Сравнительный анализ эффективности лекарственных препаратов в терапии тяжелых форм COVID-19 на основании методик атрибутивной статистики и анализа межлекарственных взаимодействий

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

COVID-2019 является в настоящее время глобальной социальной проблемой, представляющей особую сложность для систем здравоохранения [1].

Относительно части лекарственных препаратов (ЛП) проводятся клинические исследования для получения данных об эффективности их применения при лечении COVID-19 [2]. Особенностью COVID-2019 является возможность быстрого развития тяжелых и критических состояний, для которых характерны высокие показатели смертности, а именно от 49% [3] до 60,5% [4].

Тяжелые и критические формы COVID-19 сопровождаются развитием «цитокинового шторма», который характеризуется повышенной секрецией противовоспалительных цитокинов. Таким образом, одной из ведущих стратегий лечения пациентов с тяжелыми формами COVID-19 является снижение их концентрации, а также нивелирование их действия на организм пациента [5].

Среди ЛП, направленных на снижение концентрации провоспалительных цитокинов, нашли применение при COVID-19 ингибиторы ИЛ-6, ИЛ-1, ингибиторы JAK и системные глюкокортикостероиды. Все эти ЛП в настоящее время назначаются off-label. В настоящее время проводятся дополнительные исследования по эффективности и безопасности этих лекарственных препаратов в терапии COVID-19.

ЦЕЛЬЮ данного исследования явился сравнительный анализ по данным литературных источников, представленных в PubMed, клинической эффективности и безопасности использования ингибиторов ИЛ-6, ИЛ-1, JAK и системных глюкокортикостероидов в терапии тяжелых форм COVID-19.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалами для проведения сравнительного анализа послужили данные литературных источников в системе PubMed, посвященные 4-м исследованиям использования системного глюкокортикостероида дексаметазона [6], ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба [7], ингибитора ИЛ-1 анакинры [8] и ингибитора JAK – руксолинитиб [9] в терапии тяжелых форм COVID-19, включающих анализ данных терапии 7406 пациентов. Выбранные источники содержат сопоставимые конечные точки исследования (влияние препарата на 28-дневную выживаемость).

Анализ проводили путем статистического оценивания лекарственных препаратов на показатель выживаемости в течение 28 дней среди пациентов с тяжелым течением COVID-19. В качестве статистического инструмента были использованы методики атрибутивной статистики. Основой анализа с использованием методик атрибутивной статистики является таблица сопряженности (табл. 1).

 

Таблица 1 – Таблица сопряженности

Изучаемый ЛП	Гипотетическое состояние, к которому приводит действие изучаемого ЛП		Всего
	Да	Нет
Есть	(а) Группа в гипотетическом состоянии с воздействием изучаемогоЛП	(b) Группа вне гипотетического состоянии с воздействием изучаемого ЛП	(A) Сумма a+b
Нет	(с) Группа в гипотетическом состоянии без воздействия изучаемого ЛП	(d) Группа вне гипотетического состоянии без воздействия изучаемогоЛП	(B) Сумма c+d
Всего	(C) Сумма a+с	(D) Сумма b+d	(Q) Сумма А+В или С+D

 

После составления таблицы сопряженности формируется гипотеза о том, что использование анализируемого ЛП позволяет в большей степени достичь увеличения показателя выживаемости в течение 28 дней среди пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с контролем.

Первым этапом является определение абсолютной эффективности (АЭ), что сводится к расчету частоты наступления положительных клинических эффектов в группах пациентов, получавших и не получавших ЛП. По формуле (1) находили частоту наступления положительных клинических исходов в экспонированной группе (пациенты, получавшие ЛП) для каждого из анализируемых препаратов.

$АЭэ=\frac{a}{A}$ (1)

Аналогично, по формуле (2) рассчитывали частоту наступления положительных клинических эффектов в неэкспонированной группе (пациенты, не получавшие ЛП).

$АЭн=\frac{с}{В}$ (2)

В результате были получены точечные оценки наступления положительных клинических исходов от назначения схем терапии, включающих и не включающих анализируемые ЛП (экспонируемая и неэкспонируемая группы пациентов). Эти частоты были рассчитаны на основе не всей популяции, а лишь ее репрезентативной части, приблизительно отражающей свойства популяции. Такие точечные оценки подвержены статистической ошибке. Поэтому, далее рассчитывали стандартную ошибку полученных АЭ.

