Причины и патогенез формирования патологических рубцов кожи (обзор литературы)

Полный текст

Введение. В первом десятилетии XXI века выявлен устойчивый рост рубцовых повреждений кожи после плановых операций, травм, ожогов, ран [20]. Доля пациентов, обратившихся в лечебные учреждения с рубцовыми дефектами кожи, по данным различных исследований достигает 22-25%. В их структуре ведущее место занимают рубцы со значительно выраженными косметическими дефектами - гипертрофические и келоидные. Такие рубцы формируются как в результате обширных повреждений кожи, так и в результате хирургических вмешательств [2, 25]. Наряду с нарушением функции, патологические рубцы являются выраженным косметическим дефектом, что существенно снижает качество жизни пациентов. В связи с этим, изучение механизмов формирования рубцов, информация о морфогенезе патологического рубцевания необходимы для разработки методов профилактики и лечения рубцовых осложнений [18, 32, 56]. Патогенез формирования рубцовой ткани. Ведущими причинами начала развития и формирования патологического рубца после хирургической операции являются избыточное натяжение тканей при ушивании раны и (или связанное с этим) нарушение микроциркуляции в сшиваемых краях кожной раны, а так же специфические особенности шовного материала. При первичном заживлении операционной раны основным фактором, под влиянием которого происходит формирование патологических рубцов, является избыточное натяжение кожи [20] и последующее растяжение формирующегося рубца. Чрезмерное натяжение тканей, почти в 40 % являясь неблагоприятным фактором, приводит к патологическому рубцу [39, 40]. Изучение чрезмерно растянутой кожи [17] позволило предположить то, что клеточные элементы растянутых и разрушенных сосудов могут быть источником новых клеточных элементов, в частности, фибробластов -источников избыточного коллагеногенеза [5, 6, 17]. В работе Е.Г. Колокольчиковой [17] было изучено поведение клеток микрососудов в коже человека при ее растяжении и при заживлении ран мягких тканей человека и в эксперименте на животных. Выявлено, что наибольшей активностью, выражающейся в синтезе РНК и ДНК, обладают клетки мельчайших сосудов. Автором обнаружен феномен трансформации микрососудов соединительнотканной основы кожи человека при её растяжении с образованием новых соединительнотканных клеточных элементов. Было высказано предположение, что роль мезенхимной полипотентной клетки, дающей в одном случае начало фибробласту, в другом - адипоциту, а в третьем - остеобласту и т.д., скорее всего, принадлежит перициту. К другим факторам, осложняющим заживление операционной раны, относят несовпадение оси раны с направлением силы растяжения кожи [3, 20, 44, 48], расположение линии разреза не перпендикулярно основному направлению мышечного сокращения в различных анатомических зонах, где проводится операция [17, 36, 37, 38]. Были высказаны предположения об оптимальной ширине рубцов в зависимости от локализации хирургических разрезов, к примеру - на лице, впереди ушной раковины - 0,3мм, в области молочных желез - 2,2 мм, в области передней брюшной стенки - 2,25 мм [20]. То есть, большая ширина даже нормотрофического рубца после операции может доставить эстетические неприятности. Таким образом, натяжение краев операционной раны, расцененное как чрезмерное, является пусковым фактором, определяющим то, что в этой зоне не возможно развитие нормотрофического рубца, и, следовательно, следует ожидать формирование гипертрофического или келоидного рубцов. Тем не менее, при определенной значимости силы натяжения операционной раны, в доступной литературе мы не встретили объективных данных зависимости степени или силы натяжения краев операционной раны и развития того или иного вида заживления раны и формирования рубца. Диссертационная орбита 103 Вестник восстановительной медицины № 1 ^2017 При сведении краев раны или при ушивании раны степень натяжения краев хирургом определяется эмпирически и результат во многом зависит от профессионального опыта хирурга, так как видимые внешние признаки ишемии краев раны, возникающие при ушивании, не всегда проявляются в достаточной видимой степени и не могут быть объективным показателем чрезмерного натяжения. Анализ чрезмерного натяжения краев операционной раны особенно актуален при хирургическом лечении рубцов, которое заключается в иссечении рубцово-изменённых тканей, так