Perspectives of individual rehabilitation programs development for children with autism spectrum disorders considering structural and functional brain anomalies: a review

Full Text

Заболевания с задержкой психо-речевого развития у детей являются самой распространенной причиной детской инвалидизации. Распространенность расстройств аутистического спектра (РАС) в детской популяции оценивается в среднем как 1 случай на 80-90 детей, с преобладанием среди мальчиков. Термин РАС относится к группе дезинтегративных нарушений психического развития, характеризующихся отсутствием способности к социальному взаимодействию, коммуникации, стереотипностью поведения, приводящим к социальной дезадаптации [1, 2]. Во всем мире, в том числе, и в нашей стране, в последние годы наблюдается неуклонный рост распространенности РАС, однако до сих пор этиология и патогенез этих расстройств не вполне понятны [1, 3]. Необходимость изучения данной проблемы определяется ростом ее распространенности, трудностями дифференциальной диагностики, недостаточным уровнем научных знаний в этой области, что отражается на эффективности абилитационных программ и профилактических стратегий. Реабилитационные программы таких детей должны формироваться с учетом их реабилитационного потенциала и адаптационно-компенсаторных резервов, определить который возможно лишь на основе анализа исходных структурно-функциональных возможностей и их динамики в процессе реабилитации. В настоящее время крайне актуальным является сопоставление морфологических данных с особенностями психоречевого развития ребенка (клинико-нейровизуализационные сравнения), изучение диагностических и прогностических маркеров РАС для уточнения реабилитационного потенциала больных с целью выработки индивидуальной программы восстановления нарушенных коммуникативных функций. Существует предположение, что в основе РАС лежит дефицит синаптической передачи, вызванный генетическими факторами и приводящий к анатомическим нарушениям микроструктуры коры головного мозга и к дисфункции его нейронных сетей [4, 5]. Известно, что при аутизме патология касается не столько конкретных отделов головного мозга, сколько кортикальных взаимосвязей между ними, поэтому РАС стали называть «синдромом разобщенного развития» («developmental disconnection syndrome») [6]. Многообразие клинических фенотипов РАС диктует необходимость выяснения соотношений между структурой, функцией и связями головного мозга при этой патологии [7]. В настоящее время в комплекс диагностических методов заболеваний ЦНС активно внедряются нейровизуализационные исследования, которые способствуют пониманию структурных и функциональных нарушений при дизрегуляторной патологии как в системах кортикоспинальных (при ДЦП), так и кортико-кортикальных связей (при аутизме) [8, 9]. 2 Организационно-методические основы восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 3^2017 Одним из наиболее информативных среди неинвазивных методов прижизненного изучения головного мозга человека является магнитно-резонансная томография (МРТ), которую стали широко использовать у лиц с расстройствами аутистического спектра с целью более глубокого изучения этой проблемы [10]. В исследовательских целях используют несколько модальностей МРТ: структурную МРТ (сМРТ), функциональную МРТ (фМРТ), диффузно-тензорную тракто-графию (ДТТ). Современные технологии МРТ дают возможность оценивать как структурные изменения, так и нарушение функциональных церебральных связей в головном мозга. Ниже мы кратко рассмотрим находки структурной МРТ (сМРТ), результаты функциональной МРТ (фМРТ) и диффузионной тензерной МРТ (ДТ МРТ) при расстройствах аутистического спектра у лиц разных возрастных групп. 1. Изменения анатомии головного мозга при расстройствах аутистического спектра по данным структурной МРТ Метод МРТ начали использовать для изучения структуры головного мозга при аутизме с 80-х годов прошлого века [11, 12], однако возможности достоверной количественной морфометрии различных структур мозга появились лишь с 2000-х годов, по мере усовершенствования постпроцессинговой обработки МРТ изображений с увеличением разрешающей способности аппаратов и повышением контрастности визуализации [10]. В настоящее время обычно используют МР-томографы с величиной магнитной индукции не менее 1,5 Тл. Модификация таких параметров импульсных последовательностей, как время повторения (repetition time, или TR) и время эхо (echo time, или TE), помогает в разграничении нормальных и анормальных тканей. Например, ^-взвешенная СМРТ с короткими TR и TE дает возможность лучше разграничивать белое и серое вещество мозга, а T2-взвешенная сМРТ с длинными TR и TE - отграничивать ткани мозга от цереброспинальной жидкости [10]. Многие скановые последовательности являются волюметрическими, т.