Исследование биоэквивалентности воспроизведенного препарата молнупиравира у здоровых добровольцев

Полный текст

Список сокращений: COVID-19 – новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2; NHC – N-гидроксицитидин; ДИ – доверительный интервал; AUC – площадь под кривой «концентрация–время»; AUC_0–t/AUC_0–16 – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» от нуля до последнего отбора крови при котором концентрация препарата равна или выше нижнего предела количественного определения; AUC_0–∞ – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время», начиная с нулевого значения времени, экстраполированная до бесконечности; C_max – максимальная концентрация препарата в плазме крови; NHC-TP – N-гидроксицитидин трифосфат; T_max – время достижения максимальной концентрации; ВЭЖХ-МС/МС – высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией; GLP – надлежащая лабораторная практика; НЯ/СНЯ – нежелательное/серьезное нежелательное явление; ТСКР – тест сравнительной кинетики растворения; ИМТ – индекс массы тела.

ВВЕДЕНИЕ

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) существенно увеличила нагрузку на системы здравоохранения по всему миру и потребовала решительных мер, в частности, активного поиска эффективных методов лечения [1–4]. В настоящий момент для лечения COVID-19 существует 3 основных направления терапии: этиотропная (противовирусная), патогенетическая и симптоматическая.

Молнупиравир относится к противовирусным препаратам, эффективным в отношении SARS-CoV-2. Он представляет собой пролекарство, которое по химической структуре является 5’-изобутиратным эфиром аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC). Попадая в кровоток, молнупиравир гидролизуется до NHC, который при проникновении в клетку превращается в фармакологически активный N-гидроксицитидин трифосфат (NHC-TP). NHC-TP, в свою очередь, встраивается в вирусную РНК с помощью РНК-полимераз вируса и генерирует ошибки в его генетическом коде. Ошибки генома, вызванные NHC-TP, накапливаются, нарушая репликацию вируса. Таким образом, реализуется противовирусное действие молнупиравира [5–7].

В клинических исследованиях молнупиравир продемонстрировал эффективность в терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19 и благоприятный профиль безопасности [8–12]. Рекомендованным режимом дозирования молнупиравира при COVID-19 является прием 800 мг 2 р/сут независимо от приема пищи в течение 5 дней.

В конце 2021 года молнупиравир был одобрен для применения у взрослых пациентов с COVID-19 лёгкого и среднетяжёлого течения с факторами риска развития тяжёлого течения в различных странах, в т.ч. в США, странах Европы и Великобритании. Помимо этого, он внесен во Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», начиная с версии 14 от 27.12.2021 г.

Оригинальным препаратом молнупиравира является Лагеврио, который был зарегистрирован в России в 2022 г. ООО «МСД Фармасьютикалс» и представлен в форме капсул с дозировкой 200 мг. ООО «Технология лекарств» был разработан воспроизведенный препарат молнупиравира – АЛАРИО-ТЛ. Для подтверждения биоэквивалентности разработанного воспроизведенного и оригинального препаратов было проведено настоящее исследование биоэквивалентности.

ЦЕЛЬ. Оценка биоэквивалентности воспроизведенного препарата молнупиравира АЛАРИО-ТЛ и оригинального препарата Лагеврио при однократном пероральном применении у здоровых добровольцев.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Оценка биоэквивалентности препаратов производилась в рамках 1-го этапа клинического исследования с комбинированным двухэтапным дизайном (№ CJ051025138). Первый этап данного исследования, то есть исследование биоэквивалентности, представлял собой рандомизированное двухпериодное перекрестное исследование с однократным пероральным приемом исследуемого и референтного препаратов натощак в дозе 200 мг здоровыми добровольцами.

Дизайн исследования был разработан с учетом как российских рекомендаций по проведению исследований биоэквивалентности¹, так и международных руководств². Также при планировании дизайна были учтены рекомендации ВОЗ³ по проведению исследований биоэквивалентности препаратов на основе молнупиравира.

