных правонарушений, особенно в обстановке серьезного стресса. Низкие уровни серотонина в сочетании с низким базовым уровнем глюкозы в крови (гипогликемией) рассматриваются в ряде работ как факторы, статистически коррелирующие с рецидивами таких преступлений, как поджог или убийство [25]. “Для индивидов с низкими уровнями серотонина импульсивное поведение типа «неуместных» агрессивных реакций, антисоциальных актов преступного насилия и сексуальных преступлений… есть неустранимая реальность, требующая внимания медицинских работников и их вмешательства» [26]. Изучена роль серотониновой системы мозга в таких патологических состояниях, как сезонное функциональное расстройство (СФР) и предменструальный синдром (ПМС). В обоих случаях к симптомам болезни относятся депрессия, тревога, нередко та или иная степень ослабления контроля за, так называемым, импульсивным поведением. При СФР эти явления наступают в осенне-зимний период, сопровождаются удлинением сна и связаны с активацией синтеза мелатонина, который подавляет активность серотониновой системы [21]. Предваряя все сказанное ниже, подчеркнем, что надежды на смягчение клинических психических проявлений СФР и ПМС в последнее время связывают с восполнением дефицита серотонина путем микробиологического синтеза его предшественника 5-гидрокситриптофана в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) больных. Нейромедиатор дофамин, помимо участия в поддержании локомоторной активности, совершения произвольных движений, также обеспечивает состояние активного бодрствования и является регулятором поведения, нацеленного на поиск наслаждений (гедонистического поведения). У представителей ряда видов приматов доминирующие в иерархии особи имеют более высокую активность дофаминергических систем мозга (в частности, у них обнаруживаются более высокие уровни рецепторов D2 к дофамину), нежели у подчиненных особей [22]. Накопление дофамина в определенных функциональных зонах мозга помогает преодолеть стресс у карточных игроков, воров и наркоманов [27]. Коррекция работы нейрохимических систем ЦНС человека возможна путем непосредственного применения фармакологических препаратов. Например, недостаточные уровни серотонина можно нормализовать с помощью прозака (флуоксетина), золофта (сертралина) и других лекарственных средств, которые повышают действующую концентрацию серотонина в синапсах, ибо блокируют его обратное поглощение выделившими серотонин нейронами (пресинаптические рецепторы 5-НТ1). Немедикаментозные способы нормализации мозговой нейрохимии с целью смягчения и преодоления стресса основаны на применении функциональных продуктов питания, содержащих определенные нутриенты, являющиеся предшественниками, кофакторами или метаболитами соединений, участвующих в синтезе и метаболизме стресс-ассоциируемых нейротрансмиттеров и гормонов [28, 29] или иммунобиологических препаратов на основе симбиотических микроорганизмов, образующих схожие низкомолекулярные соединений нейрохимической направленности (следующий раздел). Симбиотическая микробиота: взаимодействие с организмом хозяина С развитием молекулярных «ОМИК-технологий» [30], все возрастающее внимание начинают уделять нейроактивным соединениям, образуемых симбиотической микрофлорой (микробиотой) человека, занимающей поверхность и толщу его кожи, слизистой носа и носоглотки, конъюнктиву глаз, слизистые мочеполовой системы, и особенно нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Согласно современным представлениям, человек — это сложнейший «суперорганизм», симбиотическое сообщество многочисленных эукариотических клеток и различных микроорганизмов (эубактерий, архей, грибов, простейших,), оптимальное количество, соотношение, функционирование и взаимодействие которых определяет его физическое и психическое здоровье, а также влияет на социальное поведение. Общее микробное «население» взрослого человеческого индивида составляет около 1014 клеток, что на один-два порядка превышает общее количество собственных, включая