APPLICATION OF DRUG-RELATED PROBLEMS APPROACH TO ANALYSIS OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS’ SAFETY

Full Text

ВВЕДЕНИЕ Проблемы, связанные с применением лекарственных препаратов (drug-related problems, DRP), определяют как «любое обстоятельство, связанное с употреблением пациентом лекарственного средства, которое фактически или потенциально препятствует получению пациентом предполагаемой пользы от лекарственного средства» [1, 2]. Такие нежелательные последствия, обусловленные приемом лекарственных препаратов (ЛП), являются обычным явлением в лечебно-профилактических учреждениях как на этапе первичной медицинской помощи, на госпитальном этапе её предоставления, так и на этапе амбулаторного лечения пациентов. Большая часть таких проблем регистрируется на этапе назначения, дозирования или непосредственного приема лекарственных препаратов пациентами. Потенциальными причинами возникновения DRP является одновременное назначение пяти и более ЛП (полипрагмазия), сложные схемы применения ЛП, а также использование новых лекарственных препаратов в клинической практике, что связано с высоким риском развития нежелательных реакций при их применении [3, 4]. Не менее важной причиной развития DRP у пациентов является отсутствие информированности ими врачей об использовании сопутствующих лекарственных препаратов или альтернативных методов лечения [5]. Заболевания, возникающие при проявлении DRP, являются серьезной проблемой для пациентов и общества, а страдания больных и затраты со стороны государства и самих пациентов, вызванные этими ошибками, являются значительными [6-8]. Так, ежегодные экономические последствия DRP в Соединенных Штатах Америки (США) оценивают более, чем в 150 млрд долларов [9]. При этом оценка затрат, связанных с медицинскими ошибками, при применении лекарственных препаратов только в амбулаторных условиях, варьирует от 30,1 до 136,8 млрд долларов США [10, 11]. Среди основных причин возникновения DRP выделяют следующие: назначение и применение лекарственных препаратов вне одобренных показаний, расхождения между назначенными и фактическими режимами применения лекарственных средств (ЛС), нерациональный выбор ЛП, плохая приверженность пациентов к лечению, взаимодействие лекарственных препаратов между собой, а также с компонентами пищи, побочные реакции, передозировка, использование субтерапевтических доз лекарственных средств и необходимость в дополнительной медикаментозной терапии [12-15]. Согласно данным систематического обзора Krähenbühl Melcher et al., около 8% госпитализированных пациентов сталкиваются с нежелательными реакциями при применении лекарственных препаратов и 5-10% от всех назначений лекарств при этом являются ошибочными [16]. Результаты изучения частоты возникновения нежелательных реакций при применении ЛП, проведенные Forster AJ и коллегами, выявили следующие показатели: НР возникали у 15% пациентов, находящихся на этапе госпитализации, и у 12-17% пациентов после выписки из лечебно-профилактического учреждения [17-19]. Выявление и изучение проблем, связанных с применением лекарственных препаратов, а также определение основных групп и отдельных представителей лекарственных препаратов, обладающих высоким риском развития DRP, являются важнейшими этапами лечения пациентов, позволяющими снизить заболеваемость, смертность и повысить их приверженность к лечению [20]. Согласно проведенному нами поиску в специализированной отечественной литературе, методика учета DRP практически не используется в российской практике, а количество исследований лекарственных проблем единично [21, 22]. Цель - анализ случаев НР на препараты группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с помощью квалификационной системы DRP PCNE V5.01. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Объектами исследования случаев развития НР при применении препаратов группы НПВС являлись карты-извещения о нежелательных реакциях ЛС, зарегистрированные в региональной базе спонтанных сообщений ARCADe (Adverse Reactions in Crimea, Autonomic Database) за период 2009-2018 гг. За соответствующий период было отобрано 415 карт-извещений, содержащих информацию о НР различной степени тяжести при применении представленной группы ЛП у пациентов, получавших лечение в медицинских учреждениях, использующих ЛС амбулаторно или в виде самолечения. Выявление случаев развития НР при применении препаратов группы НПВС проводился с учетом кодов Анатомо-терапевтически-химической (АТХ) классификации лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [23], данных инструкций Государственных реестров лекарственных средств Российской Федерации и Украины (для случаев, зарегистрированных до вступления Республики Крым в состав Российской Федерации). Изучение частоты и тяжести DRP и анализ проблем, связанных с лекарственными препаратами, проводился с использованием квалификационной системы DRP PCNE V5.01 (Pharmaceutical Care Network Europe) 2006 г. в модификации А.