как после иссечения рецидивы грубого рубцевания возникают в 40 - 100 % операций [1, 8, 20, 31, 43, 51]. С целью профилактики избыточного натяжения краев операционной раны, при локализации хирургического разреза в векторе, близком направлению воздействующей на кожные покровы силы [20] предлагают использовать разрез искривленной формы максимальным переносом натяжения на глубокие слои. При этом кожу сшивают без натяжения. При невозможности устранить чрезмерное натяжение используют свободную кожную пластику, а при обширных рубцовых изменениях кожи используют микрососудистую трансплантацию лоскута или ограничиваются консервативным лечением [20]. То есть, оценка степени натяжения краев раны при ушивании является определяющим при предварительном выборе способа закрытия раны. В большинстве случае, эта оценка является эмпирической и зависит от опыта и квалификации хирурга. Эти наблюдения подтверждают необходимость поиска способа определения степени натяжения краев раны для профилактики патологического рубцевания. А. Е. Белоусов [5, 6] подчеркивает, что обязательным условием формирования удовлетворяющего пациента рубца является арсенал хирургической техники, набор инструментов и шовного материала. Из условий формирования рубца автор выделяет: Идеальные, при отсутствии натяжения на линии швов, соответствии направления разреза силовым линиям кожи. При этом формируется нормо- или атрофический рубец. Благоприятные, при минимальном или умеренном натяжении на линии швов, и неблагоприятные при наличии более значительного натяжения швов, которое сохраняется после проведенной операции. Края раны можно свести только после более широкой мобилизации краев раны, либо после пластики местными тканями. Крайне неблагоприятные условия, при которых рана не может быть ушита наглухо с созданием условий для заживления первичным натяжением. Необходимо перемещение лоскутов на широком основании или свободных лоскутов. Сохранение кровообращения тканей на удовлетворительном уровне и достижение оптимального натяжения тканей является обязательным условием при хирургическом лечении рубцов от простого иссечения до перемещения погружаемых в рану лоскутов, уменьшающих нагрузку и повышающем надежность кожных швов. Оценка степени натяжения краев операционной раны, оценка нарушения микроциркуляции целиком зависит от опыта и квалификации оперирующего хирурга, от его интуиции, от «чувства тканей», приобретаемого колоссальным опытом. Практически во всех работах, посвященных хирургическому лечению и профилактике патологического рубцевания можно встретить упоминания о необходимости контроля за натяжением краев раны для сохранения хорошего кровоснабжения. Однако, мы не нашли ответа, какое же натяжение является нормальным или избыточным, какой кровоток в краях при ушивании раны является приемлемым. Степень натяжения краев операционной раны при ушивании влияет на состояние микроциркуляции краев раны, а важнейшим фактором, провоцирующим воспаление, рассматривают тканевую гипоксию и ишемию [13]. Заживление операционной раны при отсутствии избыточного натяжения краев достаточно подробно описаны в литературе [22]. В частности, в келоидных рубцах комплекс антиген Е - IgE запускает механизм патологического рубцевания, который начинается с изменения концентрации кальция, ведущей к дегрануляции тканевых базофилов с выбросом простогландинов на фоне напряженного состояния эндокринной системы [37]. Сигналом для начала формирования капилляров является повреждение сосудов при разрезе операционной раны. В стенке поврежденных посткапилляров и венул образуются полюсы клеток сосудистого эндотелия с большим количеством митозов. Благодаря пролиферации клеток эндотелия происходит рост капилляров, а после соединения растущих капилляров между собой по типу «конец в конец» или « конец в бок» происходит реканализация капиллярного сосуда. По окружности вновь образованного капилляра формируется базальная мембрана, обволакивающая параэндотелиальные клетки - перициты. Появление и деление клеток перицитов происходит синхронно с ростом и размножением эндотелиальных клеток. [57, 58]. Рост капиллярных сосудистых почек происходит только от венул. Первые ростки сосудов появляются через 48 часов после разреза. Рядом с новыми сосудами исчезает фибрин, как только в сосудах начинается микроциркуляция. Фибрин и экстравазальные эритроциты захватываются макрофагами . Вновь