WHY WE AGE AND HOW CAN WE INFLUENCE THIS PROCESS

Full Text

Введение Успехи в понимании причин и механизмов нормального, физиологического, старения, приближающие возможность контроля над ним, имеют несомненное прикладное значение для здоровьесбережения и восстановительной медицины [1]. Ведь с возрастом снижаются восстановительные потенции организма. Это происходит за счет угасания, как репаративной, так и перманентной физиологической регенерации всех органов и тканей, постепенно приводя к цитопении и относительной полиорганной недостаточности. При этом старение организмов с повторными циклами размножения до сих пор представляется загадкой. Многие исследователи (напр., [2, 3]) обосновывали свое непонимание того факта, что особи, отлично функционировавшие в молодости, постепенно утрачивают эту способность и стареют. При том, что внутритканевые стволовые клетки взрослых, способные неограниченно размножаться, могут обновлять все органы и ткани. Обсуждаемые причины старения Для объяснения феномена старения были выдвинуты две противоположные концепции. По одной из них старение является результатом функционирования генетической программы, подобной программе развития от зиготы до зрелого организма. В другой концепции предполагается, что старение это следствие неконтролируемых стохастических событий (сбоев, ошибок, отклонений и повреждений), препятствующих поддержанию состояния молодого зрелого организма. К настоящему времени накоплены данные, противоречащие обеим концепциям. Однако они до сих пор продолжают активно обсуждаться в литературе и на научных форумах. Старение - программа или стохастика? Анализ совокупности имеющихся данных показывает, что дилемма «или программа - или стохастика» является ложной. На самом деле, скорее всего, старение особей многих видов не связано ни с программированным, ни со стохастическим механизмом, а является результатом их жизнедеятельности в пессимальных (неадекватных) условиях [4-8]. Для этого надо лишь вспомнить, что устойчивость любых устойчивых систем и режимов возможна лишь в ограниченном диапазоне внешних условий. И тогда достаточно теории управления и системного подхода для того, чтобы и найти первопричину старения, и понять основные механизмы его реализации. Роль системного подхода и теории управления в изучении старения Для понимания причин и механизмов старения оказался полезен системный подход и теория управления. С одной стороны, организм представляет собой сложную систему, состоящую из иерархии взаимодействующих подсистем. Поскольку подсистемы подчинены общим целям, координируются и направляются системами управления организмом, индивид функционирует как единое целое. С другой стороны, организмы как целое отвечают системными реакциями на внешние воздействия посредством управляющих и регуляторных систем. От адекватности этих реакций во многом зависит их выживаемость. При этом особи стремятся минимизировать возникающие отклонения от некой целевой функции. Эта многопараметрическая функция должна задавать адекватную активность организма в ответ на конкретное воздействие среды. Поэтому мониторинг локальных характеристик экологической ниши через сенсорные органы и следящие системы организма позволяют управляющим и регуляторным блокам индивида своевременно и адекватно реагировать на большинство требований, предъявляемых организму средой. Организм и среда Многомерному пространству влияний окружающей среды (давлению среды) можно сопоставить многомерное пространство реакций (состояний) индиви 38 Современная персонифицированная превентивная медицина Вестник восстановительной медицины № 1^2018 да. Причем второе пространство существенно меньше первого (вложено в первое), поскольку обычно особи адаптированы к достаточно широкому, но все же ограниченному, диапазону изменений внешних условий, характеризующему именно их экологическую нишу. Причем при старении пространство допустимых состояний организма неуклонно сокращается (гомеостаз с гомеостенозом). Это приводит к росту смертности с возрастом даже при неизменном в среднем давлении среды, поскольку всё большая доля внешних воздействий и внутренних флуктуаций начинает превышать уменьшающиеся резервные возможности индивида им противостоять. Признанного объяснения такому возрастному сокращению объема допустимого «фазового пространства» еще не найдено. Как упоминалось выше, такой «эффект шагреневой кожи» связывают или с локальными недостатками (конструктивной неспособностью к