е. дают возможность измерять объемные характеристики различных анатомических структур головного мозга. Обработка изображений может быть ручной, автоматической и полуавтоматической. Повышение точности измерения зон, представляющих интерес (region of interest, или ROI) достигается применением воксель-базированной морфометрии анатомической МРТ (voxel-based morphometry, VBM) -методики нейровизуализационного анализа, обеспечивающей подсчет абсолютных значений объема за счет проведения специальных этапов обработки в каждом вокселе (элементе объема величиной около 3 мм3) [13, 14]. Кроме измерения объемов зон, представляющих интерес, современные технологии обработки сМРТ дают возможность количественно оценивать топологию коры головного мозга - например, кривизну ее поверхностей, складчатость (морфометрия поверхности, или surface-based morphometry) [10]. Исследования объемных характеристик и морфоме-трию головного мозга проводят при РАС с целью выявления анатомических аномалий и нарушений возрастного развития [15, 16]. Оценивают общий объем головного мозга, поверхность коры и морфологические особенности отдельных церебральных структур. Поскольку проявления РАС изменяются по мере взросления ребенка, нейровизулизационные находки обычно описывают раздельно для разных возрастных групп [17]. Объектами сМРТ исследований при РАС чаще всего являются общий объем мозга, толщина и складчатость коры, мозолистое тело, мозжечок, миндалевидные тела и некоторые другие церебральные структуры [18]. Результаты различных публикаций далеко не всегда согласуются друг с другом; однако большинство исследователей единодушны в том, что у детей с РАС в возрасте до 4 лет наблюдается ускоренное увеличение общего объема головного мозга по сравнении с нормально развивающимися детьми [16, 17]. По некоторым данным, это увеличение касалось в первую очередь лобных и височных долей [19]. Атипично быстрое увеличение церебрального объема наблюдалось исследователями при аутизме лишь у детей раннего возраста, тогда как в более старших возрастных группах не получено достоверных различий по этому показателю между лицами с РАС и здоровыми [20, 21]; есть предположение, что у ребенка с РАС объем головного мозга вначале увеличивается более быстрыми темпами, чем у здорового ребенка, а затем, с возраста 10-15 лет, начинает отставать в росте [17]. Исследования у детей младше 2 лет показали, что увеличение объема мозга у них связано с ускоренным увеличением площади коры головного мозга, но не ее толщины [22]. В. Zielinski и коллеги на протяжении продолженного исследования измеряли толщину коркового слоя в различных отделах головного мозга и обнаружили ускоренное истончение коры у лиц с аутизмом в возрасте 3-39 лет [23]. Факт возраст-зависимого истончения коры мозга у лиц с аутизмом отмечен и в других работах [24]. Нейробиологические механизм столь ускоренного увеличения головного мозга при РАС остается неясным [7]. Возможно, указанные выше находки, касающиеся толщины коры головного мозга при РАС, отражают факт ранней дифференцировки белого вещества при РАС, что, в свою очередь, приводит к атипичным нейрональным связям [25]. Ускоренное увеличение площади серого коркового вещества, возможно, ассоциировано с нарушением созревания белого вещества полушарий головного мозга [7]. При исследовании коры головного мозга, исследователей интересует не только ее толщина, но и геометрия при аутизме, например, размеры и паттерны корковых борозд. Так, в нескольких исследованиях у детей и подростков с аутизмом была обнаружена атипичная складчатость коры с усилением выраженности борозд лобной доли [26, 27]. Отмечено также двустороннее усиление складчатости затылочных отделов коры головного мозга у подростков с РАС [28]. В то же время сообщается и о противоположных находках (уменьшение складчатости коры в правой нижней лобной и средней теменно-затылочной областях коры у детей с РАС [29] и в левой надкраевой извилине у лиц с аутизмом в возрасте 8-40 лет [30]. В свое время была высказана точка зрения, что изменение складчатости новой коры может быть вызвано натяжением волокон белого вещества [31]; возможно, нарушение складчатости коры при аутизме отражает растяжение внешних корковых слоев относительно более глубоко расположенных слоев серого вещества, а различия в находках исследователей свидетельствует о существовании разных паттернов нарушений формирования складок коры на протяжении жизни [7]. Организационно-методические основы восстановительной медицины и медицинской реабилитации 3 Вестник восстановительной медицины № 3 ^2017 Особое внимание привлекают изменения морфологии конкретных церебральных структур, поскольку в настоящее время есть предположения, что клинические проявления РАС связаны с нарушением функции определенных участков мозга, таких, как лобные и височные доли, лобно-теменная кора, миндалевидное тело, гиппокамп, базальные ганглии, передняя поясная кора [32]. Специалисты, изучающие нейроанатомию аутизма, полагают, что, к примеру, дефекты социального речевого общения могут быть связаны с аномалиям в области нижней лобной и верхней височной извилин (области Брока и Вернике) [33], расстройства социального поведения - с патологией лобных долей, височной