образованные капилляры не стабильны по структуре, преобладают капилляры с тонкой стенкой. Канализация капилляров происходит за счет высокого давления в поврежденном материнском капилляре. Миграция в рану лимфоцитов, лейкоцитов, макрофагов, пролиферация соединительно - тканных клеток приводит к образованию грануляций. Вновь образованные микрососуды, помимо обеспечения питания вновь образованной грануляционной ткани, выполняют так же дренажные функции. Масса грануляций не обеспечивает ускорение заживления раны. За счет того, что стенка вновь сформированных капилляров обладает повышенной проницаемостью, проходит определенное время для выравнивания гидравлического давления в капилляре и в окружающих тканях. В процессе этого происходит выход плазмы с белками и электролитами во внеклеточное пространство. Этот процесс с одной стороны обеспечивает отек ткани в области разреза, с другой - помогает току крови во вновь образованных микрососудах. Через 6 дней после рассечения кожи полностью формируются почки роста капилляров. К 9 дню образование или восстановление капилляров заканчивается. Вначале количество капилляров превосходит первоначальный уровень, в последствие степень васкуляризации снижается до исходного уровня. Начальное избыточное количество капилляров представляет защитную реакцию организма на местный раздражитель - операционный разрез. На 10 -14 день в ране обнаруживают больное количество фибробластов, происходит разделение капилляров на артериолы и венулы. 104 Диссертационная орбита Вестник восстановительной медицины № 1^2017 Таким образом, морфологические исследования полностью показали процессы восстановления микрокровотока, проходящие после травмы в результате хирургической операции. Формирование нормотрофического рубца завершается, примерно, через 2 недели после хирургического вмешательства. Начальная гиперемия рубца, проходящая в течение 2 - 2,5 месяцев, вероятно, объясняется постепенным уменьшением количества вновь образованных капилляров и окончательной нормализацией кровотока в зоне разреза. В результате нарушения микроциркуляции в очаг воспаления перестают поступать свежие макрофаги, а старые теряют способность синтезировать коллагеназу (28), накапливаются макромолекулярные соединения, которые, вероятно, определяют клиническое проявление келоида [54]. При гипотиреозе наблюдают повышение агрегации тромбоцитов, что приводит к повреждению эндотелия и интимы сосудов с формированием патологических фибробластов из эндотелиоцитов . Таким образом, нарушение микроциркуляции многие авторы считают пусковой, а в ряде случаев и основной причиной развития патологического рубцевания. Для изучения изменения микрокровотока в рубце в зависимости от способов лечения используют лазерную допплеровскую флоуметрию [20, 41, 51]. Изменения уровня микроциркуляции для определения качества рубцовой ткани и оценки эффективности консервативного лечения (использование газожидкостного воздействия) изучали у 24 пациентов с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). В качестве регистрирующей аппаратуры использовали промышленный «Лазерный анализатор капиллярного кровотока - ЛАКК-01» с программным обеспечением Научно-производственного предприятия «ЛАЗМА». Гипоксия и нарушение микроциркуляции в результате затянувшегося воспалительного процесса приводит к накоплению в ране кожного детрита, медиаторов воспаления [16, 19, 24, 25, 30, 45, 53, 57]. Это эффективный и объективный неинвазивный метод исследования микрокровотока, дающий возможность многопланово оценить изменения кровоснабжения тканей в зависимости от внешних и внутренних воздействий. Работ, посвященных изучению изменения микроциркуляции в краях операционной раны в зависимости от натяжения краев при ушивании, мы не встретили. Морфологические особенности патологических рубцов. Гистологическому исследованию патологических рубцов постоянно уделяется большое внимание [49, 50]. С развитием технического оснащения гистологов, постепенно уточняются особенности формирования патологического рубца, механизмы его формирования. На сегодняшний день рядом исследователей дана исчерпывающая информация по изменениям в коже в процессе рубцевания не только в норме, но в патологии. Основополагающей работой по электронномикроскопическому изучению рубцов в нашей стране явилась работа Л.А.Болохвитиновой и М.