зародышевые, клеток человека. Более 99% прокариотических организмов облигатные анаэробы; лишь представители 700-1000 видов могут быть культивированы. Преобладают представители филов Bacteroides и Firmicutes, за которыми следуют Actinobacteria, Proteobacteria, иArcheaСоотношение Firmicutes / Bacteroidetes у здоровых взрослых людей составляет 10,9. По соотношению Bacteroides,PrevotellaRuminococcusбольшинство людей могут быть разделены на три «энтеротипа». Доминирующие представители резидентной микрофлоры (109-1012 КОЕ/г), определяемые у 80-100% обследуемых, относятся к родамBacteroides, Fusobacterium, Clostridium(C.coccoides, C.leptum), Doreal/ Eubacterium/ Ruminococcus, Peptostreptococcus, Асtinobacteria (Bifidobacterium),анаэробныеLactobacillus, Propionibacterium; субдоминирующие представители (105-108 КОЕ/г), обнаруживаемые у 40-80% обследуемых, -кLactobacillus, ClostridiumIV (Faecalibacterium), кластерам XI, XIVb, XVIII , Рeptococcus, Enterococcus, Enterobacteria,Veillonella, Bacillus, Desulfovibrio, Sporomusa, Atopobium, Methanobrevibacter. Микробиота кишечника имеет выраженный индивидуальный характер и различается как на видовом, так и, в особенности, на штаммовом уровне. Внутривидовые различия среди штаммов достигают 25% и более их генома. Количество видов, обнаруживаемых у человека колеблется от 5 до 15 тыс, штаммов - до 30 тыс. Доминантные виды (160-300 видов) различаются по частоте обнаружения: лишь 18 видов обнаруживается у всех лиц, 75 - у 50% лиц; видовой состав стабилен для конкретного человека. Содержание бактерий (КОЕ/г) и количество видов у отдельных индивидуумов может различаться в 12 - 2200 раз. Фекальные бактерии по жизнеспособности различаются и включают 30% мертвых; 50% живых и 20% поврежденных клеток [31-34]. Симбиотическая микробиота человека участвует в морфогенезесе клеток и органов, регуляции газового состава полостей, в водно-солевом обмене, подвижности клеточного эпителия, в метаболизме белков, жиров и углеводов, в обеспечении эукариотических клеток пищеварительного тракта энергией, в кишечно-печеночной рециркуляции желчных кислот и других макромолекул, выполняет иммуногенную роль, включая формирование иммунологической толерантности к пищевым и микробным антигенам, обеспечивает колонизационную резистентность, участвует в детоксикации экзогенных и эндогенных токсических веществ, проявляет мутагенную/антимутагенную и антиоксидантную активность, регулирует поведенческие реакции, является хранилищем микробного генетического материала, продуцирует низко-молекулярные соединения различной химической природы, обладающие широким спектром биологической, фармакологической активности и/или являющихся предшественниками, кофакторами ферментов, гормонов, а также сигнальными молекулами, регулирует стабильность метагенома, репликацию и фенотипическую экспрессию генов прокариотических и эукариотических клеток, запрограмированную гибель эукариотических клеток, участвует в эпигеномных и пост-трансляционных модификациях, а также в обмене информации между прокариотическими и/или эукариотическими клетками хозяина. Следует иметь ввиду, что при определенных условиях представители симбиотической микробиоты способны принимать участие в этиопатогенезе ряда инфекционных и соматических заболеваний [34-36]. Микробиоту ЖКТ, как целостную систему, таким образом, вполне можно рассматривать как самостоятельный функциональный орган в организме человека, как структуру, «состоящую из клеточных элементов и выполняющую одну или несколько специализированных функций». Микробиота «реагирует на сигналы от других органов» и сама «способна влиять на функцию других органов» [36; 37]. Микрофлора человека, как чуткий камертон, отвечает на изменения в физиологическом и психическом состоянии ее хозяина. Так, эмоции гнева или страха влекут за собой повышение относительного количества клеток Bacteroides fragilis subsp. theaiotaomicron среди бактериального «населения» фекалий [38]. В кишечном содержимом детей с поздней формой аутизма (психической болезни, затрудняющий контакт с больным и нарушающей его социальное поведение) накапливаются характерные для этого заболевания бактериальные виды – Anaerofustis stercohominis, Anaerotruncus colihominis, Clostridium bolteae, Cetobacterium someria [39]. Интересные данные были получены при исследовании влияния стресса на состояние симбиотической микрофлоры. Так, изоляция 6-9-месячных детёнышей макак от матерей, приводила к достоверному снижению числа лактобацилл в их фекалиях; это одновременно сопровождалось повышением в них уровня представителей патогенной флоры (шигелл и кампилобактеров) [38]. У космонавтов после длительного полёта отмечается увеличение содержания в содержимом толстой кишки потенциально вирулентной микрофлоры и снижение числа полезных бифидобактерий и лактобацилл [39]. Полезные представители кишечной микробиоты (например, бифидобактерии и лактобациллы), реагируя на изменения состояния организма человека, в свою очередь, способны позитивно влиять на организм хозяина. Со времен пионерских работ И.И. Мечникова кисломолочные продукты, приготовленные с использованием этих бактерий, применяются с целью улучшения здоровья и психики пациентов и продления их жизни В 2008 году рынок пробиотических продуктов питания и биологически активных добавок на основе представителей живых полезных для здоровья молочнокислых и других микроорганизмов оценивался в 20 миллиардов долларов США; в период 2008-2012 годов его прирост был на уровне 5,8-15 %. [36]. Чаще всего в состав пробиотиков входят естественные обитатели ЖКТ – бифидобактерии и лактобактерии, хотя достаточно широко применяются и другие микроорганизмы (энтерококки, кишечные палочки, бациллы и т.д.). Пробиотики используются для профилактики и лечения не только заболеваний кишечника, но и других патологических процессов (аллергические и сердечно-сосудистые заболевания, артриты и др.) [33, 36, 39]. В контексте данной работы особенно важно то, что открываются перспективы терапии пробиотиками также нервно-психических расстройств, при которых показана патогенетическая роль нарушений в микробиоте ЖКТ (дисбактериозов). К числу подобных нервно-психических болезней относятся аутизм, синдром Туретта, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) и некоторые другие [40, 41]. Убедительно продемонстрировано, что включению в комплекс терапии больных с новообразованиями различной локализации (более 250 пациентов) кисломолочного пробиотического продукта «БИВИТ» на основе лакто- и бифидобактерий, заметно меняло их психический статус и социальное поведение; у пациентов заметно снижалась депрессия, улучшался сон и аппетит; они охотно начинали вступать в контакт с родственниками и другими посетителями, появлялся интерес к новостным передачам радио и телевидения [42]. Работа по улучшению состояния микробиоты, включая использование пробиотиков, должна опираться на тщательные исследования, учитывающие индивидуальные особенности пациента, характер заболевания и характеристики используемого пробиотического средства. В рамках Российской Федерации, Европейского Союза и других развитых стран ежегодно обсуждаются задачи, связанные с выяснением «воздействия пищи на здоровье», «эпидемиологии пищевых заболеваний и аллергий», с изучением молекулярных механизмов позитивных и побочных эффектов пробиотиков, коммуникации входящих в них микроорганизмов с представителями микробиоты, эпителиальными и иммунными клетками в пищеварительном тракте и вне его, с созданием пробиотиков с заранее заданными целевыми свойствами [36, 43]. Решение этих амбициозных задач во многом зависит от уровня наших знаний о гормональных и нейрохимических механизмах взаимодействия между микробными клетками в рамках микробиоты ЖКТ, а также между микробиотой и организмом-хозяина. Микробная нейрохимия: путь к пробиотикам нового поколения Нейрохимия мозга, как становится все более очевидным, зависит не только от самого организма человека, но и от его микробиоты - «нарушая кишечную микрофлору, мы