Так как полученные частоты могут измениться при расчете на другой выборке, то было определено насколько существенны будут эти изменения, и какие минимальные интервалы значений покрывают реальные точные значения искомых частот. Другими словами, какой минимальный интервал содержит реальное значение искомой частоты с вероятностью 95%. Такой интервал является в статистике 95% доверительным интервалом (95% ДИ).

На следующем этапе была рассчитана атрибутивная эффективность (АтЭ), которая характеризует ту часть эффективности (долю), которая связана с исследуемым ЛП и объясняется им. АтЭ была рассчитана по формуле (3).

$АтЭ=АЭэ-АЭн=\frac{а}{с}-\frac{с}{В}$ (3)

На основе расчета относительный эффективности (ОЭ) по формуле (4) была показана сила связи между влиянием ЛП на лечение и исходом, то есть, во сколько раз увеличивается клиническая эффективность терапии при использовании анализируемых ЛП.

$ОЭ=\frac{АЭэ}{АЭн}=\frac{{\displaystyle \raisebox{1ex}{$а$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$А$}\right.}}{{\displaystyle \raisebox{1ex}{$с$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$В$}\right.}}$ (4)

Популяционная атрибутивная эффективность (ПАЭ) – абсолютная разница показателей во всей популяции и в неэкспонированной группе. ПАЭ аналогична АтЭ, но в отличие от последней характеризует популяционную составляющую эффективности (формула 5).

$ПАЭ=\frac{C}{Q}-\frac{c}{B}$ (5)

Оценку безопасности использования лекарственных препаратов проводили путем анализа потенциальных межлекарственных взаимодействий. Информацию о потенциальных взаимодействиях лекарственных препаратов получали на специализированном сайте – Drugs.com. Knowmore. Besure (https://www.drugs.com/interaction/list/).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Статистически значимыми показателями являются АтЭ, ОЭ, ПАЭ (табл. 2).

 

Таблица 2 – Результаты оценки клинической эффективности различных ЛП по показателю выживаемости в течение 28 дней при терапии тяжелых форм COVID-19

Статистический показатель	ЛП
	Дексаметазон	Тоцилизимуб	Руксолитиниб	Анакинра
Атрибутивная эффективность	3,1%	22,5%	14,3%	2,8%
Относительная эффективность	1,04	1,66	1,17	1,04
Популяционная атрибутивная эффективность	1%	16,5%	7%	1,9%
NNT	32	4	7	35

 

АтЭ для дексаметазона составила 3,1% (95% ДИ 0,9–5,3%); 22,5% (95% ДИ 4,6–40,4%) – для тоцилизумаба; 14,3% (95% ДИ –1,7–30,2%) – для руксолинитиба; 2,8% (95% ДИ –4,2–9,8%) – для анакинры. Данный показатель является статистически значимым для дексаметазона и тоцилизумаба.

ОЭ составила 1,04 (95% ДИ от 0,040 до 2,042) для дексаметазона; 1,66 (95% ДИ от 0,400 до 2,917) длятоцилизумаба; 1,17 (95% ДИ от 0,139 до 2,194) для руксолинитиба; 1,04 (95% ДИ от 0,038 до 2,046) для анакинры (рис. 1).

 

Рисунок 1 – Коридоры колебаний значений ОЭ с 95% ДИ влияния ЛП на показатели выживаемости в течение 28 дней

 

Однако нижние границы 95% ДИ попадают в область <1, что не позволяет считать данный показатель статистически значимым.

Для сравниваемых лекарственных препаратов нижняя граница 95% ДИ ПАЭ также попадает в область отрицательных значений, что не позволяет утверждать о статистической значимости полученного показателя и требует дополнительных подтверждений (рис. 2).

 

Рисунок 2 – Коридоры колебаний значений ПАЭ с 95% ДИ влияния исследуемых ЛП на показатель выживаемости при терапии тяжелых форм COVID-19

 

Сопоставляя значения 95% ДИ для ОЭ и ПАЭ, можно говорить о большем преимуществе ингибитора ИЛ-6 относительно других анализируемых ЛП.