Н. Павловой [8]. Были выявлены «очаги роста» растущего келоид-ного рубца, образованные глубокими, более зрелыми тканями. В зонах роста определяются крупные и гигантские фибробласты. Условно были выделены 4 группы фибробластов по продуктивности полисом эндоплаз-матического ретикулума. 1 группа - недифференцированные фибробласты, в которых отсутствуют эндоплазматический ретикулум, встречаются небольшие канальцы. Рибосомы и полисомы располагаются свободно. 2 группа - более крупные фибробласты с заполненной узкими канальцами эндоплазматического ретикулума цитоплазмой. Рибосомы располагаются группами, сдвоенными и одиночными цепочками. 3 группа фибробластов характеризуется широкими канальцами в виде раздутых цистерн. Рибосомы густо располагаются на поверхности мембран. Во 2 и 3 группе встречаются гигантские фибро-бласты, в 3 - 4 раза превышающие обычные размеры клетки, с выраженными нитчатыми филаментами. 4 группа - фибробласты с редуцированным эндо-плазматическим ретикулумом с большими каналами. Данную классификацию фибробластов наблюдают в процессе роста келоида, отмечая отличительное свойство данного рубца - наличие гигантских фибробластов. То есть, описан механизм формирования кело-идной ткани, знание которого возможно использовать для уточнения тактики лечения рубца. Так же отмечено наличие полибластов - клеток, выявляемых при разрушении стенки капилляра и перерождающихся в гигантские фибробласты, синтезирующие коллагеновый белок. [46, 49]. В келоидном рубце обнаружено увеличение количества гиалуроновой кислоты, что ведет к набуханию коллагеновых волокон и является признаком незрелой соединительной ткани [7]. Отсутствие плазматических клеток в рубце расценивают как нарушение иммунологической реакции организма. Наблюдают в 2 - 3 раза меньшее количество капилляров, чем в обычных рубцах [16]. Крупные перициты плотно прилегают к базальной мембране капилляров. Эндотелиальные клетки в разрушающихся капиллярах идентичны полибластам [54, 55]. В старых келоидных рубцах васкуляризация постепенно нормализуется, но даже через 10 лет в келоиде сохраняются участки молодой соединительной ткани. В гипертрофических рубцах отсутствуют зоны незрелой соединительной ткани, выявляются эластино-вые волокна, отсутствуют гигантские фибробласты [32]. Приведенные наблюдения позволяют сделать вывод, что появляющиеся из перицитов и полибластов гигантские фибробласты, синтезируя гиалуроновую кислоту и коллаген, являются важной фазой формирования кело-идного рубца [7]. Вероятно, что фоном для таких патологических преобразований является снижение иммунологической реакции организма. У больных с патологическим рубцом репарация останавливается на пролиферативно - фибротической стадии. А.А.Дельвиг [12] определил, что синтез коллагена в келоидах в 20 раз выше, чем в нормальной коже и в 8 раз выше, чем в гипертрофических рубцах. Интерстициальная коллагеназа - ключевой фермент, индуцирующий распад коллагена. В патологических рубцах повышен метаболизм коллагена в результате подавления синтеза коллагеназы и других тканевых протеаз сывороточными альфа глобулинами и альфа-1-макроглобулинами. Этот феномен важный, но не единственный и не может объяснить структурных аномалий. Автор предположил, что нарушение процесса созревания коллагена, повышает его устойчивость к воздействию коллагенолитических ферментов. Наличие в структуре коллагена патологических рубцов полифункциональной сшивки со структурой пиридинолина, а в келоидных рубцах - сшивки с пирролом ( хромоген Эрлиха) свидетельствует в пользу данного предположения. Пиридинолиновых сшивок в 2 раза Диссертационная орбита 105 Вестник восстановительной медицины № 1 ^2017 больше в коллагене келоида, чем в гипертрофическом рубце. Устойчивый к коллагеназе «рубцовый» коллаген продуцируют «неправильные» гигантские фибробласты. В последующем, представление о ведущей роли образования коллагеновых волокон при созревании грануляционной ткани в рубцовую было отвергнуто [33]. Таким образом, можно предположить, что именно нарушение иммунологического состояния организма является предрасполагающим к развитию «келоидной болезни» после повреждения кожных покровов больного. При использовании в лечении гипертрофических и келоидных рубцов пирогенала было отмечено разрушение гигантских фибробластов под действием препарата [4, 9, 10, 11, 22, 23, 29, 30, 32, 33]. Были выделены 4 вида рубцовой ткани и выявлены характерные сочетания гистологических изменений в процессе формирования различных структур. 