До начала исследования протокол № CJ051025138 был одобрен Минздравом России и Советом по этике при нем (разрешение № 294 от 20.04.2022 г.), а также локальным этическим комитетам исследовательского центра (протокол № 236 от 28.04.2022 г.). Исследование проводилось в полном соответствии с требованиями надлежащей клинической практики Международного совета по гармонизации (ICH GCP) E6 (R2), правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, этическими принципами Хельсинкской декларации последнего пересмотра и другими применимыми законодательными актами Российской Федерации и Евразийского экономического союза.

Клинический этап исследования биоэквивалентности был проведен на базе центра ООО «НИЦ Эко-безопасность» в период с 28 апреля по 18 мая 2022 г.

Перед началом исследования был проведен тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР) и сравнительное количественное определение с использованием тех же серий, которые в дальнейшем использовались в исследовании биоэквивалентности. ТСКР проводили с использованием прибора типа «Лопастная мешалка» и приспособления для погружения в условиях вращения мешалки 75 об/мин, температуре 37±0,5°С и объеме среды – 900 мл. Для испытания использовали три среды растворения: буферный раствор рН 1,2; ацетатный буферный раствор рН 4,5; фосфатный буферный раствор рН 6,8. Анализ проб в точках 10, 15, 20, 30, 45, 60 мин выполняли методом УФ-спектрофотометрии. В результате как для исследуемого, так и референтного препарата, во всех средах наблюдалось высвобождение более 85% действующего вещества в течение 15 мин, что позволило считать кинетику растворения эквивалентной без математической оценки. Количественное определение показало, что содержание действующего вещества в препаратах отличается не более, чем на 5%, а профили высвобождения молнупиравира при ТСКР эквивалентны, что подтверждало корректность выбора серий исследуемого и референтного препаратов.

Исследуемая популяция

В общей сложности в данном исследовании был скринирован 31 здоровый доброволец, скрининг успешно прошли и рандомизированы 28 добровольцев (по 14 добровольцев в каждой группе). Рандомизация проводилась методом конвертов. К основным критериям включения относились: мужской пол; возраст 18–45 лет; индекс массы тела 18,5–30 кг/м², верифицированный диагноз «здоров» по данным стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования. К участию в исследовании не допускались добровольцы с положительным тестом на SARS-CoV-2, отягощенным аллергологическим анамнезом, гиперчувствительностью к компонентам исследуемых препаратов, а также хроническими заболеваниями различных систем органов. К критериям досрочного исключения добровольцев из исследования относились: отзыв информированного согласия, возникновение нежелательных явлений (НЯ) или серьёзных нежелательных явлений (СНЯ) у добровольцев, при которых дальнейшее участие в исследовании было нежелательным, смерть, прием запрещенной терапии, а также существенные нарушения требований протокола. Замена выбывших добровольцев не была предусмотрена.

Прием исследуемых препаратов

Исследуемым объектом (Т) в настоящем исследовании был воспроизведенный препарат молнупиравира – АЛАРИО-ТЛ (АО «Р-Фарм», Россия), в лекарственной форме капсулы, 200 мг. В качестве референтного препарата (R) использовался оригинальный препарат Лагеврио, капсулы, 200 мг (Patheon Pharma Services, Thermo Fisher Scientific Inc, США). Добровольцев рандомизировали в одну из групп с разной последовательностью приема препаратов (TR или RT). Прием препаратов осуществлялся двукратно с интервалом 3 сут в дозе 200 мг (по 1 капсуле). Соответственно, в группе № 1 (TR) добровольцы в 1 периоде однократно принимали исследуемый препарат, а в периоде 2 – препарат сравнения; в группе № 2 (RT) – наоборот. Длительность отмывочного периода была выбрана с целью исключить возможное влияние приема молнупиравира в 1-м периоде исследования на фармакокинетические (ФК) параметры препарата во 2 периоде. Средний период полувыведения основного метаболита молнупиравира NHC составляет около 3,3 ч. Таким образом, для гарантированного снижения концентрации молнупиравира ниже порога количественного определения у добровольцев в начале 2-го периода исследования промежуток между приемами препаратов должен составлять, по крайней мере, 5 периодов полувыведения, то есть не менее 16,5 ч.