Б. Зименковского [24]. В основе данной системы лежит кодирование DRP по 4 основным категориям: Р (Problems) - проблемы, С (Causes) - причины, I (Interventions) - вмешательства и О (Outcomes) - последствия. DRP по коду «P» делятся на следующие группы: проявления нежелательной реакции ЛП (аллергические/неаллергические), рациональность выбора подозреваемого и сопутствующих ЛП, режима их дозирования и лекарственной формы, ошибки, возникающие в процессе приема ЛП пациентами, вероятность взаимодействия лекарственных средств и иные проблемы. Причины DRP стандартизированные по коду «С» классифицируются следующим образом: 3 DRP, обусловленные выбором подозреваемого лекарственного средства и его дозы; 3 DRP, вызванные применением сопутствующих лекарственных средств и возможностью взаимодействия лекарственных препаратов между собой; 3 пациенто-ориентированные психологические факторы появления случаев DRP (невозможность пациентом принять подозреваемое и/ или сопутствующее лекарственное средство); 3 DRP, возникающие в результате низкой информированности врачей и пациентов о рациональном применении ЛС (незнание инструкции к медицинскому применению ЛП и/или протоколов лечения пациентов); 3 DRP, связанные с фармацевтической логистикой (доступностью ЛП). Вмешательства врача или клинического провизора, обозначенные кодом «I», рассматриваются на 3 уровнях: I уровень - уровень специалиста, назначившего ЛП, II уровень - уровень пациента, III уровень - уровень ЛП. Среди таких вмешательств можно выделить отмену подозреваемого ЛП, отмену сопутствующих лекарственных средств, а также назначение ЛП для коррекции последствий, вызванных нежелательной реакцией ЛС. Среди последствий DRP (код «O») выделяют 2 основных варианта: проблема DRP полностью решена и проблема DRP не решена [24-27]. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ С целью изучения проблем, связанных с применением лекарственных препаратов (DRP), из региональной базы спонтанных сообщений о нежелательных реакциях лекарственных средств ARCADe (Adverse Reactions in Crimea, Autonomic Database) за период 2009-2018 гг. нами было отобрано 415 карт-извещений, соответствующих коду M01 АТХ-классификации ЛС, что составило 5,96% от общего количества случаев НР за соответствующий период (6960 карт-извещений). Первый этап работы был посвящен выявлению частоты развития НР при применении отдельных представителей группы НПВС. «Лидерами» по частоте развития НР стали препараты ибупрофен и диклофенак. Частота встречаемости случаев НР для ибупрофена составила 142 случая (34,22% от всего количества случаев НР на НПВС), а для диклофенака - 90 случаев (21,69%). Значительно реже НР возникали при назначении пациентам нимесулида (45 случаев, 10,84%), кеторолака (44 случая, 10,6%) и мелоксикама (23 случая, 5,54%). Частота развития НР при применении других представителей группы M01 представлена в таблице 1. Расчет значений DRP для каждого из представленных случаев НР позволил определить, что в 81 (19,51%) и 91 (21,9%) случае значение DRP был равен 6 и 7 соответственно. Значения DRP в пределах значений 8-10 встречались в 92 случаях (8 DRP - 38 случаев (9,16%), 9 DRP - 20 случаев (4,8%), 10 DRP - 34 случая (8,2%)). Особое внимание стоит уделить картам-извещениям, значения DRP для которых составило более 10 баллов (124 карты-извещения о НР, 29,9%). Такие высокие показатели вероятнее всего свидетельствуют о нерациональном выборе препарата, дозы НПВС или возможном взаимодействии их с сопутствующими лекарственными препаратами. Распределение частоты отдельных значений DRP для препаратов группы НПВС представлено на рис. 1. Общее количество DRP для всех случаев развития НР на НПВС составило 3785 (среднее значение составило 9 DRP/пациента). Следующий этап работы был посвящен изучению значений DRP для отдельных представителей препаратов группы НПВС. Анализ случаев развития НР НПВС показал, что наиболее высокие значения DRP наблюдались при назначении парекоксиба - 13 проблем (зарегистрирован 1 случай), декскетопрофена - 12,5 DRP (95%ДИ: 7 - 17) и комбинированных препаратов, содержащих диклофенак - 10 DRP (95% ДИ: 5 - 17 DRP). Средние значения DRP/случай в пределах 9-9,5 наблюдались при применении кеторолака, мелоксикама и ацеклофенака. Обращают на себя внимание высокие показатели максимальных значений DRP для кеторолака и мелоксикама (20 и 19 DRP соответственно), что свидетельствует о нерациональном назначении препаратов и высоком риске развития серьезных НР при их применении. Распределение основных представителей группы НПВС по значениям медианы, максимального и минимального значений DRP представлено в таблице 2. Представленные выше результаты свидетельствуют, что препараты напроксен (неселективный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)), рофекоксиб и эторикоксиб (представители высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2) обладают более высоким профилем безопасности по сравнению с другими представителями группы [28]. Количество DRP при применении данных препаратов было значительно ниже, чем у других представителей группы. Четвертый этап исследования был посвящен изучению путей введения НПВС, вызвавших НР, а также анализу значений DRP при местном, ректальном, внутривенном, внутримышечном и пероральном путях введения лекарственных препаратов. Результаты анализа показали, что наиболее часто НР возникали при приеме НПВС внутрь (per os). Частота таких случаев составила 270 случаев (65%). Значительно реже НР наблюдались при внутримышечном (125 случаев, 30,1%), внутривенном (9 случаев, 2,2%), ректальном (9 случаев, 2,2%) и местном (2 случая, 0,5%) путях введения (рис. 2). Анализ значений DRP для каждого из представленных путей введения позволил выявить, что наибольшая частота