Metal complexes of zinc and cobalt in the rehabilitative treatment of hypoxic conditions

Full Text

Введение Проблема гипоксии является одним из острых и не решенных вопросов не только современной медицины и биологии, но и всей науки уже более 300 лет. Эта проблема связана с особенностями эволюции живой системы в атмосфере кислорода. В основе энергетики живых организмов лежат процессы с участием кислорода. В то же время, высокий и, самое главное, стабильный уровень кислорода в атмосфере Земли в течение миллиарда лет лишил высших организмов механизмов создания его запасов. Это привело к «рабской» зависимости высших организмов от поставки кислорода извне. Эволюция живых организмов в стабильной атмосфере кислорода пошла по пути тканевой организации и глубокой специализации клеток с сетевым характером перетекания обменных процессов для эффективного выполнения возложенных на них функций. Пластические, информационные и энергетические потоки, перестраиваясь, определяют постоянное обновление и воспроизведение структурных компонентов на всех уровнях организации: от клетки до организма в целом, потребляя при этом как в норме, так и при развитии патологи, большое количество энергии с участием кислорода. В условиях кислородного голодания идет резкое снижение энергетического потенциала клеток. В результате этого клетки не только не могут выполнять свои сетевые функциональные обязанности в организме, но даже не могут обеспечивать собственную жизнедеятельность, что неумолимо ведет их к гибели. Сами системы энергообеспечения клеток митохондрии в условиях гипоксии также являются источником больших проблем для самой клетки. Парадоксальность ситуации заключается в том, что активация процессов свободно-радикального окисления в условиях гипоксии связана с высокой степенью восстановленности компонентов дыхательной цепи и систем микросомального окисления, которые становятся источниками генерации активных кислородных радикалов, переводя остатки кислорода в радикальные формы. Это несет непосредственную угрозу повреждения всем без исключения клеточным структурам и запускает один из механизмов деструкции мембранных структур клетки перекисное свободнорадикальное окисление. Кроме того, в результате деэнергизации и утраты нативных градиентов, ионы кальция (Са+2), устремляясь в клетку, выступают в роли активаторов фосфолипазной деструкции мембранных структур клетки [1, 2, 3]. таким образом, при нехватке кислорода нарушается весь каскад многомерной системы. Поэтому, если при острой гипоксии живая система обречена на гибель, то хроническое гипоксическое состояние является этиопатогенетической причиной развития практически всех патологических состояний. Существующие основные принципы коррекции гипоксических состояний заключаются в переводе организма на экономный режим потребления кислорода, назначения антиоксидантов, симптоматической терапии, ограничивая функциональные возможности организма и систему энергообеспечения. Главный же источник всех бед высокий показатель восстановительного пула из-за недостатка кислорода сохраняется. Отсюда низкая эффективность современной медицины и высокий рост заболеваемости и смертности. кроме того, в поддержании баланса окислительновосстаноаительных потенциалов (Red-Ox потенциал) ведущую роль играет доноры и акцепторы электронов, которые переводят молекулярный кислород в его активные формы. Не сам молекулярный кислород, а только сбалансированные соотношения его активных форм, совместно с факторами лигандообразования, определяют условия гомеостаза метаболических процессов. В этом смысле, одинаковая роль, наряду с кислородом, отводятся микроэлементам, ферментам и витаминам естественным участникам лигандообразования в биологической системе, направленной на сбалансирования Red-Ox потенциала [1, 3-6]. Поэтому, при вмешательстве в управлении метаболическими процессами в условиях гипоксии, необходимо учитывать не только оптимизацию режима кислородного обеспечения, но и способы регулирования соотношений его активных форм, а также активности участников лигандообразования. Основой функционирования ферментных систем являются также эссенциальные микроэлементы, и их недостаток, может отразиться негативно на сбалансированности Red-Ox потенциала, тем более, при гипоксических состояниях, когда