Препараты принимали утром натощак после воздержания от приема пищи не менее 10 ч, запивая 200 мл негазированной питьевой воды комнатной температуры. Добровольцы должны были находиться в положении «сидя» в течение 4 ч после приема препарата (было допустимо вставать и ходить, не допускалось положение «лежа»). В случае, если в течение первых 4 ч после приема препарата в любом из периодов исследования у добровольца возникала рвота или диарея, он выбывал из исследования.

Отбор проб и пробоподготовка

Временные точки отбора биообразцов для оценки концентрации NHC в плазме были выбраны таким образом, чтобы получить наиболее полные данные для каждого фрагмента фармакокинетической кривой. С этой целью был предусмотрен частый отбор образцов вблизи T_max (~1 ч при приеме молнупиравира в дозе 200 мг), а также не менее 3–4 точек в течение терминальной фазы. Таким образом, отбор биообразцов производился в следующих точках: перед приемом исследуемого/референтного препарата и далее через 15, 30, 45, 60 мин, 1 ч 15 мин, 1 ч 30 мин, 1 ч 45 мин, 2 ч, 2 ч 15 мин, 2 ч 30 мин, 2 ч 45 мин., 3 ч., 3 ч 30 мин., 4 ч, 5 ч, 6 ч, 8 ч, 10 ч, 12 ч и 16 ч после приема препарата в каждом из 2-х периодов исследования (всего 21 точка отбора в периоде). Перенос сроков забора образцов крови для определения концентрации молнупиравира не допускался в первые 2 ч; допускался не более, чем на 5 мин в период с 3 до 16 ч.

Венозную кровь в объеме не менее 6 мл отбирали в специальные пробирки-вакутейнеры, содержащие антикоагулянт К₂ЭДТА. Плазму крови отделяли центрифугированием с ускорением 2000 g в течение 10 мин. Далее пробирки замораживали и хранили при температуре не выше –65^оС. Промежуток времени между отбором крови, ее центрифугированием и замораживанием не превышал 30 мин.

 

Рисунок 1 – Дизайн исследования биоэквивалентности

 

Рисунок 2 – Динамика концентраций метаболита NHC (среднее и 95% ДИ) после приема исследуемого и референтного препаратов (n = 28)

Примечание: R – референтный препарат, T – исследуемый препарат.

 

Аналитический метод

В качестве аналита в данном исследовании был выбран основной метаболит молнупиравира – NHC, поскольку молнупиравир подвергается гидролизу до NHC раньше, чем достигает системного кровотока, вследствие чего неизмененный молнупиравир практически не определяется в крови.

Вся пробоподготовка проводилась в условиях охлаждения на ледяной бане, поскольку при комнатной температуре гидролиз молнупиравира ферментами плазмы продолжался после отбора проб. Извлечение NHC из плазмы крови осуществляли путем осаждения белков плазмы крови охлажденным метанолом, содержащим 0,1% муравьиной кислоты.

Определение концентрации NHC в плазме крови было проведено с использованием валидированной методики высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). Методика определения была разработана и валидирована в соответствии со стандартами надлежащей лабораторной практики (GLP) и рекомендациям Приложения № 6 к «Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов» в рамках Евразийского экономического союза. Валидация была проведена по основным характеристикам методики: степень извлечения соединений из плазмы и матричный эффект; нижний предел количественного определения (НПКО); калибровочный диапазон; точность и прецизионность; селективность (специфичность); перенос пробы; стабильность соединений.