полному самообновлению всех компонент организма за счет накопления стохастических сбоев), или с центральной причиной (реализацией генетической программы старения, необходимой для смены поколений), или с их комбинацией. Ненужность старения для смены поколений Известно, что пиковые нагрузки и внутренние флуктуации, превышающие ограниченные резервы организма, всегда обеспечивают ненулевую смертность и смену поколений безотносительно от наличия или отсутствия старения. Потенциальная же способность к полному самообновлению компонент организма у видов с повторными циклами размножения находит все больше подтверждений. Поэтому логично связать первопричину естественного старения индивида с особенностями функционирования его управляющих систем в различных режимах жизнедеятельности, диктуемых внешней средой. Ограниченная устойчивость параметров управления организмом Пусть в фазовом пространстве жизнеспособных состояний организма виртуальная обобщенная уставка, или иначе - изображающая точка управляющих систем, соответствует текущему запросу внешней среды. Такое соответствие позволяет системам управления задать и поддерживать адекватный уровень физиологической активности индивида. Рассмотрим простейший случай возмущений среды без тренда. Тогда изображающая точка будет флуктуировать в области допустимых значений вокруг некой средней величины, значение которой, наряду с границами всего фазового пространства, будет поддерживаться гомеостатическим регуляторным блоком управляющей системы. При сдвиге давления среды гомеостатический блок должен поддерживать колебания изображающей точки вокруг нового значения в фазовом пространстве жизнеспособных состояний организма. Предположим, что так происходит не всегда. Допустим, что многомерное пространство жизнеспособных состояний организма состоит из внутренней области (ядра) и внешней оболочки. Для ядра постулируется гомеостаз без гомеостеноза, а для оболочки -с гомеостенозом. То есть в фазовом подпространстве оболочки гомеостатический блок не способен удерживать на уровне, соответствующем текущему запросу внешней среды, виртуальную изображающую точку управляющих систем (при нормальной относительно нее регуляции). Он также не способен поддерживать границы области допустимых состояний организма. Данная область начинает сокращаться, а изображающая точка начинает дрейфовать в сторону от зоны ядра. Это неадекватно влияет на координирующие и коррекционные функции управляющих систем организма, приводя к «системному расхождению» (термин А.А. Богданова), характерному для старения. Скорости этих изменений, определяющие темп старения, должны зависеть от разности между границей него-меостенозного ядра и начальной локализацией изображающей точки, соответствующей конкретному давлению среды. Заключение Из минимальной модели старения потенциально нестареющих индивидов [4-8] следует, что при значениях стандартного давления среды, находящихся за границами адекватного диапазона внешних условий, индуцирующих полное самоподдержание всех систем организма (изображающая точка управляющих систем локализована вне устойчивого ядра), индивиды обязаны испытывать старение. При этом, если возрастное увеличение силы смертности растет по экспоненте («закон Гомперца»), то параметры этой экспоненты согласуются с другой закономерностью статистики смертности - с корреляцией Стрелера-Милдвана [2]. Из нее следует, что чем меньше стартовый уровень силы смертности (ниже давление среды), тем выше показатель экспоненты, то есть кинетический параметр, характеризующий темп старения. Эта закономерность как раз и является ключом к пониманию возникновения старения у потенциально нестареющих организмов. Ведь геронтологам давно было ясно, что «в самих клетках и многоклеточных организмах не заключено ничего такого, что мешало бы их превращению в вечно функционирующие самовосстанавливающиеся системы» [2]. И поэтому было необходимо «выяснение принципиального вопроса, почему стареет организм, состоящий из потенциально бессмертных клеток» [3]. При этом клетки не только проявляют свою способность не стареть, но, даже состарившись в неадекватных условиях in vivo или in vitro, могут вернуться

About the authors

A. V Khalyavkin

Emanuel Institute of Biochemical Physics of RAS; Institute for Systems Analysis FRC CSC RAS

Email: antisenesc@mail.ru

V. N Krut’ko

Institute for Systems Analysis FRC CSC RAS; Sechenov First Moscow State Medical University

References

Supplementary files