и теменной коры, миндалевидного тела [34, 35], а стереотипное поведение - с поражением орбито-фронталь-ной коры и хвостатого ядра [36]. Предполагают, что аномалии этих областей мозга могут быть ассоциированы не только с РАС, но и с другими психическими заболеваниями, такими, как обессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, шизофрения [37-39]. Одной из первых структур мозга, подвергшейся количественному морфометрическому анализу при РАС, стал мозжечок. Ранние работы выявляли у детей с аутизмом гипоплазию червя мозжечка [11, 40], тогда как некоторые последующие исследователи либо не обнаруживали аномалий мозжечка [41], либо, наоборот, описывали увеличение общего церебеллярного объема и у детей [42], и у более взрослых лиц с аутизмом [43]. Данные о размерах миндалевидного тела [44-47] и таламусе [26, 48] у детей и взрослых с РАС настолько же противоречивы. Более однородны сведения о характере изменения гиппокампа: большинство авторов указывают на одно- или двустороннее увеличение объема этой структуры как у детей [46, 47, 49], так и у взрослых лиц [50] Работы, посвященные размерам мозолистого тела при РАС, свидетельствуют об уменьшении его размеров [51, 52]. Подробный обзор результатов МР-морфометрии головного мозга при РАС представлен в недавно опубликованной работе M. Ismail и коллег: авторы обобщили результаты 53 публикаций за период с 2000 по 2015 гг., предоставив в табличном виде сведения об обследованных лицах с аутизмом и о группах контроля, о методах анализа данных и основных результатах [10]. Необходимо заметить, что большинство исследований по изучению анатомических особенностей головного мозга при РАС включало незначительного числа обследованных при их большой внутригрупповой неоднородности, что снижало статистическую мощность получаемых результатов. В настоящее время создана открытая база данных Autism Brain Imaging Data Exchange (ABIDE), предоставляющая результаты нейровизуализации головного мозга лиц с РАС (в н.в. около 1000 обследованных в возрасте от 6 до 65 лет, из них половина - контроль). Эта база обеспечивает возможность проведения масштабных сравнительных исследований МРТ людей с аутизмом и контрольной группой здоровых людей. Коллектив исследователей из университетов Бен-Гурион (Израиль) и Карнеги-Мел-лона (США) провели всесторонний одномерный анализ результатов тех исследований, в которых сообщалось об увеличении объемов желудочков, уменьшении размеров центрального сегмента мозолистого тела и увеличении толщины некоторых сегментов коры [18]. Авторы показали значительную внутригрупповую вари абельность анатомических показателей и в контрольной группы, и в группе с аутизмом, значительно превышающую межгрупповые различия; точность классификации групп по этим показателям составляла менее 60%. Таким образом, морфология головного мозга у лиц с РАС отличается от морфологии здорового человека, причем эти различия носят возраст-зависимый характер [7]. В то же время при аутизме не удалось обнаружить единообразной анатомической патологии головного мозга; недостаточно также работ по изучению церебральной анатомии детей младше 2 лет [10]. В целом в настоящее время исследователи пришли к выводу, что аутизм - это состояние, которое не связано с конкретной анатомической патологией. Поэтому анатомические измерения сами по себе, вероятно, имеют не столь высокую научную значимость для выяснения механизмов развития аутизма, по крайней мере, у лиц в возрасте от 6 до 35 лет. Необходимо изучать структурные изменения мозга в комплексе с функциональными методами исследований [18]. 2. Возможности функциональной МРТ в выяснении патофизиологических механизмов клинических проявлений расстройств аутистического спектра 2.1. Общие представления о функциональной МРТ Возможности изучения нарушений функционирования головного мозга при РАС открывает функциональная МРТ (фМРТ) - метод, позволяющий визуализировать изменения кровотока в различных отделах головном мозге в зависимости от их функциональной активности [53]. Повышение нейрональной активности приводит к повышению метаболических потребностей головного мозга (в том числе и кислорода), что приводит к кратковременному компенсаторному увеличению кровотока в соответствующей области головного мозга. Активация кровотока, в свою очередь, приводит к снижению уровня дезоксигенированого гемоглобина и повышению уровня оксигенированого гемоглобина; вследствие того, что парамагнитные свойства этих форм гемоглобина различаются, функционально активные зоны мозга при нейровизуализации характеризуются изменением интенсивности визуализации на фМРТ. Количественная оценка предполагает обработку временных последовательностей (колебаний сигнала BOLD, или сигнала blood oxygen level-dependent, оцениваемых для каждого исследуемого воксела отдельно) и оценку схожести их временных и частотных характеристик между всеми имеющимися вокселами, что позволяет косвенно определить степень нейрональной активации [53-56]. Функциональное картирование головного мозга способно характеризовать процессы, связанные с восприятием, мышлением и движениями [7, 10, 57, 58]. Процедуру фМРТ можно выполнять как при выполнении обследуемым специального активирующего задания, или парадигмы (Task-fMRI), так и без предъявления парадигм, т.