HIGH MOLECULAR CELLULOSE ESTERS. MECHANISM OF ACTION IN SUSTAINED RELEASE MATRIX TABLETS.DISSOLUTION PROFILE OF ACTIVE DRUG DEPENDING ON MOLECULAR WEIGHT AND HYDROPHILIC PROPERTIES OF POLYMERS

Full Text

Пролонгированные лекарственные формы занимают обширную нишу на рын- ке таблетированных лекарственных препа- ратов. На данный момент такая форма ле- карственного средства по-прежнему акту- альна. Об этом говорит хотя бы тот факт, что для многих препаратов пролонгиро- ванная форма стала продолжением и усо- вершенствованием разработанного изна- чально препарата с немедленным высво- бождением. В частности, для сахароснижающих препаратов можно привести в качестве примера метформин, гликлазид, глипизид, глимепирид [4]. Преимущества пролонгированной ле- карственной формы зачастую очевидны: более упорядоченный прием лекарства, уменьшение количества приемов в день и соответственно меньший риск пропустить время приема (в тех случаях, когда это важно), уменьшенный риск, связанный с побочными эффектами, более равномерное и длительное действие лекарства [5, 11, 15]. Однако, необходимость поддерживать нужную скорость высвобождения в тече- ние длительного времени (как правило, от 8 до 24 часов) предъявляет к лекарственной форме более жесткие требования в плане качества активной субстанции, вспомога- тельных веществ и технологического про- цесса [9, 11, 15]. Современные подходы к разработке технологического процесса подразумевают проработку модели разработки оценки возможных рисков и критических точек контроля качества еще на стадии предпро- ектной подготовки и определения цели бу- дущей лекарственной формы, таким обра- зом, качество готовой лекарственной фор- мы закладывается в неё непосредственно и начинается на стадии изучения активной субстанции и выбора оптимальных вспо- могательных веществ и технологического процесса для достижения оптимальных ре- зультатов [10]. До определенного времени считалось, что вспомогательные вещества, являясь инертными, не оказывают воздействия на высвобождение лекарственного препарата, однако по мере развития биофармации, накопления экспериментальных данных было совершенно четко установлено, что даже будучи формально инертными веще- ствами, различные наполнители, тем не менее, оказывают непосредственное влия- ние на свойства готовой лекарственной формы, поэтому необходимо учитывать их влияние и свойства непосредственно на стадии планирования. Для пролонгированных лекарственных средств, несмотря на то, что прочие вспо- могательные вещества будут оказывать влияние на профиль растворения, основ- ным фактором является выбор оптималь- ных пролонгирующих веществ и техноло- гии получения [1, 9, 11, 15, 16]. Технологические приемы для обеспе- чения пролонгирующего эффекта в твер- дых лекарственных формах весьма различ- ны (от пленочных покрытий до примене- ния экструзионных процессов) [6, 8, 10, 15] . Тем не менее, одними из самых попу- лярных остаются матричные таблетки, это объясняется в первую очередь относитель- ной простотой процесса (по сравнению с другими способами) и отсутствием допол- нительного оборудования. При этом при получении матричных таблеток чаще все- го используется способ прямого прессова- ния ввиду технологических особенностей, используемых для пролонгирования вспо- могательных веществ, высокая молекуляр- ная масса которых затрудняет использова- ние метода влажной грануляции. Ассортимент вспомогательных веществ для матричных таблеток также весьма ши- рок [2, 3, 6, 7, 8, 13] и включает в себя: сополимер винилпирролидона и ви- нилацетата (коллидон SR); полиэтиленоксиды с высоким моле- кулярным весом (более 100000); производные крахмала (натрия крах- мал гликолят, тип «С»); акриловые полимеры (эудрагит, кар- бомер); производные целлюлозы (метилцел- люлоза (МЦ), гидроксипропилметилцел- люлоза (ГПМЦ), этилцеллюлоза (ЭЦ), ме- тилгидросиэтилцеллюлоза (МГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидрокси- этилцеллюлоза (ГЭЦ)). Используемые полимеры можно услов- но разделить на 2 группы - набухающие и ненабухающие. Ненабухающие полимеры, как правило, являются нерастворимыми и регулируют профиль растворения за счет диффузии ак- тивного вещества через поры в матрице (этилцеллюлоза, коллидон SR) [3, 8, 13]. Большую группу полимеров для про- лонгации составляют набухающие полиме- ры, например эфиры целлюлозы: ГПЦ, МЦ, МГЭЦ, ГПМЦ, ГЭЦ. Скорость высво- бождения из таких матриц регулируется степенью и скоростью набухания пролон- гирующего полимера, которые в свою оче- редь зависят от молекулярной массы и гид- рофильных