Также были рассчитаны показатели NNT (Number Needed to Treat – среднестатистический показатель количества пациентов, которых необходимо лечить данным препаратом), чтобы предотвратить один дополнительный эпизод по сравнению с контрольной группой). NNT (дексаметазон) – 32; NNT (тоцилизумаб) – 4, NNT (руксолитиниб) – 7; NNT (анакинра) – 35. Согласно полученным данным, эффективность использования тоцилизумаба выше эффективности других сравниваемых ЛП. Наименьшей эффективностью, согласно результатам проведенных расчетов, обладает анакинра. Однако проведенное Shakoory c соавт. [8] исследование показало ее высокую эффективность по показателю выживаемости в течение 28-дневного периода среди пациентов с ДВС-синдромом и гепатобилиарной дисфункцией (табл. 3).

 

Таблица 3 – Результаты оценки клинической эффективности ингибитора ИЛ-1 9анакинры) по показателю выживаемости в течение 28 дней при терапии тяжелых форм COVID-19 у пациентов с гепатобилиарной дисфункцией и ДВС-синдромом

Статистический показатель	Ингибитор ИЛ-1 (анакинра)
	Общая структура пациентов	Пациенты с гепатобилиарными расстройствами и ДВС-синдромом	Пациенты без гепатобилиарных расстройств и ДВС-синдрома
Атрибутивная эффективность	2,8%	30,1%	0,8%
Относительная эффективность	1,04	1,85	1,01
Популяционная атрибутивная эффективность	1,9%	18,2%	0,5%
NNT	35	3	125

 

Полученные результаты позволяют говорить о выборе анакинры у пациентов с тяжелыми формами COVID-19, сопряженными ДВС-синдромом, а также с заболеваниями печени.

ОЭ анакинры среди пациентов с сопутствующими ДВС-синдромом и гепатобилиарными расстройствами более чем в 1,5 раза выше по сравнению с общей структурой пациентов (рис. 3).

 

Рисунок 3 – Коридоры колебаний значений ОЭс 95% ДИ влияния анакинры на показатели выживаемости в течение 28 дней у разных групп пациентов

 

Показатель ПАЭ выше более чем в 9 раз (рис. 4).

 

Рисунок 4 – Коридоры колебаний значений ПАЭ с 95% ДИ влияния анакинры на показатель выживаемости при терапии тяжелых форм COVID-19 у разных групп пациентов

 

По данным электронного ресурса Drugs.com, для дексаметазона выявлено 640 потенциальных взаимодействия, из которых 105 – опасные клинические взаимодействия, 485 – нежелательные; для тоцилизумаба – 258 потенциальных взаимодействия, из которых 40 – опасные клинические взаимодействия, 211 – нежелательные; для руксолинитиба – 356, из которых 84 – опасные клинические взаимодействия, 226 – нежелательные; для анакинры – 329, из которых 33 – опасные клинические взаимодействия, 289 – нежелательные (рис. 5).

 

Рисунок 5 – Потенциальные лекарственные взаимодействия лекарственных препаратов, направленных на устранение «цитокинового шторма» при лечении тяжелых состояний COVID-19

Примечание: согласно данным специализированного сайта – Drugs.com.Knowmore. Besure (URL: https://www.drugs.com/interaction/list/)

 

Также в ходе исследования были проанализированы межлекарственные взаимодействия между лекарственными препаратами, направленными на устранение «цитокинового шторма» при лечении тяжелых состояний COVID-19, которые потенциально могут иметь место в стационаре (табл. 4).

 

Таблица 4 – Межлекарственные взаимодействия лекарственных препаратов, направленных на устранение «цитокинового шторма» при лечении тяжелых состояний COVID-19