е. в состоянии покоя (Resting-State functional MRI) [59]. Активирующие задания заключаются в представлении исследуемому визуальных изображений, звуковых и тактильных стимулов, в ответ на которые необходимо производить действия типа нажатия кнопки или движения джойстиком. При регистрации функциональной МРТ покоя (фМРТп) парадигмы отсутствуют, обследуемый субъект находится в магнитно-резонансном томографе в максимально расслабленном состоянии, с открытыми или 4 Организационно-методические основы восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 3^2017 закрытыми глазами. При анализе сигнала при фМРТп анализируют низкочастотные колебания (около 0,01 0,1 Гц) временных последовательностей, поскольку, по современным представлениям, эти колебания, обнаруженные еще в 1995 г B. Biswal и соавторами, отражают базальную нейрональную активность мозга [59-64]. Сходство временных и частотных характеристик выявляемой при фМРТп активации в анатомически удаленных друг от друга участках головного мозга называют функциональной коннективностью; полагают, что коактивация удаленных друг от друга областей головного мозга в состоянии покоя характеризует функциональные взаимосвязи в рамках центральной нервной системы и играет ключевую роль в обеспечении в том числе сложных когнитивных процессов [61]. На основании выявления при фМРТп различных паттернов спонтанной нейрональной активности с присущими им пространственно-частотными характеристиками стали выделять так называемые сети покоя - кластеры нейронов, функционально связанные между собой [64-67]. Известно, что активность сетей покоя связана с процессами мышления и интеграцией когнитивных и эмоциональных компонентов, с контролем состояния окружающей обстановки и спонтанными мыслительными процессами [68]. Анализ реорганизации функциональных взаимосвязей между зонами головного мозга и паттернов активности головного мозга при помощи фМРТ позволяет приблизиться к патофизиологическим механизмам различных заболеваний [60]. Математические методы обработки данных, получаемых при фМРТ, сложны и постоянно совершенствуются: для оценки функциональной коннективности применяют кластерный анализ, первичный компонентный анализ, анализ независимых компонент, анализ на основе выбора зоны интереса [69]. Функциональное МРТ дает возможность проводить функциональное картирование головного мозга (исследовать активность разных участков мозга при выполнении заданий различной направленности) и изучать функциональные связи между различными участками мозга. 2.2. Функциональное картирование головного мозга методом фМРТ при аутизме Поскольку от функциональной активности головного мозга зависит протекание когнитивных процессов, можно предположить потенциально высокую значимость находок фМРТп в качестве информативных биомаркеров РАС [7, 57]. Исходя из того, что базовыми характеристиками РАС являются нарушения способности к общению и специфические поведенческие паттерны, акцент при проведении фМРТ с предъявлением парадигм обычно делается именно на этих функциях, при этом учитывается необходимость принимать во внимание возрастные изменения работы головного мозга по мере взросления ребенка [7, 57, 70]. В процессе исследований те зоны мозга, активность которых, как показали исследования, ассоциирована с социальной коммуникацией, стали называть «социальными зонами мозга»; к наиболее очевидным из таких зон относятся верхнюю височную борозду с прилегающими зонами (среднюю височную извилину, латеральную затылочно-височную (веретенообразную) извилину, миндалину, нижнюю лобную извилину, медиальную префронтальную кору [70, 71]. Полагают, что эти области играют центральную роль в распознавании намерений окружающих и в социальной интеграции, а аномальная активность этих зон ассоциирована с клиническими проявлениями РАС [7, 57]. Многие фМРТ-исследования при аутизме сфокусированы на изменении активности именно этих участков мозга. Одним из ранних проявлений РАС является задержка речевого развития с нарушением способности поддержать речевой контакт с другими лицами, что, в свою очередь, приводит к дефициту общения [1, 72]. Нейро-биологические различия в развитии речи при аутизме и в норме исследовались в ряде работ с помощью фМРТ [73, 74]. Так, А.Wang и коллеги изучали способность детей с высокофункциональным аутизмом понимать шутки. У детей с РАС при попытках понять менталитет обращенных к ним высказываний наблюдалась гиперактивация в области правой нижней лобной извилины и в обеих височных областях (тогда как у здоровых обычно наблюдается гипоактивация этих областей мозга); возможно, это служит отражением более выраженных усилий, прилагаемых детьми с аутизмом при интерпретации смысла слов; авторы делают вывод о том, что у