1. Вид рубцовой ткани - фиброзно измененная дерма [9, 10, 11, 49, 50]. Этот вид ткани встречается в 95 % всех рубцов. При гистологическом исследовании отмечается относительная сохранность коллагеновых волокон и присутствие эластичных волокон , что обеспечивает сохранность волокнистого состава дермы. Относительная стабильность волокнистого состава целиком зависит от функционирования дермальных фибробластов. В отличие от нормальной кожи, в фиброзно измененной дерме выявлены дистрофия и апоптоз некоторого количества фибробластов и потеря фибриллярной направленности коллагеновых волокон. В цитоплазме фибробластов наблюдают низкое содержание РНК, что в свою очередь может быть стартовым моментом к формированию патологического рубца, слабо выраженный эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи. Встречаются в фиброзно измененной дерме и активные по метаболизму фибробласты. Наблюдают выраженную трофическую недостаточность вследствие сужения просвета капилляров и явлений васкулита. Фиброзно измененную дерму наблюдают в нормотрофических рубцах не только в области дна раны в процессе формирования грануляций, но и в краях операционной раны. Так же подобные изменения выявлены в дерме трансплантированных кожных лоскутов. Были выделены 2 типа узлов в фиброзно измененной дерме. В этих узлах наблюдают частичную сохранность расположения коллагеновых волокон, которые истончаются и обволакивают по окружности узлы 2 типа. В этих узлах отсутствуют гигантские фибробласты, в них не выявлены сосуды. Эти узлы чаще встречаются в гипертрофических рубцах. Предположительно, они являются пусковым моментом формирования гипертрофического рубца, а при аутоиммунном тиреоидите возможно преобразование узлов 2 типа в келоидную ткань. 2. Нормотрофическая рубцовая ткань - формируется из грануляционной ткани в процессе заживления раны. Этот процесс свидетельствует о сохранности механизма регуляции соелдинительной ткани больного. Наблюдают параллельно поверхности эпидермиса коллагеновые волокна. Обязательно присутствуют эластичные волокна. Фибробласты зрелые или со слабой функциональной активностью. Они появляются либо из костномозговых стволовых клеток, либо из перицитов новообразованных сосудов. Эту ткань рассматривают как стабильную, с нормальным синтезом и катаболизмом коллагена. 3. Гипертрофическая рубцовая ткань - образуется из грануляционной ткани, характеризуется морфофунк циональной незрелостью, преобладанием роста коллагена над его катаболизмом и пролиферативной активностью фибробластов. Наблюдают незначительное количество эластичных волокон , истонченных и фрагментированных. Фибробласты находятся в активной форме, с большим количеством РНК и ДНК. Преобладают фибробласты с признаками секреции коллагена, что является признаком биомеханических нагрузок. В воспалительном инфильтрате, который исследовали гистологически, выявлены лимфоциты и макрофаги, продуцирующие активаторы работы фибробластов. Выявлены: большое количество сосудов в грануляционной ткани с признаками васкулита и трансформация перицитов в фибробласты. Замедление заживления операционной раны при гипертрофическом рубцевании может объясняться наличием избыточных биомеханических нагрузок. Гипертрофическая рубцовая ткань может трансформироваться в нормотрофическую, если факторы, стимулирующие гиперплазию фибробластов, перестают действовать, или инактивируются. При превращении атрофических рубцов в нормотрофические происходит фиброзирование тканей дермального происхождения, при этом, в гипертрофических рубцах наблюдают торможение активности фибробластов. ( 11) В гипертрофической рубцовой ткани так же наблюдают узлы 2 типа, , которые со временем фиброзно замещаются и эта форма рубцовой ткани является переходной. Узловая форма гипертрофической рубцовой ткани чаще развивается при раннем хирургическом иссечении ожоговопораженных тканей, одновременной некрэктомии и аутодермопластики, после повторных, многократных хирургических вмешательств. Невозможно исключить перерождение узловой формы гипертрофической рубцовой ткани в келоидную. То есть, в определенных условиях включается механизм келоидообразования, пусковым моментом которого могут быть узлы 2 типа гипертрофически измененной ткани. 