свойств используемого поли- мера. Простая диффузия описывается уравнением Фика: скорость диффузии dm dm  DS dc dt dx где D - коэффициент диффузии, чис- ленно равный количеству вещества, диф- фундирующего в единицу времени через единицу площади при градиенте концен- трации, равном единице. Коэффициент диффузии зависит от природы вещества и от температуры [14, 15, 16]. При этом для полимеров с высокой мо- лекулярной массой, обладающих высокой степенью набухания, преобладает нели- нейная зависимость высвобождения (рис. 1), поскольку с увеличением степени набу- хания полимера скорость диффузии замед- ляется, так как при гидратации на поверх- ности образуется слой геля, регулирующий скорость высвобождения. В общем виде зависимость можно представить следующим уравнением: C  k t dt прямо пропорциональна градиенту конценгде k - коэффициент, зависящий от природы веществ, температуры и других трации dc площади S, через которую осуdx факторов. ществляется диффузия: Рисунок 1 - Типичный профиль скорости высвобождения активной субстанции из матрицы с высокомолекулярным полимером Для полимеров с низкой молекулярной массой преобладает линейная зависимость высвобождения активного вещества (рис. 2), которая обуславливается не столько набухающими свойствами полимера, которые выражены слабее, чем у высокомоле- кулярных полимеров, сколько физическим разрушением матрицы с течением времени (эрозия). Рисунок 2 - Типичный профиль скорости высвобождения активной субстанции из матрицы с низкомолекулярным полимером Помимо молекулярной массы и степе- ни набухания важную роль в процессе вы- свобождения активного вещества будут играть гидрофильные свойства полимера, так, например гидроксиэтилцеллюлоза за счет заместителей в молекуле целлюлозы, отличных от ГПМЦ, является более гидро- фильным полимером, обладает более быст- рой скоростью набухания, но при этом яв- ляется более проницаемой, так как слой геля менее плотный, чем для ГПМЦ, а так- же более растворимым полимером, склон- ным к более быстрому (чем ГПМЦ) разру- шению структуры матрицы [6, 13]. В данной таблетируемой форме ГЭЦ, обладая быстрой гидратацией, играет роль солюбилизатора, поскольку обеспечивает быстрое смачивание и более длительный контакт активной субстанции с раствори- телем, обеспечивая более полное ее растворение, что является важным фактором в случае использования малорастворимой активной субстанции. Таким образом, целью данной работы было изучить влияние молекулярного веса полимеров и различных гидрофильных свойств на профиль растворения малорас- творимой активной субстанции и матрич- ных таблеток пролонгированного действия на примере глибенкламида. В качестве пролонгирующих полиме- ров использовались эфиры целлюлозы компании Ashland: ГПМЦ Benecel K100LV CR Pharm; ГЭЦ Natrosol 250 HHX Pharm; ГЭЦ Natrosol 250 G Pharm. Основные свойства использованных полимеров приведены в таблице 1. Таблица 1 - Свойства эфиров целлюлозы, использованных в качестве пролонгирующих агентов Номинальная вязкость по Брукфильду ( для 2% р-ра), мПа*с Средняя молекулярная масса Насыпная масса, г/см3 Поверхностное натяжение, мН/м Benecel K100LV CR Pharm 100 164000 0,53 50 Natrosol 250 HHX Pharm 100000 1300000 0,7 67 Natrosol 250 G Pharm 350 300000 0,62 67 Таблетки глибенкламида 5 мг, спрессо- ванные с помощью ротационного таблеточного пресса Bosch XSPress (усилие прессования и другие параметры замерялись с помощью программного обеспече- ния таблеточного пресса). Номинальная масса таблеток 250 мг. (допустимые отклонения ±7,5%) Пуансоны D=9мм, двояковыпуклые. Все сравнительные образцы таблеток получали при одинаковых параметрах процесса, для оценки влияния свойств полиме- ров на профиль пролонгации. Для определения профиля высвобож- дения использовался метод высокоэффек- тивной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), прибор ВЭЖХ Agilent 1200 Таблица 2 - Составы с полимерами различного молекулярного веса Состав 1 Состав 2 Глибенкламид 5 мг МКЦ Avicel PH200 105 мг Кальция гидрофосфат дигидрат 50 мг ГПМЦ К100LV CR Pharm 25 мг ГЭЦ Natrosol 250 HHX Pharm 50 мг - ГЭЦ Natrosol 250 G Pharm - 50 мг Коповидон 10 мг Кремния диоксид коллоидный 2,5 мг Магния стеарат 2,5 мг Вес таблетки 250 мг Все таблетки были получены методом прямого прессования с одинаковыми пока- зателями по прочности для оценки влияния молекулярного веса полимера на профиль растворения. Результаты теста растворения представ- лены на рисунке 3. Рисунок 3 - Профили растворения сравниваемых составов с различными типами гидроскиэтилцеллюлозы Несмотря на то, что оба