детей с аутизмом нарушена интерпретация смыслового содержания обращенной к ним речи [73]. Нельзя исключить, что при обычном общении в мозге ребенка с РАС рекрутируются те нейронные связи, которые в норме бывают задействованы лишь при выполнении заданий, требующих повышенного внимания [74]. Исследование при помощи фМРТ 12 молодых людей с РАС показало, что при аутизме участки коры, «ответственные» за речь и пространственную ориентацию, менее синхронизированы, чем у здоровых лиц; обнаружено, что при выполнении предъявляемых заданий на распознавание смысла написанных на экране предложений лица с аутизмом опирались в первую очень на визуальные, а не на речевые стратегии [75]. У подростков с аутизмом при выполнении заданий наблюдалась гипоактивация левой нижней лобной, левой средней лобной и левой угловой извилин в сравнении с группой контроля Известно, что РАС характеризуется невозможностью использовать в общении взгляд, мимические реакции, жесты и позу в целях взаимопонимания [1]. Первым шагом в установлении социального взаимодействия является узнавание лиц; нарушение распознавания лиц относится к одному из самых ранних признаков аутизма. Способности к распознаванию лиц при аутизме посвящено несколько исследований с применением фМРТ [76-78]. Эти исследования продемонстрировали, что у взрослых лиц с высокофункциональным аутизмом наблюдается относительная гипоактивация в определенных участках затылочных долей и веретенообразной извилины в сравнении во здоровыми лицами [70]. Результаты функциональной нейровизуализации позволяют предположить также, что важный вклад в нарушения социальной интеграции при РАС вносит нарушение восприятия эмоционального состояния партнера [79]. Применение метода фМРТ позволило продемонстрировать, что у детей с аутизмом нарушена способность к восприятию эмоционального выражения лица другого человека, на них в меньшей степени действует поощрение в виде улыбки [7, 71, 80]. S.Y Kim и коллеги показали, что устрашающее выражение лица вызывало у детей с РАС менее выраженную по сравнению с контролем активацию таких областей мозга, как правая миндалина, правая верхняя височная борозда и правая нижняя лобная извилина, а счастливое выражение лица - гипоактивацию левой островковой обла Организационно-методические основы восстановительной медицины и медицинской реабилитации 5 Вестник восстановительной медицины № 3 ^2017 сти [71]. Авторы полагают, что нарушение способности к социальной коммуникации при аутизме может объясняться нарушением способности к визуальному анализу эмоционального выражения лица (возможно, в основе лежит дисфункция системы зеркальных нейронов с расстройством передачи сигналов в лимбическую систему) [71]. Еще одним типичными проявлением РПАС являются ограниченные и повторяющиеся стереотипные шаблоны поведения (стереотипные движения, эхола-лия, ритуальные действия и пр.) [1, 81], которые, как полагают, связаны с дисфункцией полосатого тела [7, 81]. Функциональная МРТ дает возможность исследовать активность мозга при выполнении обследуемым моторных тестов, что позволяет изучать особенности формирования двигательных навыков. Например, Е. Sharer и коллеги давали стандартизированное задание на зрительно-двигательную реакцию 17 детям с РАС и группе контроля (36 детей), изучая при этом с помощью фМРТ активизацию различных отделов головного мозга. У детей с РАС было обнаружена гипоактивация тех отделов мозга, которые участвуют в визуальномоторном обучении (верхняя височная борозда и задняя поясная кора); авторы предположили, что обнаруженные различия отражают нарушения в церебральных механизмах, обеспечивающих визуально-моторную интеграцию и процессы обучения, и могут помочь в объяснении типичных для РАС поведенческих расстройств [58]. М. Goldberg и коллеги изучали фМРт в процессе выполнения детьми с высокофункциональным аутизмом и здоровыми детьми стандартизированного задания выбора («Go/No-Go»). У детей с аутизмом ошибочное выполнение задания ассоциировалось с повышением (в сравнении со здоровыми детьми) активности в передней медиальной префронтальной коре и левой верхней височной извилине, что, как полагают авторы, свидетельствовало о большем эмоциональном напряжении [82]. Известно, что характер поведенческих расстройств изменяется по мере взросления ребенка [83]. Обследовав с помощью фМРТ 18 лиц с аутизмом разных возрастных групп, М. Mosconi и коллеги показали, что более сложные поведенческие нарушения, типичные для более взрослых лиц с аутизмом, вероятно, обусловлены абберантным функционированием фронтостриар-ной системы [84]. В ряде других работ с применением фМРТ делаются заключения о том, что повторения движений при аутизме у взрослых связано с дисфункцией передней поясной коры (с нарушением механизмов мониторирования правильности выполняемых действий) [85, 86]. Подробный анализ результатов фМРТ при аутизме представлен в нескольких системных обзорах [7, 57, 70, 71]. В целом находки фМРТ при аутизме весьма гетерогенны, однако позволяют говорить о такой общей тенденции, как гипоактивация «социальных зон» у детей и взрослых с РАС [57]. Исследования, адресованные выяснению нейронных механизмов поведенческих нарушений, подтверждают наличие абберантных фронто-стриарных взаимодействий (особенно между такими структурами, как нижняя и средняя лобные извилины, передняя поясная кора, базальные ганглии); коммуникативные расстройства при РАС ассоциированы с различными паттернами латерализации речевых функций, со снижением синхронизации тех областей мозга, которые обычно участвуют в организации речи, и, наоборот, с рекрутированием обычно не участвующих в процессах речи зон мозга [57]. 