Межлекарственные взаимодействия		Уровень (значимость) клинического взаимодействия	Потенциальный риск клинического взаимодействия
Дексаметазон	Тоцилизумаб	–	–
	Руксолинитиб	Нежелательное	Индукторы CYP450 3A4 могут снижать концентрацию руксолитиниба в плазме крови, который метаболизируется изоферментом.
	Анакинра	–	–
Тоцилизумаб	Дексаметазон	–	–
	Руксолинитиб	–	–
	Анакинра	Опасное (жизнеугрожающее, следует избегать)	Риск усиления иммуносупрессии и повышение риска развития инфекционного процесса. Лечение ингибиторами ИЛ-6 ассоциировалось с серьезными, потенциально опасными для жизни и смертельными инфекциями, включая туберкулез, инвазивные грибковые инфекции, такие как кандидоз, аспергиллез и пневмоцистоз, а также другие оппортунистические инфекции. Случаи заболевания происходили в основном у пациентов, получавших сопутствующие иммунодепрессанты или кортикостероиды.
Руксолинитиб	Дексаметазон	Нежелательное	Индукторы CYP450 3A4 могут снижать концентрацию руксолитиниба в плазме крови, который метаболизируется изоферментом.
	Тоцилизумаб	–	–
	Анакинра	Нежелательное	Применение блокаторов интерлейкина-1 с другими иммуносупрессивными или миелосупрессивными агентами может повысить риск инфицирования. Блокада интерлейкина-1 сама по себе может вызвать нейтропению и тяжелые инфекции, а при наличии другой иммуносупрессивной терапии риск может быть повышен.
Анакинра	Дексаметазон	-	–
	Тоцилизумаб	Опасное (жизнеугрожающее, следует избегать)	Риск усиления иммуносупрессии и повышение риска развития инфекционного процесса.
	Руксолинитиб	Нежелательное	Применение блокаторов интерлейкина-1 с другими иммуносупрессивными или миелосупрессивными агентами может повысить риск инфицирования. Блокада интерлейкина-1 сама по себе может вызвать нейтропению и тяжелые инфекции, а при наличии другой иммуносупрессивной терапии риск может быть повышен.

Примечание: согласно данным специализированного сайта – Drugs.com.Knowmore. Besure (URL: https://www.drugs.com/interaction/list/)

 

Также были определены потенциальные межлекарственные взаимодействия, которых нужно избегать и которые могут зачастую встречаться при терапии пациентов с тяжелыми формами COVID-19 (табл. 5).

 

Таблица 5 – Потенциальные межлекарственные взаимодействия, которых следует избегать в терапии тяжелых состояний COVID-19 (ЛП, одновременное назначение с которым следует избегать (опасное жизнеугрожающее клинически значимое взаимодействие)

Дексаметазон	Тоцизимуб	Руксолитиниб	Анакинра
Фторхинолоны	Анакинра	Кларитромицин	Тоцилизумаб
Амиодарон	–	Флуконазол	–
–	–	Интроконазол	–
–	–	Кетоконазол	–
–	–	Вориконазол	–

 

Так, например, терапия фторхинолонами могла иметь место в лечении пневмонии у пациентов с COVID-19. В этом случае, на фоне использования фторхинолов, назначение дексаметазона опасно.

Определенную опасность представляет использование глюкокортикостероида дексаметазона при инфекционном процессе, способствуя развитию вторичной инфекции, суперинфекции. Однако данные, представленные в систематическом обзоре, посвященном использованию кортикостероиду в лечении сепсиса, показывают отсутствие статистически значимого различия в частоте развития суперинфекции при использовании длительных низко-дозированных курсов глюкокортикостероидов (16,75% относительно 16,11%) [10].

ОБСУЖДЕНИЕ

2 сентября 2020 г. ВОЗ опубликовала руководство по применению кортикостероидов у пациентов с COVID-19. ВОЗ рекомендует системные кортикостероиды для лечения пациентов с тяжелой и критической (крайне тяжелой) формой COVID-19. При этом не рекомендуется использовать кортикостероиды при лечении пациентов с нетяжелыми формами COVID-19, так как это не приносит пользы и может усугубить состояние пациента [11].

Терапия кортикостероидами должна проводиться с особой осторожностью у пациентов с сахарным диабетом. Учитывая тот факт, что среди пациентов с тяжелой степенью течения COVID-19, определенную часть занимают пациенты с сахарным диабетом, то при планировании закупок, а также бюджета, необходимо учитывать наличие тоцилизумаба для стабилизации состояния пациентов с развившимся «цитокиновым штормом», у которых использование дексаметазона опасно.

При использовании тоцилизумаба риск развития суперинфекции развивался в два раза чаще по сравнению с контролем при использовании у пациентов с COVID-19, находящихся на ИВЛ (54% относительно 26%) [7]. При этом статистически значимого изменения смертности в течение 28 дней в группе пациентов с суперинфекцией и без нее не было установлено.