4. Келоидно измененная ткань образована узлами 1 типа, состоящими из клубка коллагеновых волокон. Отличительной особенностью келоидной ткани являются полиморфные гигантские атипичные фибробласты и большое количество фиброкластов, что подтверждает наличие процессов синтеза и разрушения матрикса. Клетки келоида обладают особенным фенотипом, они малочувствительны к апоптотическим регуляторным сигналам. Этот факт определяет опухолевое поведение келоидной ткани и рецидив келоида после его иссечения. Данное наблюдение крайне ценно для клинического определения векторов лечения келоида. С одной стороны - бесполезно иссекать келоид из за высокой вероятности рецидива рубца. С другой стороны, после нормализации некоторых иммунологических отклонений, в частности после купирования проявлений аутоиммунного тиреоидита и общего повышения иммунитета возможно с большой вероятностью иссечь келоид без опасности рецидива. Активной зоной роста келоида являются тонкие коллагеновые волокна, вероятно, продуцированные атипичными, гигантскими фибробластами. Функция этих фибробластов в отношении продукции эластических волокон так же подавлена. В келоидной рубцовой ткани эластических волокон не наблюдают. Пусковым моментом развития келоида является дисплазия соединительной ткани, являющаяся при 106 Диссертационная орбита Вестник восстановительной медицины № 1^2017 чиной изменения фенотипа фибробластов. Авторами (9,10,11,49,50 ) было получено подтверждение, что источником диспластических гигантских фибробластов является фиброзноизмененная ткань, так как именно в ней выявлены источники диспластических фибробла-стов. В частности, возможно предположение о патогенезе первичных келоидов, формирующихся при незначительных повреждениях кожи. Однако, на наш взгляд, это только возможное предположение, так как многочисленные нарушения и заболевания организма больного: иммунные, эндокринологические, а также технические хирургические ошибки в процессе ушивания раны и выбор шовного материала могут сопровождаться «келоидной болезнью». В патогенезе формирования келоида из фиброзно измененной ткани одну из ведущих ролей, возможно играет нарушение васкуляризации, так как при этом источником образования диспластических фибробластов являются эпителиоциты и перициты стенки кровеносного сосуда. Трансформация дермы или трансплантированных лоскутов зависит от микроциркуляции - при минимальной ишемии дерма метаболически инертна. При увеличении ишемии образуются узлы второго типа и формируется гипертрофическая грануляционная ткань. При дисплазии фибробластов в узлах второго типа формируется келоидная соединительная ткань [10, 11]. В связи с этим необходима профилактика нарушений микроциркуляции и избыточного напряжения в краях ушиваемой раны. Этот факт заставил нас по новому отнестись к изучению микроциркуляции в краях операционной раны до, во время операции, во время соединения краев раны и в послеоперационном периоде. Клинический тип рубца определяется соотношением фиброзно измененной ткани и гипертрофически измененной ткани, входящей в рубец. Процесс перехода от гипертрофического к нормотрофическому рубцу является постепенным, и наблюдается в течение 4 - 5 лет. При отсутствии механического натяжения в области рубца грануляционная рубцовая ткань постепенно трансформируется в нормотрофическую рубцовую ткань [4, 8, 10, 11, 13, 20]. При превращении атрофических рубцов в нормотрофические происходит фиброзиро-вание тканей дермального происхождения, при этом, в гипертрофических рубцах наблюдают торможение активности фибробластов. Заключение. Таким образом, все вышеперечисленное наблюдение подтверждает тот факт, что одним из главных механизмов патологического рубцевания является чрезмерное натяжение тканей при ушивании операционной раны. По - видимому, в результате этого запускается механизм нарушения микроциркуляции, при которой, в результате повреждения сосудов из перицитов и эпителиоцитов нарушенной сосудистой стенки формируются диспластические фибробласты, формирующие, в свою очередь, коллаген, специфический для рубцовой ткани.

Об авторах

Е. С Степанкина

ФГБНУ «Российский Научный Центр Хирургии им.акад. Б.В. Петровского»

Email: stepochk@yandex.ru
Москва

Е. В Бармин

ФГБНУ «Российский Научный Центр Хирургии им.акад. Б.В. Петровского»

Москва

С. Н Степанкин

ФГБНУ «Российский Научный Центр Хирургии им.акад. Б.В. Петровского»

Москва

Е. И Трофимов

ФГБНУ «Российский Научный Центр Хирургии им.акад. Б.В. Петровского»

Москва

Список литературы

Дополнительные файлы