Анализ полученных образцов проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе Infinity 1290 (Agilent) с масс-спектрометрическим детектором Triple Quad 5500+ (AB Sciex Pte. Ltd., Сингапур) с тройным квадруполем и ионизацией электроспреем. Хроматографическое разделение осуществляли на хроматографической колонке Phenomenex Kinetex EVO C18 (100A 50×2,1 мм, 2,6 мкм) в градиентном режиме элюирования при скорости потока 0,4 мл/мин. Объем вводимой пробы составил 2 мкл. В качестве подвижной фазы использовали смесь растворов ацетата аммония и метанола. В этих условиях время удерживания для N-гидроксицитидина составило 0,5 мин, внутреннего стандарта толбутамида – 1,8 мин. Общее время анализа составило 4 мин.

Для селективного и чувствительного детектирования исследуемых соединений были выбраны оптимальные условия ионизации в электроспрее и регистрации отрицательно заряженных ионов (MRM переходы для NHC составили 258,2/126,1, для толбутамида – 269,1/170,2).

Количественную обработку данных проводили в программе Analyst 1.7.2, (AB Sciex Pte. Ltd., Сингапур) методом внутреннего стандарта (раствор толбутамида в концентрации 1 мг/мл).

Концентрация аналита рассчитывалась из калибровочной зависимости отношения площади хроматографического пика аналита к площади пика внутреннего стандарта от номинальной концентрации аналита. Калибровочные кривые представляли собой линейные функции, линейный диапазон концентраций для NHC составил 20–5000 нг/мл.

Оценка безопасности

С целью анализа безопасности проводилась периодическая оценка физиологических (артериальное давление, частота пульса, температура тела), гематологических (эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов) и биохимических (аланинаминотрасфераза, аспартатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа, креатинфосфокиназа, мочевая кислота, глюкоза, билирубин общий, креатинин) показателей, анализа мочи, а также регистрация НЯ и СНЯ. Соответствующие лабораторные и инструментальные обследования производились на скрининге, а также на очных визитах в 1, 4 и 6 сут от начала исследования. Дополнительной точкой для мониторинга безопасности был выбран телефонный визит на 10±1 сут. В качестве конечных точек для оценки безопасности были выбраны: частота и тяжесть всех случаев НЯ и СНЯ, частота случаев НЯ 3–5 степени по NCI CTCAE 5.0, а также частота случаев досрочного прекращения участия в исследовании, связанных с НЯ/СНЯ.

Статистический анализ

Статистический анализ был проведен при помощи программного пакета для статистического анализа R, версия 4.2.0. (R Foundation, Австрия).

Расчет размера выборки производился с учетом выбранного уровня статистической значимости α, равного 0,05, мощности – 0,8 (80%), а также интраиндивидуального коэффициента вариации для C_max и AUC 22% молнупиравира – 0,22 (22%).

Анализ фармакокинетики и биоэквивалентности проводили в популяции всех добровольцев, у которых было пропущено не более 2 отборов образцов крови в каждом из периодов, и не более 2-х отборов подряд. Анализ безопасности проводили в популяции всех участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого или референтного препаратов.

На основании полученных значений концентраций NHC в плазме крови добровольцев, в предусмотренные настоящим протоколом временные интервалы были рассчитаны основные фармакокинетические показатели: C_max – максимальная концентрация лекарственного вещества в крови добровольцев; T_max – время достижения C_max; AUC_(0–t) – суммарная площадь под кривой «концентрация -время» в интервале времени от 0 до 16 часов; T_1/2 – период полувыведения; AUC_(0–∞) – площадь под кривой «концентрация-время» в интервале времени от 0 до бесконечности.

Все вышеперечисленные параметры были представлены с помощью среднего арифметического + стандартное отклонение (M+SD), за исключением T_max, для которого использовали медиану, минимум и максимум.

Оценка биоэквивалентности препаратов производилась путем сравнения границ доверительных интервалов (ДИ) для отношения геометрических средних показателей AUC_(0–16) и C_max после приема исследуемого и референтного препаратов с установленными границами эквивалентности, равными 80,00–125,00%. Для установления биоэквивалентности использовался дисперсионный анализ (ANOVA) логарифмически преобразованных показателей NHC, необходимых для оценки биоэквивалентности (AUC и С_max). На основе остаточной вариации дисперсионных моделей были рассчитаны коэффициенты вариации исследуемых показателей и построены соответствующие ДИ (в логарифмической шкале) для поиска различия между сравниваемыми лекарственными препаратами. Полученные ДИ подвергались обратному преобразованию, чтобы построить желаемые ДИ для отношения средних в исходных (не преобразованных) единицах измерения.