наблюдается резкое повышения его восстановительного пула. Цель исследования Исходя из этого, целью наших исследований явилось обоснование, на примере изучения фармакологических свойств металлокомплексов с производными 1-алкенилимидазола, нового подхода коррекции гипоксических состояний, заключающегося в оптимизации режима кислородного обеспечения клеток с одновременной коррекцией баланса Red-Ox систем и элементного статуса организма. Материал и методы Объектом наших исследований было экспериментальное и клиническое изучение противогипоксической активности и других фармакологических свойств металлокомплексов цинка, кобальта и железа с производными 1алкенилимидазола, синтезированные в Иркутском институте химии СО РАН. Соединения цинка: бис (1-винилимидазол) цинка диацетат (ацизол); бис(аллилимидазол) цинк ацетат (аллил); бис(1-алленилимидазол) цинка диацетат (аллим-1), 1-алленил-2-метилимидазол цинк диацетат (аллим-2); 1-изопропенилимидазол цинка диацетат (пилим-1); 1-изопропенил-2-метилимидазол цинка диацетат (пилим-2). Соединения кобальта: тетравинилимидазол кобальт дихлорид (кобазол); бис (аллилимидазол) кобальт дихлорид (коалл). Соединение железа: тетравинилимидазол железо трихлорид (тетравим). Результаты и их обсуждение Все исследованные соединения являются малотоксичными (отношение ЕДмин/ЛД50 в пределах 0,03-0,06 у мышей при внутрибрюшинном введении) и оказывают выраженные доза зависимые противогипоксические действия, повышают выживаемость животных от 15 до 350 %, существенно превосходя по этим показателям препараты сравнения: этамерзол, мексидол, бемитил, гипоксен и нооглютил. Препараты кобальта и железа проявляют свой противогипоксический эффект при 4 видах гипоксии: острой гипобарической, гемической, гистотоксической и гипоксии с гиперкапнией. Аллил, аллил-1, аллил-2, пилим-1 и пилим-2 в дозах 25-50 мг/кг оказывали выраженные противогипоксические действия при гипобарической гипоксии, не оказывая существенного влияния на работоспособности мышей. В дозах близких к субтоксической (100 мг/кг) повышали время выживаемости животных при гипоксии с гиперкапнией в 2-3 раза по сравнению с контролем, вводя животных в состояние гипобиоза. При этом отмечены обездвиженность животных, урежение ЧСС, снижение потребление кислорода и температуры тела на 1-3 градуса. Испытанные соединения во всех использованных дозах не вызывали патологических сдвигов биохимических показателей, а наоборот, способствовали нормализации липидного обмена. Отмечалось снижение уровня холестерина и липопротеидов низкой и очень низкой плотности, увеличение бактерицидной активности нейтрофилов и иммуномодулирующие действия. Не было отмечено негативного влияния на основные физиологические системы и внутренние органы (ЦНС, сердце, печени и почки), а по некоторым показателям, даже улучшали. Наглядным примером являются результаты экспериментальных и клинических исследований «Ацизола» в медицинской практике [7-14]. «Ацизол» позволяет снизить степень повреждения центральной нервной системы токсическими продуктами горения, что выражается в улучшении процессов долговременной памяти, способности к обучению, нормализации спонтанной двигательной активности и эмоционального поведения. Отмечалась меньшая выраженность повреждения структур органов-мишеней на тканевом, клеточном уровнях. Получен также выраженный лечебный эффект препарата у больных токсикогипоксической энцефалопатией, обусловленной острым отравлением продуктами горения. Отмечено ускорение восстановления сознания, предотвращение тяжелых неврологических осложнений у 70 % больных. На треть сократился риск развития психических нарушений. В 2,4 раза уменьшилась частота развития пневмоний, летальность уменьшилась в 2,75 раза, в 2 раза реже наблюдались инвалидизирующие осложнения. Исследуемые соединения цинка по гепатопротекторной активности намного превосходили таких известных средств, как карсил, легалон и эссенциале форте. Оказывали выраженные кардиопротекторные, антиишемические и антиаритмические действия. «Ацизол» оказывал выраженный лечебный эффект при экспериментальном катехоламиновом миокардите, предотвращал уменьшение сократительной активности миокарда, уменьшал перегрузки правых отелов сердца, приводил к регрессии воспалительных изменений в кардиомиоцитах, уменьшал