в серьезной мере нарушаем химию мозга» [44]. Взаимодействие между человеческим организмом и его микробиотой на нейрохимическом уровне является двусторонним. Американский ученый Марк Лайт, разработчик микробной эндокринологии – новаторского направления на стыке микробиологии, нейрофизиологии и медицины [37, 45] справедливо указывает на три аспекта взаимодействия микробиоты ЖКТ и организмом-хозяина: 1. Нервная система хозяина оказывает существенное влияние на «микробный орган» 2. «Микробный орган», в свою очередь, влияет на поддержание адекватного функционального состояния организма – на его гомеостаз – как в норме, так и в патологии 3. «Микробный орган» содержит аналог нервной системы. Все три аспекта взаимодействия в системе микробиота-хозяин опираются на химическую коммуникацию с участием сигнальных молекул с нейромедиаторной и/или гормональной функциями. Известно, что при стрессе катехоламины (норадреналин, адреналин, в меньшей степени дофамин) присутствуют в повышенных концентрациях в кровяном русле. Высвобождение, например, норадреналина в кровяное русло резко увеличивает число бактериальных клеток в ЖКТ. В частности, в модельных экспериментах на мышах, на которые воздействовали нейротоксином, повреждающим норадренергические нервные клетки, было установлено, что преобладающим видом бактерий в полости и на стенках слепой кишки, становилась Escherichia coli [46]. Норадреналин и прочие катехоламины оказывали как косвенное, так и прямое воздействие на микробиоту. Они подавляли образование иммуноглобулина А, стимулировали перистальтику и выделение желчи, что способствовало увеличению популяции таких анаэробных бактерий, как бактероиды. Эти данные позволяют в определенной мере объяснить известные наблюдения о повышенном содержании бактерий рода Bacteroides в фекалиях рассерженных или испуганных индивидов [38]. Прямое влияние катехоламинов на микроорганизмы состоит в стимуляции ими роста как «сожителей» человека, так и представителей патогенной микрофлоры (Yersinia enterocolitica, Shigella, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa, энтерогеморрагические штаммы Escherichia. coli, [47], Bordetella pertussis и B. bronchioseptica [48], Aeromonas hydrophila [49]). Катехоламины способствуют адгезии микроорганизмов к слизистой оболочке кишечника и формированию микробных биопленок. У энтеропатогенных бактерий они стимулируют синтез токсинов, адгезинов и прочих факторов вирулентности [50]. Механизм наблюдаемых эффектов катехоламинов на микроорганизмы и формируемые ими биоплёнки трактуется с позиций quorum sensing-коммуникации [51, 52] – хорошо изученной способности микробной популяции оценивать собственную плотность («кворум») по концентрации вырабатываемых всеми микробными клетками популяции сигнальных веществ (аутоиндукторов, феромонов). По своему эффекту на микробные системы катехоламины напоминают AI-3-аутоиндукторы, обнаруженные у представителей как комменсальной микрофлоры ЖКТ, так и у патогенных штаммов Klebsiella pneumonia, Enterobacter cloacaceae, Shigella spp., Salmonella spp и E. сoli, принадлежащих к серотипам О26:Н11 и О111ас:Н9. Они также схожи по химической структуре, являясь ароматическими соединениями (точная формула AI-3 пока не установлена) [53]. Эффекты AI-3 опосредованы его связыванием с двумя типами quorum sensing-рецепторов – QseC и QseE. Взаимодействие AI-3 с рецепторами приводит к фосфорилированию соответствующих регуляторов ответа – QseB и QseF. Последние представляют собой киназы, фосфорилирующие активаторы транскрипции генов, отвечающих за жгутиковую подвижность (гены flhDC) и за вирулентность (гены LEE) у патогенного (энтерогеморрагического) штамма E. coli O157:H7. Для рецептора QseC показана [51] способность связывать также катехоламины. Данные рецепторы поэтому с функциональной точки зрения рассматривают как бактериальные аналоги адренергических рецепторов, характерные для эукариотических клеток, в частности, нейронов. Наши данные [14] показали, что катехоламины (дофамин, и, в меньшей мере, норадреналин), а также серотонин и особенно гистамин стимулировали накопление биомассы и пролиферацию клеток у симбиотического штамма E. coli MC4100. Биогенные амины и в особенности дофамин усиливали рост и других микроорганизмов, в частности, дрожжей Saccharomyces cerevisiae [54], проявляющих на мышиной модели [55] пробиотические свойства, улучшая функциональное состояние микробиоты ЖКТ и подавляя рост Clostridium difficile. Помимо биогенных аминов, в литературе имеются данные о специфическом воздействии на микроорганизмы также других классов нейромедиаторов – нейропептидов, окиси азота и др. Так, опиат динорфин вызывал существенную стимуляцию синтеза пигмента пиоцианина у Pseudomonas aeroginosa, что коррелировало с усилением антагонистической активности этих бактерий в отношении пробиотических штаммов Lactobacillus plantarum и L. rhamnosum [56]. По мнению М. Лайта (2010), нервная система организма-хозяина в отсутствие стресса и иной патологии участвует в нейрохимической регуляции количественного и качественного состава симбиотической микробиоты эукариотических организмов. Именно этим автор данной гипотезы объясняет тот загадочный клинический факт, что вскоре после интенсивной антибиотикотерапии, приводящей к гибели не только патогенной, но и полезной микрофлоры, у многих пациентов достаточно быстро восстанавливается нормальный видовой состав микрофлоры ЖКТ [37]. В этой связи, представляется вполне вероятным, что нейрохимия нашего мозга в определенной мере также зависит от состояния микрофлоры. В научной литературе представлено достаточное количество данных о способности бифидобактерий, лактобацилл, кишечных палочек, бацилл, дрожжей, стрептококков, энтерококков, серраций и других представителей микробиоты человека и окружающей среды образовывать серотонин, гистамин, гамма-аминомасляную кислоту, норадреналин, дофамин, ацетилхолин, тирамин, дигидроксифенилуксусную кислоту, глутамат, аланин, оксид азота и др. [45, 57, 58]. При инкубировании в анаэробных условиях в питательной среде, содержащей аминокислоту гистидин, многие штаммы, изолированные из дыхательных путей детей, синтезировали гистамин в количествах, близких или превышающих фармакологические значимые (стрептококки, стафилококки и гемофильные бактерии - до 1 мкг/мл; бациллы, коринобактерии, дрожжи кандида - от 1 до 3 мкг/мл; лактобациллы, энтеробактерии, псевдомонады и ацинетобактер - от 3 до 10 мкг/мл) [59]. Микробная гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) как ингибиторный нейротрансмиттер участвует в блокировке болевых импульсов от толстой кишки. У больных с синдромом раздраженной толстой кишки [57] образование микробной ГАМК в кишечнике заметно снижается, что вероятно отражается на степени клинических проявлений этого и других кишечных заболеваний (язвенный колит, болезнь Крона). Важно отметить, что образование ГАМК у прокариотических организмов осуществляется тем же биохимическим путем, которым этот нейротрансмиттер синтезируется в клетках нервной системы с вовлечением в него глутамата, декарбоксилазы L-глутаминовой кислоты и пиридоксин-фосфата, выступающего в качестве кофактора этих реакций [60]. По данным нашей лаборатории, Escherichia coli синтезирует норадреналин, дофамин, серотонин, а также предшественники и продукты их окислительного дезаминирования (5-гидрокситриптофан, диоксифенилаланин (ДОФА), дигидроксифенилуксусную, гомованилиновую и 5‑гидроксифенилукусную кислоты) [11, 61]. Данные вещества содержались не только внутриклеточно[4]: при росте на синтетической среде М-9 во время ранней экспоненциальной фазы роста этих бактерий в культуральной жидкости были детектированы наномолярные концентрации норадреналина, поздней экспоненциальной фазы - норадреналина и дофамина, стационарной фазы – серотонина. Хотя концентрации нейромедиаторных аминов в культуральной жидкости были не велики, они являлись вполне достаточными для проявления специфических ответов клеток хозяина, несущих соответствующие рецепторы (например, D-рецепторы к дофамину, –адренорецепторы для норадреналина). Заметим, что наномолярные или субнаномолярные концентрации нейромедиаторных аминов характерны для биологических жидкостей животного организма. Так, например, в крови крыс содержание катехоламинов находится в пределах 0.1-0.3 нМ [62]. Все это свидетельствует, что концентрации биологически активных аминов, вырабатываемые симбиотическими (например, E. coli, лактобациллы) и другими микроорганизмами способны проявлять как физиологические, так и негативные эффекты на макроорганизм [63]. Несмотря на то, что биогенные амины микробного происхождения слабо или не проходят барьер слизистых внутренних органов и поэтому преимущественно действуют локально, они способны взаимодействовать с нервной сетью кишечника, включающей около 0.5 млн. нейронов (цифра, близкая к содержанию этих клеток в спинном мозге). Через систему nervus vagus микробные нейроактивные субстанции могут передаваться и оказывать влияние и на центральную нервную систему (головной мозг). Можно предположить, что микроорганизмы, нуждающиеся в тех или иных питательных компонентах, могут передавать информацию о своих «пищевых пристрастиях» в ЦНС, определяя или меняя вкусовые предпочтения организма-хозяина [37, 64, 65]. Особый интерес представляет тот факт, что предшественник катехоламинов ДОФА присутствует не только внутри клеток E. coli, но и в супернатанте культуральной жидкости [11, 61]. ДОФА проходит барьер между кишечной стенкой и кровяным руслом, а также гемато-энцефалический барьер; именно поэтому её коммерческие препараты (например, Леводофа) применяются для лечения мозговых заболеваний, например, болезни Паркинсона. В мозгу ДОФА превращается в дофамин и далее норадреналин, которые регулируют мозговые процессы, связанные с поддержанием общего уровня двигательной активности, эмоциональными реакциями на окружающий мир, социабельностью (коммуникативностью), лидерскими качествами, степенью агрессивности и др. Нормализация мозговых уровней указанных катехоламинов помогает преодолеть депрессию, адинамию и другие последствия стресса. На основе ДОФА-продуцирующих штаммов симбиотических кишечных палочек и, возможно, других образующих этот нейроактивный агент микроорганизмов реальна разработка пробиотиков нового поколения, обладающих прицельным нейрохимическим действием и, в частности, антидепрессивным эффектом. Микробный фактор порчи пищевых продуктов и условно патогенный обитатель кожных покровов Bacillus cereus выделяет на поздних стадиях роста в жидкую питательную среду микромолярныe концентрации норадреналина и ДОФА [66]. Эти данные указывают на возможный вклад микробных катехоламинов и их предшественников во взаимодействие B. сereus как с организмом-хозяином, так и с другими микроорганизмами. Образуемый этой бациллой норадреналин способен стимулировать рост и вирулентность патогенных бактерий [47-49]. С другой стороны, синтез B. cereus значительных концентраций ДОФА позволяет ставить вопрос о возможном воздействии этого микроорганизма на психику и поведение инфицированных им индивидов за счет того, что дофамин, образуемый из ДОФА, способен повышать как общий тонус организма, так и вызывать эйфорию. Хотя B. cereus, образуя рвотный и диаррейный токсины [67], вызывает весьма неприятные клинические симптомы, факт синтеза этими бактериями ДОФА позволяет ожидать, что в клинической картине заболевания, связанного с этим микроорганизмов, могут присутствовать и элементы состояния «немотивированного блаженства» (проверка этого предположения требует анализа соответствующих историй болезни). Назначение Bifidobacterium infantis, Lactobacillus helveticus или L longum позволило резко уменьшить проявления стресса у крыс и людей-добровольцев [68-69]. Пероральное введение Campylobacter jejunii вызывает тревожное поведение у мышей [70]. Изменяя с помощью диеты состав микробного сообщества ЖКТ мышей, удается улучшить память и способности к обучению этих животных [71]. Уже указывалось, что