2.3. Исследование функциональных нейронных связей головного мозга при помощи фМРТ Головной мозг представляет собой сложнейшую функциональную систему с множеством динамичных нейронных сетей [87]. Если более ранние работы по фМРТ при аутизме были сфокусированы на различиях в активизации «социальных зон» мозга при РАС и в группах контроля; то в последние годы все больше внимания уделяется изучению активности нейронных сетей, поскольку именно с их нарушением связывают в настоящее время патогенез РАС [88-90]. Связи между участками головного мозга рассматривают с двух позиций: функциональные связи (синхронная активность различных церебральных зон) и структурные связи (морфологически структурированные проводящие пути). Метод фМРТ помогает выявлять функциональные церебральные связи. На сегодняшний день данные о характере изменений функциональной коннективности при аутизме противоречивы. Многие исследования поддерживают теорию корковой ослабления корковых связей (гипоконнективности) при РАС: гипоконнективность выявлена при выполнении заданий на исследование речи [91], на узнавание лиц, включая распознавание эмоционального выражения лица [92], а также при исследовании зрительно-моторной координации [93], рабочей памяти [94] и исполнительных функций [95]. С другой стороны, представлены данные и об усилении связей (корковой гиперконнективности) при исследованиях речи [96] и зрительно-моторных процессов [97], при выполнении заданий на селективное внимание [98] у лиц с РАС. Одни исследователи поддерживают теорию ослабления длинных функциональных корковых связей при аутизме [89, 90], в то время как другие говорят об их усилении [96, 98] есть работы, свидетельствующие о гипеконнективности коротких (локальных) связей [99, 100, 101, 102]. Для оценки функциональных церебральных связей при РАС стали применять не только фМРТ с парадигмами, но и фМРТ покоя (фМРТп) [7]. Так, А^ Martino с коллегами изучали стриарную функциональную коннективность методом фМРТ покоя у 20 детей с аутизмом и обнаружили у них чрезмерную активацию стриарно-кортикальных связей при ослаблении стриарно-мосто-вых связей в сравнении с группой контроля [103]. Наличие у детей с аутизмом эктопических связей, по мнению авторов, отражало нарушение процесса формирования нейронных сетей. L. Uddin и коллеги выявили у 20 детей с аутизмом гиперконнективность в нескольких нейронных системах мозга (в сети «пассивного режима», в лобной, зрительной, покоя, а также в сети «выявления значимости» (salience network), включающей кору передних отделов островковой доли и передней части поясной извилины. Авторы особое внимание обратили именно на дисфункцию последней сети, которая, по мнению исследователей, отвечает за концентрацию внимания на значимых для человека стимулах. По мнению исследователей, мозг ребенка на момент начала развития аутизма отличается выраженной гиперконнективностью, что позволяет дифференцировать здоровых детей и детей с РАС. Авторы разработали классификатор, основанный на индивидуальном функционального картировании «сети выявления значимости», который 6 Организационно-методические основы восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 3^2017 при апробации на независимой выборке позволил различить РАС и нормотипическое развитие с точностью 83%; чувствительность и специфичность этого классификатора составили соответственно 67% и 100% [102]. Усиление функциональных связей было продемонстрировано при аутизме и в «сети пассивного режима работы головного мозга», включающей задние отделы поясной извилины, ретросплениальную кору, латеральную теменную кору, медиальную префронтальную кору, верхнюю лобную извилину и височную долю [104]. Полагают, что активность этой сети связана с интеграцией когнитивных и эмоциональных процессов и со спонтанной мыслительной активность [59]. Исследования, проведенные у взрослых лиц с аутизмом, также подтвердило наличие у них дисконнективно-сти: при помощи фМРТ покоя выявлено снижение функциональной связи между ключевыми зонами височных, лобных и теменных долей мозга, с функцией которых связывают дефицит распознавания эмоций при РАС [105]. Таким образом, несмотря на выраженную разнородность результатов фМРТ, практически все исследователи обнаруживают различия функциональных церебральных связей у лиц с РАС и у здоровых людей [7]. По данным масштабного анализа базы данных ABIDE, в литературных источниках доминируют доказательства гипоконнективности функциональных церебральных связей при аутизме, в особенности длинных кортикокортикальных связей (например, между фронаталь-ными и задними отделами мозга) и межполушарных связей [101]. В то же время локально часто обнаруживается гиперконнективность [57]. К типичным находкам относят также нарушение активации мезолимбических и мезокортикальных связей при предъявлении социальных стимулов, а на фМРТ покоя - снижение коннективности в переднее-заднем направлении и снижение когерентности низкочастотных осцилляций во многих областях головного мозга [7, 57, 70, 78]. 