выраженность цитолиза и повышал интенсивность тканевого дыхания. Испытанные дозы препаратов не изменяли или повышали физической работоспособности животных по показателям бега в третбане. А натурные применения «Ацизола» и «Кобазола» повышали физической выносливости у спортсменов до 20%. При этом отмечали положительную гемодинамику в микроциркуляторном русле, повышении эффективности утилизации кислорода и сбалансированность показателей Red-Ox потенциала по показателям соотношений НАД+/НАДН и ФАД коферментов. Соединения кобальта «Коалл» и «Тетравим» по показателям лазерной доплеровской флоуметрии не только улучшали микроциркуляцию, но и существенно повышали насыщенность крови эритроцитами. В исследовании А.Д. Фесюна с соавт. [15] приняли участие военнослужащие с низким уровнем физического развития, пониженной массой тела и повышенным уровнем заболеваемости. Курсовое применение препарата цинка «Ацизол» в течение 2-х месяцев по 2 капсуле в день, что соответствует 40 мг Zn, привело к нормализации содержания Zn в волосах (p<0,05) и положительным сдвигам в показателях Co, Fe (p<0,1). Обращает на себя внимание тенденция к повышению содержания Ca и повышение Mg в волосах военнослужащих (p<0,05). Оценку адаптационных возможностей организма в целом проводили с помощью расчета уровня функционального состоянии (УФС). Установлено, что он достоверно повышается со «среднего» до «выше среднего» после 2-х месяцев приема «Ацизола», что в общем свидетельствует о некотором повышении уровня функционального состояния. Таким образом, курсовое применение Ацизола в группе с низким уровнем функциональной подготовленности оказывает положительное влияние на целый ряд показателей, повышая адаптационные возможности организма военнослужащих. В частности, достоверно увеличивается ДЖЕЛ (должная жизненная емкость легких), ОГК (окружность грудной клетки), ОГК на вдохе и выдохе, ИЭ (индекс Эрисмана), ЧСС после нагрузки, отдыха и задержка дыхания на фоне роста УФС. Получены данные, свидетельствующие о перспективе применения «Ацизола» с целью улучшения показателей физического развития и физической подготовки у военнослужащих с исходно сниженными показателями физического развития. Учитывая, что после отмены «Ацизола» появляется регресс ряда показателей, следует рекомендовать повторный приём препарата для поддержания функциональных резервов на должном уровне. Также было установлено, что «Ацизол» повышал адаптационный потенциал военнослужащих в условиях воздействия на организм продуктов горения, так как военнослужащие из основной группы легче переносили отрицательное воздействие загазованного воздуха в отличие от контрольной группы. выводы Все исследованные металлокомплексы с производными алкенилимидазола обладают выраженными противогипоксическими свойствами, улучшают режим кислородного обеспечения тканей, микроциркуляции, регулируют системы энергообеспечения путем сбалансирования Red-Ox потенциала клеток. Результаты экспериментальных и клинических исследований металлокомплексов с производными алкенилимидазола показывают, что указанные соединения могут быть глубоко изучены с целью их применения в качестве эффективных средств патогенетической терапии не только при гипоксии, но и при других патологических состояниях, в том числе и в качестве гипобиотических средств оказания помощи. Применение «Ацизола» не только оказывает положительный эффект при ряде патологий, но и поможет регулировать состояния элементного статуса и решить проблему железо-, магний-, кальцийи, собственно, цинк-дефицитных состояний. курсовой приём препарата цинка «Ацизол» приводил к нормализации содержания цинка в волосах и сыворотке крови военнослужащих, к положительным сдвигам в обмене кальция, магния, железа и кобальта; улучшал показатели физического развития и функциональной подготовленности. Препарат цинка «Ацизол» повышает адаптационный потенциал военнослужащих в условиях воздействия на организм продуктов горения. Таким образом, металлокомплексы с производными алкенилимидазола открывает новые перспективы в повышении эффективности фармакологической коррекции гипоксических состояний и оказания медицинской помощи при широком круге заболеваний.

About the authors

S. A Lebedeva

Z. H Babanijazova

I. A Radionov

A. A Skal’nyj

References

Supplementary files