Особой угрозой COVID-19 является переход пациентов в тяжелое и критическое состояния. У тяжелых пациентов, госпитализированных с диагнозом COVID-19, отмечается повышенный уровень цитокинов. Это увеличение может быть связано с синдромом высвобождения цитокинов («цитокиновый шторм»), который запускается рядом факторов (сепсис, онкологические заболевания, трансплантация органов), и в частности, вирусной инфекцией [12]. В основе патогенеза находятся нарушение механизмов клеточной цитотоксичности, избыточная активация цитотоксических лимфоцитов и макрофагов с массированным высвобождением провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (ФНО-α), интерлейкин 1 (ИЛ-1), интерлейкин 2 (ИЛ-2), интерлейкин 6 (ИЛ-6), интерлейкин 8 (ИЛ-8), интерлейкин 10 (ИЛ-10), гранулоцитарный колоний-стимулирующий фактор, моноцитарный хемоаттрактивный протеин 1), и маркеров воспаления (С-реактивный белок, сывороточный ферритин), инфильтрация внутренних органов и тканей активированными Т-лимфоцитами и макрофагами, что приводит к воспалительной реакции высокой интенсивности [13, 14].

Имеются данные об успешном использовании антагониста рецептора ИЛ-1 при развитии «цитокинового шторма» [15]. Анализ данных фазы III рандомизированного исследования использования антагониста рецептора ИЛ-1 (анакинры) свидетельствует о значительном улучшении выживаемости и отсутствии серьезных побочных реакций пациентов при развитии сепсиса [8]. Использование антагониста рецептора ИЛ-1 при тяжелых формах COVID-19 может быть перспективным направлением в терапии и требует дополнительных исследований.

Особое место в развитии «цитокинового шторма» у пациентов с COVID-19 принадлежит ИЛ-6, поэтому воздействие на ИЛ-6 и/или механизмы, связанные с его продукцией, являются точкой приложения в лечении тяжелых пациентов. Для лечения «цитокинового шторма» при COVID-19 применяются блокаторы интерлейкина 6 (ИЛ-6) [16]. Так, тоцилизумаб, представляющий собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое оказывает антагонистическое действие на рецептор ИЛ-6 и использующийся согласно рекомендациям в лечении ревматоидного артрита, может играть ключевую роль в лечении тяжело больных пациентов с COVID-19 [17]. При использовании тоцилизумаба показано улучшение основных показателей в течении COVID-19 и снижение смертности в тяжелых и критических состояниях [18].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе проведенного анализа установлено, что наибольшие показатели эффективности имеет ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб, далее следует системный глюкокортикостероид дексаметазон. Показатель АтЭ и знасения 95% ДИ для обоих ЛП оказался статистически значимым. Показатели ОЭ и ПАЭ также выше для тоцилизумаба, однако 95% ДИ этих показателей попадают в область статистически незначимых значений, что требует дополнительных подтверждений их эффективности. Выбор ЛП должен осуществляться исходя из состояния пациента, сопутствующих заболеваний и используемых в терапии ЛП с целью минимизации риска нежелательных межлекарственных взаимодействий. Для ингибитора ИЛ-1 анакинры на фоне самой низкой эффективности среди сравниваемых ЛП установлена высокая эффективность для пациентов с сопутствующими гепатобилиарными расстройствами и ДВС-синдромом, что следует учитывать при лечении таких больных.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Данная работа не имела финансирования от сторонних организаций.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ВКЛАД АВТОРОВ

Жукова О.В. – сбор, обработка материала, статистическая обработка, написание текста;

Каграманян И.Н. – написание текста, редактирование;

Хохлов А.Л. – концепция и дизайн исследования.

Об авторах

Ольга Вячеславовна Жукова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: ov-zhukova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6454-1346

кандидат фармацевтических наук, доцент, заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии

Россия, 603950, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

Игорь Николаевич Каграманян

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет)

Email: orgzdrav21@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2139-6847

доктор медицинских наук, доцент, профессор Института лидерства и управления здравоохранением

Россия, 119991, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Александр Леонидович Хохлов

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: al460935@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0032-0341

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и этики применения лекарств ЮНЕСКО

Россия, 150000, Ярославская область, г. Ярославль, ул. Революционная, 5

Список литературы

Дополнительные файлы