высоких значений DRP наблюдалась при ректальном (4 случая НР со значениями DRP более 11, что составило 44,4% от всех случаев НР при данном пути введения) и внутримышечном путях введения НПВС (50 случаев НР со значениями DRР более 11, что составило 40% от всех случаев НР при внутримышечном применении НПВС). Для перорального приема такие показатели DRP (DRP ≥ 11) наблюдались в 64 случаях, что составило 23,7% от всего количества карт-извещений с указанным приемом НПВС внутрь. Распределение значений DRP для всех путей введения представлено в таблице 3. Полученные показатели свидетельствуют о более высоком риске развития DRP при использовании парентеральных путей введения, что обусловлено, в первую очередь, особенностями фармакокинетики препаратов при внутримышечном и внутривенном путях введения. Отдельное внимание было уделено анализу всех случаев НР с показателями DRP равными 18-20. Общее количество таких НР составило 10:5 случаев - при применении кеторолака, 3 и 2 случая НР при применении мелоксикама и диклофенака соответственно. Причинами таких высоких показателей DRP в 8 случаях НР была нерациональная комбинация двух и более НПВС, в 3 - наблюдалось превышение разовых и/или суточных доз подозреваемого лекарственного препарата и в 3 клинических ситуациях имело место превышение указанного в инструкции курса лечения НПВС. Для некоторых случаев НР было характерно одновременное выявление двух и более причин высоких показателей DRP. По нашему мнению, особый интерес представляет показатель размаха, т.е. разницы между максимальным и минимальным значениями DRP. Он может отражать потенциальный риск возникновения лекарственной проблемы для каждого включенного в анализ препарата, вследствие совершения врачебной ошибки, неопределенности рекомендаций по применению и т.д. Как следует из представленной выше таблицы 2, с наиболее высоким риском совершения ошибки, определяемой по размаху значений, ассоциируется нимесулид, кеторолак и диклофенак. Без сомнения, итоговый индекс «проблематичности» должен включать не только диапазон значений от минимального к максимальному, но и значения минимума. Научный интерес представляет также анализ частоты нарушений режима дозирования НПВС (доза низкая или режим дозирования продлен/доза превышена или режим дозирования очень частый), что априори могло быть определяющим фактором возникновения проблем, связанных с лекарственными препаратами. Соответствующая информация о нарушении режима дозирования представлена в категории «Р» квалификационной системы DRP PCNE V5.01, что позволило нам на основании анализа карт-извещений о НР НПВС получить данные по частоте таких нарушений. Результаты анализа свидетельствует, что превышение дозы подозреваемого лекарственного средства встречалось в 23 случаях (5,53% от общего количества НР на препараты группы НПВС), а случаи назначение ЛС в дозах ниже минимальных терапевтических - в 16 случаях (3,85%). Общее распределение случаев нарушения режима дозирования при назначении препаратов группы НПВС представлено на рисунке 3. Стоит отметить, что использование системы выявления DRP в практике врачей, клинических фармакологов и провизоров является важным и перспективным инструментом повышения качества фармакотерапии пациентов и их приверженности к лечению. Для специалистов по безопасности лекарственной терапии показатель DRP позволяет определить приоритетные направления осуществления фармаконадзора. Результаты анализа позволили выявить отдельных представителей группы НПВС, при назначении которых возможно стоит учитывать высокие риски развития проблем, ассоциированных с применением данных лекарственных препаратов (парекоксиб, декскетопрофен, нимесулид, комбинированные препараты, содержащие диклофенак, кеторолак). Кроме того, проведение анализа показателей DRP с помощью квалификационной системы DRP PCNE V5.01 позволило нам определить представителей группы НПВС, обладающих наиболее высоким профилем безопасности. Среди таких препаратов стоит выделить напроксен, рофекоксиб и эторикоксиб, что позволяет использовать эти препараты с наименьшим риском развития DRP. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Использование системы проблем, связанных с лекарственными препаратами (DRP), для проведения анализа нежелательных реакций препаратов группы НПВС позволило выделить отдельных представителей группы, которые могут обладать высоким риском развития неблагоприятных последствий при их применении в практической медицине. Среди таких препаратов стоит отметить парекоксиб, декскетопрофен и комбинированные препараты, содержащие диклофенак. Назначение представленных выше препаратов должно проводиться со строгим учетом показаний и противопоказаний к применению, дозы и курса лечения, а также вероятностью возможного взаимодействия этих препаратов с сопутствующими лекарственными средствами.

About the authors

A. V. Matveev

National Pharmacovigilance Research Center; Medical Academy n. a. S.I. Georgievsky of Vernadskjy CFU

Email: avmcsmu@gmail.com

A. E. Krasheninnikov

National Pharmacovigilance Research Center

Email: anatoly.krasheninnikov@drugsafety.ru

E. A. Egorova

Medical Academy n. a. S.I. Georgievsky of Vernadskjy CFU

Email: elena212007@rambler.ru

E. I. Konyaeva

Medical Academy n. a. S.I. Georgievsky of Vernadskjy CFU

Email: konyaeva.simferopol@gmail.com

References

Supplementary files