3. Изучение структурных церебральных связей при аутизме методом диффузионной тензорной МРТ и трактографии Структурные связи могут быть оценены с помощью диффузионной тензорной томографии (diffusion tensor imaging, или DTI) - метода, который предоставляет возможность получить количественную информацию о состоянии проводящих путей (трактов) белого вещества головного мозга, невидимых на традиционных МР-томограммах. Если в свободной среде (например, цереброспинальная жидкость) наблюдается изотропная диффузия молекул воды (т.е. они могут одинаково свободно двигаться во всех направлениях), то в белом веществе головного мозга диффузия молекул воды находится в зависимости от пространственной ориентацией проводящих путей: вдоль тракта молекулы воды перемещаются более свободно, чем в поперечном направлении. Таким образом, диффузия становится анизотропной, с наличием привелигированного направления перемещения молекул. Поэтому паттерн диффузии воды в тканях мозга может предоставлять информацию об ориентации волокон белого вещества. На этом основан метод диффузионной тензорной томографии (ДТТ), позволяющий трансформировать данные о характере диффузии молекул воды в каждом вокселе в математические показатели (средняя диффузионная способность, фракционная анизотропия, относительная анизотропия, аксиальная и радиальная диффузность и др.) и проводить двумерное картирование ориентации волокон белого вещества мозга [106, 107]. Впоследствии получаемую при ДТТ информацию научились использовать для построения виртуальных траекторий волокон белого вещества в трехмерном пространстве, разработав метод МР-трактографии [108]. Трактогра-фия реконструирует виртуальные 3D траектории белого вещества и позволяет оценить макроструктуру путей (их длину, плотность или объем) [10]. В зависимости от алгоритма обработки сигналов выделяют детерминированную и вероятностную трактографию [107-109]. Вероятностная трактография учитывает возможность разветвления волокон и дает возможность измерить вероятность связей между различными отделами мозга на основании расчета такого параметра, как воксель-базированный индекс коннективности (voxel-based connectivity index) [110]. Однако по своей точности вероятностная трактография уступает детерминированной и не позволяет дифференцировать анте- и ретроградный ход волокон [111]. Исходя из современных представлений о дисфункции нейронных сетей как патогенетической основе клинических проявлений РАС, имеются все основания полагать, что при аутизме существуют нарушения не только функциональных, но структурных внутримоз-говых связей [112]. К настоящему времени опубликовано более шести десятков работ, посвященных этой проблеме, но авторами использованы самые различные технологии и алгоритмы анализа данных, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки (воксел-базированный анализ целостного мозга, или whole-brain voxel-based analysis; трактографическое пространственное картирование диффузионно-тензер-ных данных (tract-based spatial statistics); анализ представляющих интерес зон (ROI analysis); трактография; анализ, основанный на классификации (classification-based analysis) [10]; в связи с разнообразием технологий сложно сопоставлять результаты различных исследований. При воксел-базированном анализе целостного мозга авторы чаще указывают на обнаружение одно-или двустороннего снижения фракционной анизотропии, указывающего на дефицит трактов белого вещества, во многих отделах мозга, включая лобные, теменные, височные области, и у детей, и у взрослых лиц с аутизмом в сравнении с группами контроля [11317]; однако есть и результаты, опровергающие такие различия [118]. Другие усовершенствованные методики анализа полученных при ДТТ данных также подтверждают существование аномалий церебральных проводящих путей при аутизме в различных возрастных группах [119-24]. S. Solso и коллеги, обследовав 94 здоровых детей и детей с РАС в возрасте от 1 года до 4 лет, показали, что у детей с аутизмом, в отличие от здоровых ровесников, наблюдались изменения в фронтальных трактах (повышение фракционной анизотропии и объема); эти изменения были максимально выражены в самом раннем возрасте [125]. В работе K.A. Cheon и коллег продемонстрировано снижение фракционной анизотропии таламо-фронтальных путей у 17 мальчиков с высокофункциональным аутизмом [119]. В работе М. Bode и