дрожжи, принадлежащие к виду S. сerevisiae, накапливают внутриклеточно биогенные амины и их предшественники [11, 54]. Человек издавна использует продукты питания (вино, пиво, квас и др.), приготовленные с использованием этих эукариотических микроорганизмов. Если при приготовлении этих напитков ферментированная жидкость полностью освобождается от клеток дрожжей фильтрацией или сепарированием, то полученный продукт не содержит нейроактивные соединения. При поступлении в пищеварительный тракт живых дрожжевых клеток следует ожидать, что организм человека будет подвергаться воздействию аминных нейромедиаторов и их предшественников дрожжевого происхождения, что будет существенно увеличивать общий их пул в организме и тем самым модифицировать те или иные поведенческие реакции потребителя. Целенаправленное производство нефильтрованных («серых») дрожжевых продуктов позволит расширить спектр предполагаемых механизмов пробиотических эффектов дрожжей, уже описанных в литературе [55], и обогатить их новым – нейрохимическим – аспектом. Специфически реагируя на нейромедиаторы хозяина (зачастую имея соответствующие рецепторы, как мы видели на примере рецепторов QseC и QseE у E. coli) и вырабатывая собственные нейрохимические агенты, микробиота ЖКТ фактически распоряжается системой, некоторым образом функционально схожей с нервной системой организма-хозяина. Важно подчеркнуть, что в естественных условиях микробные сообщества в ЖКТ присутствуют в виде биопленок, характеризующихся интенсивной внутри- и межвидовой химической коммуникацией [37]; последняя во многом зависит от количества и активности нейромедиаторов, гормонов или их структурных гомологов. В частности, индол, ароматический «скелет» молекулы серотонина как индоламина, подавляет у E. coli подвижность бактериальных клеток, адгезию к эпителиальным клеткам и, как следствие, образование биоплёнок в ЖКТ [52], выступая как антагонист катехоламинов, стимулирующих формирование биоплёнок. Индол, продуцируемый индигеными штаммами E. сoli, выступает как своего рода табличка с обозначением «это место занято биопленкой»; это может служить еще одним потенциальным механизмом, предотвращающим колонизацию кишечника вирулентными штаммами E. coli [52]. Помимо эволюционно консервативного характера биологически активных соединений, играющих роль нейромедиаторов у высших животных и действующих на развитие, дифференцировку и социальное поведение микроорганизмов, важным моментом является определенное структурное сходство колоний микроорганизмов с нейронной сетью. Установлено, например, что клетки, составляющие микробные колонии, формируют внутри них контакты, напоминающие синапсы нервных клеток, а некоторые бактериальные клетки отличаются экстраординарной длиной (аналоги аксонов нервных клеток? [72]). В этой связи примечательно, что в присутствии микромолярных концентраций серотонина, среди кишечных палочек появляются экстраординарно длинные клетки [8], морфологические формы с предполагаемой функцией передачи информации от одного участка микробного социума (колонии) к другому. Эта, так называемая, «микробная нервная система» постоянно взаимодействует с нервной сетью кишечника и со всей нервно-гуморальной системой организма хозяина. В заключение еще раз отметим, что микробные нейромедиаторы, их предшественники и метаболиты могут оказывать локальное и системное влияние на человеческий организм и его центральную нервную систему. Пробиотические микроорганизмы, способные к выделению нейромедиаторов и других биологически активных соединений, входящие в состав продуктов функционального питания или пищевых добавок, могут не только сыграть важную роль в борьбе с последствиями стресса различного генеза и степени выраженности, но и способствовать коррекции и повышению социальной и политической активности людей, что является самостоятельной актуальной задачей для нашей страны.

About the authors

Aleksandr Vladimirovich Oleskin

Email: aoleskin@rambler.ru

B. A Shenderov

References

Supplementary files