сравниваемых состава показали неудовлетворительные результаты по показателю растворение, тем не менее, можно отметить, что полимеры с разным молекулярным весом, взятые в эк- вивалентных количествах, дают разные ре- зультаты по скорости высвобождения ак- тивной субстанции. Таблица 3 - Составы с полимерами различного молекулярного веса Состав 3 Состав 4 Состав 5 Глибенкламид 5 мг Лактозы моногидрат 142,5 мг 155 мг 180 мг ГПМЦ К100LV CR Pharm 25 мг ГЭЦ Natrosol 250 G Pharm 62,5 мг 50 мг 25 мг Коповидон 10 мг Кремния диоксид коллоидный 2,5 мг Магния стеарат 2,5 мг Вес таблетки 250 мг В данном случае изучалось влияние ко- личества полимера на профиль растворе- ния, при этом ГПМЦ использовалась в одинаковом количестве во всех составах, тогда как количество более гидрофильного полимера (ГЭЦ) использовалось соответственно 25%, 20% и 10% от состава таблет- ки. Количество полимера при уменьшении компенсировалось эквивалентным количе- ством наполнителя - лактозы моногидрата. Результаты теста растворения представлены на рисунке 4. Рисунок 4 - Профили растворения сравниваемых составов с различным содержанием гидроксиэтилцеллюлозы По полученным результатам можно отметить, что состав 3 (по сравнению с со- ставом 4) показывает более быструю ско- рость растворения, несмотря на большее количество пролонгирующего полимера, что можно объяснить его гидрофильными свойствами, поскольку более быстрая аб- сорбция воды способствует более быстро- му растворению активной субстанции в первые часы растворения, однако в даль- нейшем можно заметить постепенное за- медление высвобождения, так как большее количество полимера способствует образованию более толстого слоя геля на поверх- ности, что затрудняет высвобождение ак- тивного вещества. Состав 5 показывает в целом более быстрое высвобождение по сравнению с другими, что можно объяснить меньшим количеством пролонгирующих агентов, однако также можно заметить постепенное замедление высвобождения (по сравнению с составом 4), что можно объяснить тем, что в составе 4 используется большее ко- личество гидрофильного полимера, кото- рое выступает также солюбилизатором и обеспечивает более полное растворение активной субстанции. В целом профиль растворения состава 4 наиболее близок желаемому и может быть выбран как основной. Таблица 4 - Составы с различным соотношением пролонгирующих полимеров Состав 4 Состав 6 Глибенкламид 5 мг Лактозы моногидрат 155 мг ГПМЦ К100LV CR Pharm 25 мг 37,5 мг ГЭЦ Natrosol 250 G Pharm 50 мг 37,5 мг Коповидон 10 мг Кремния диоксид коллоидный 2,5 мг Магния стеарат 2,5 мг Вес таблетки 250 мг В данном примере изучалось различное соотношение пролонгирующих полимеров и влияние их гидрофильных свойств на профиль растворения. В составе 4 исполь- зовалось соотношение полимеров ГПМЦ: ГЭЦ 1:2. В составе 6 использовалось соот- ношение полимеров 1:1. Результаты теста растворения представ- лены на рисунке 5. Рисунок 5 - Результаты теста растворения По полученным результатам можно отметить, что в первые 2 часа растворения результаты практически идентичны, одна- ко в дальнейшем состав 4 показывает более быстрое растворение и высвобождение ак- тивного вещества. Это можно объяснить 2 причинами: в составе 4 содержится большее ко- личество ГЭЦ, которая, выступая в роли солюбилизатора, обеспечивает более пол- ное растворение и высвобождение актив- ной субстанции; вместе с этим, в составе 6 уменьшен- ное количество ГЭЦ было компенсировано ГПМЦ, которая является более гидрофоб- ным веществом и в данном случае способ- ствует замедлению высвобождения (по сравнению с составом 4). Выводы В результате проведенных экспериментальных исследований полученные данные по- казывают, что при выборе полимеров для пролонгации высвобождения безусловно важную роль играет молекулярный вес и количество полимера, однако также важно учиты- вать гидрофильные свойства полимеров (в случае использования эфиров целлюлозы) и их влияние на активную субстанцию, поскольку, как показывают результаты, они также вли- яют на профиль растворения и изменение соотношения более гидрофильного полимера к более гидрофобному может повлиять на профиль высвобождения (особенно в случае ма- лорастворимых активных веществ), что необходимо учитывать при планировании дизайна эксперимента, поскольку знание и понимание свойств вспомогательных веществ помогает выбрать наиболее оптимальные и сократить время разработки готовой лекарственной формы.

About the authors

S. V Trofimov

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University

Pyatigorsk

References

Supplementary files