соавторов, обследовавших 27 подростков и 26 здоровых лиц, выявлено повышение фракционной анизотропии зрительной лучистости и правого нижнего фронто-окципитального пучка [126]. Частыми объектами трактографии при аутизме становятся крючковид Организационно-методические основы восстановительной медицины и медицинской реабилитации 7 Вестник восстановительной медицины № 3 ^2017 ный пучок (fasciculus uncinatus), дугообразный пучок (arcuate fasciculus), угловой пучок поясной борозды (cingulum - angular bundle), нижний продольный пучок (fasciculus longitudinalis inferior), нижний фронто-окци-питальный пучок (fasciculus fronto-occipitalis inferior); у детей и подростков с аутизмом в этих проводящих путях преимущественно обнаруживаются низкая фракционная анизотропия и повышенная диффузия, у взрослых с РАС - нарушение макроструктуры [10]. В целом следует отметить, что практически в каждом исследовании проводящих путей мозга при аутизме приводятся описания тех или иных изменений, при этом характер выявленный аномалий существенной варьирует в зависимости от того, какие пути были исследованы и какие технологии ДТТ использовались. Как правило, выбор исследуемых путей определяется авторами, исходя из гипотезы о роли тех или иных трактов и связей в патофизиологии аутизма. Так, М. Peeva и соавторы, применив вероятностный алгоритм трактографии, обнаружили у взрослых лиц с аутизмом ослабление силы связей между левой вентральной премо-торной корой (областью, участвующей в планирование моторики речи) и дополнительной моторной корковой зоной. По мнению авторов, этот путь обеспечивает инициацию моторной программы речи, и его дефект лежит в основе нарушения организации речевой функции. Авторы высказали предположение, что терапия, направленная на нормализацию ключевых путей организации речи, возможно, сможет способствовать восстановлению и самой речевой функции [127]. Изменения структуры фронтальных трактов, как предполагают, объясняют нарушение формирования социальных навыков при аутизме [125]. Во многих работах продемонстрировано наличие корреляционных связей между выраженностью анизотропии определенных проводящих путей и конкретными клиническими проявлениями аутизма [116, 128, 129, 130]. Современные технологии МРТ позволяют совмещать изучение структуры головного мозга и характер изменений проводящих путей. В работе T Itahashi и коллег показано, что у взрослых лиц с аутизмом двустороннее снижение фракционной анизотропии кортикоспинальных трактов, нижних фронто-окципитальных и нижних продольных пучков коррелировало с двусторонним снижением объема серого вещества таких отделов мозга, как веретенообразная извилина, орбитофронтальная кора, пре- и постцентральные извилины, что свидетельствовало о нарушении нейроанатомии головного мозга при РАС [131]. Заключение Таким образом, литературные данные подтверждают большие возможности МРТ в выявлении аномального развития головного мозга при РАС и в то же время свидетельствуют о значительных различиях в получаемых разными авторами результатов. Эти различия связаны, вероятно, как с неоднородностью и малочисленностью обследованных групп, так и с отсутствием единых протоколов обследования [132]. Очень мало МРТ проводится у детей младше 2 лет; практически отсутствуют МРТ исследования, посвященные эффективности лечения РАС [57]. Перспективы изучения РАС с помощью МРТ связывают с проведением многоцентровых продолженных исследований, с применением мультимодальных техник нейровизуализации и с формированием более однородных по клиническим фенотипам и возрасту групп обследуемых [7, 10, 57, 70, 78]. Результаты, полученные с помощью нейровизуализации, в комплексе с показателями традиционных нейрофизиологических исследований (ЭЭГ, когнитивные вызванные потенциалы и т.д.), несомненно, будут иметь потенциальную прогностическую значимость, способствовать грамотному распределению пациентов в клинико-реабилитационные группы с учетом исходного реабилитационного прогноза [133]. Это может служить основой для разработки индивидуальных программ реабилитации для детей с расстройствами аутистического спектра и объективного контроля эффективности проводимых мероприятий.

About the authors

A. N Belova

FSBI «Volga Federal Medical Research Centre» of the Ministry of Health of Russian Federation

A. G Polyakova

FSBI «Volga Federal Medical Research Centre» of the Ministry of Health of Russian Federation

Email: ag.polyakova@yandex.ru

W. V Borzikov

FSBI «Volga Federal Medical Research Centre» of the Ministry of Health of Russian Federation

A. N Kuznetsov

FSBI «Volga Federal Medical Research Centre» of the Ministry of Health of Russian Federation

G. E Sheyko

FSBI «Volga Federal Medical Research Centre» of the Ministry of Health of Russian Federation

M. V Rasteryaeva

FSBI «Volga Federal Medical Research Centre» of the Ministry of Health of Russian Federation

M. G Dunaev

FSBI «Volga Federal Medical Research Centre» of the Ministry of Health of Russian Federation

References

Supplementary files