Статистический анализ принимал во внимание источники вариабельности, способные повлиять на изучаемую переменную. В моделях дисперсионного анализа использовались фиксированные факторы: последовательность применения препаратов, субъект исследования, вложенный в последовательность, период и лекарственный препарат. Дисперсионный анализ применялся для проверки гипотез о статистической значимости вклада каждого из указанных факторов в наблюдаемую вариабельность. Полученная с помощью дисперсионного анализа оценка остаточной вариации использовалась при расчёте 90%-ного доверительного интервала для отношения средних значений соответствующего фармакокинетического показателя.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Популяция

Всего в исследование было включено 28 добровольцев мужского пола. Все рандомизированные добровольцы были представителями европеоидной расы. Рост и масса тела участников исследования находились в пределах нормальных значений по индексу массы тела (ИМТ). Средний возраст составил 26,46 (±4,74) лет, масса тела – 77,55 (±9,20) кг, а ИМТ – 23,71 (±2,07) кг/м². Все добровольцы завершили исследование согласно протоколу, в связи с чем были включены в популяцию для оценки фармакокинетики и биоэквивалентности.

Оценка фармакокинетики и биоэквивалентности

По результатам анализа концентрации NHC в плазме крови добровольцев были рассчитаны основные параметры фармакокинетики молнупиравира, представленные в таблице 1.

 

Таблица 1 – Полученные значения фармакокинетических параметров после приема исследуемого и референтного препаратов (n = 28)

ФК показатели	Исследуемый препарат (n = 28)	Референтный препарат (n = 28)
AUC(0–16), (нг/мл)*ч	2229,66 (±963,99)	2083,21 (±656,45)
Cmax, нг/мл	1028,12 (±503,31)	972,68 (±317,16)
AUC(0–∞), (нг/мл)*ч	2327,01 (±984,49)	2154,71 (±673,22)
Tmax, ч	1,3 (0,8–2,5)	1,5 (0,8–2,3)
T1/2, ч	1,7 (±0,42)	1,58 (±0,26)

Примечание: n – число наблюдений; C_max – максимальная концентрация лекарственного вещества в крови добровольцев; T_max – время достижения C_max; T_{1/2 –} период полувыведения; AUC_(0–16) – суммарная площадь под кривой «концентрация – время» в интервале времени от 0 до 16 часов; AUC_(0–∞) – площадь под кривой «концентрация-время» в интервале времени от 0 до бесконечности.

 

Значения показателей представлены в виде среднего арифметического (стандартное отклонение), кроме T_max, который представлен в виде медианы (минимум – максимум).

Фармакокинетические параметры молнупиравира после приема исследуемого и референтного препаратов были схожи между собой. Так максимальная концентрация C_max NHC после приема исследуемого препарата составила 1028,12±503,31 нг/мл, в то время как после приема референтного препарата этот показатель был равен в среднем 972,68±317,16 нг/мл. Площадь под кривой, оцененная за период до 16 ч после приема лекарственного препарата AUC_(0-16) была равна 2229,66±963,99 нг*ч/мл после приема исследуемого препарата и 2083,21±656,45 нг*ч/мл после приема референтного препарата.

На рисунке 2 представлен график изменения концентраций NHC после приема исследуемого и референтного препаратов.

После расчета ФК показателей была проведена статистическая оценка биоэквивалентности. Поскольку результаты расчетов показали, что AUC_(0–16) составляла более 80% от значения AUC_(0–∞), для установления биоэквивалентности использовались значения AUC_(0–16).

По результатам проведенного статистического анализа, 90% ДИ для отношения средних геометрических AUC_(0–16) исследуемого и референтного препаратов составили 96,31% – 113,64% по NHC. Для соотношения средних геометрических C_max исследуемых препаратов 90% ДИ составил 91,37% – 114,8%. Полученные интервалы соответствуют установленному пределу эквивалентности для AUC_(0-16) и C_max – 80,00–125,00%, что свидетельствует о биоэквивалентности исследуемых препаратов (табл. 2). Результаты ANOVA показали, что такие источники вариации, как различия между лекарственными препаратами, между субъектами (межиндивидуальные различия), а также последовательность приема и периоды исследования не оказывали значимого влияния на оцениваемые переменные.

 

Таблица 2 – Значения рассчитанных 90% ДИ для отношений средних геометрических значений фармакокинетических показателей NHC после приема исследуемого и референтного препаратов

Показатель	Соотношение средних геометрических T/R	Рассчитанные значения ٩٠٪ ДИ	CVintra1
AUC(0–16)	104,6%	96,31% – 113,64%	18,30%
Cmax	102,4%	91,37% – 114,80%	25,44%

Примечание: ¹ – CV_intra – интраиндивидуальный коэффициент вариабельности; ДИ – доверительные интервалы; Т – исследуемый препарат, R – референтный препарат.

 

Безопасность

На протяжении всего исследования как исследуемый, так и референтный препараты хорошо переносились добровольцами. Показатели гематологического и биохимического анализа крови, а также анализа мочи и физиологических показателей у большинства добровольцев оставались в норме в течение всего исследования. Любые отклонения от нормы лабораторных и инструментальных показателей регистрировали в качестве НЯ. Всего в исследовании было зарегистрировано 5 НЯ: повышение диастолического артериального давления, повышение числа лейкоцитов, снижение или увеличение числа лимфоцитов, повышение уровня креатинфосфокиназы. Зарегистрированные отклонения имели случайный разнонаправленный характер. Все НЯ имели 1 степень тяжести по CTCAE 5.0. Перечень НЯ представлен в таблице 3.

 

Таблица 3 – Сводная таблица частоты НЯ после приема каждого из препаратов

Нежелательное явление	Исследуемый препарат (N = 28)	Референтный препарат (N = 28)	Значение р1
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Повышение диастолического артериального давления	1 (3,6%)	0 (0,0%)	1,000
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение числа лейкоцитов	0 (0,0%)	1 (3,6%)	1,000
Снижение числа лимфоцитов	1 (3,6%)	0 (0,0%)	1,000
Увеличение числа лимфоцитов	1 (3,6%)	0 (0,0%)	1,000
Повышение уровня креатинфосфокиназы	1 (3,6%)	0 (0,0%)	1,000

Примечание: ¹ – критерий Мак-Немара с поправкой Эдвардса. Все НЯ, приведенные в таблице, относятся к 1 степени тяжести.

 

По заключению исследователей все зарегистрированные НЯ были не связаны с исследуемыми препаратами, т.е. степень связи расценена как «сомнительная».

При сравнении частоты регистрации отдельных НЯ не было выявлено достоверных различий (р>0,05) после приема исследуемого препарата и референтного препаратов, на основании чего можно сделать вывод о схожей переносимости препаратов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Молнупиравир по своей структуре является низкомолекулярным рибонуклеозидным пролекарством, которое гидролизуется в крови до N-гидроксицитидина. Молнупиравир обладает противовирусной активностью в отношении различных вариантов SARS-CoV-2 [13–15] и других РНК-содержащих вирусов, таких как вирус гриппа, вирус Эбола и респираторно-синцитиальный вирус [16–20]. В ходе доклинической разработки в испытаниях in vitro и in vivo молнупиравир показал высокую эффективность против SARS-CoV-2, а также низкую токсичность в отношении животных [21, 22]. В клинических исследованиях, проведенных для оригинального препарата, молнупиравир продемонстрировал эффективность в терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19 легкого и среднетяжелого течения [11, 12, 23, 24]. В наиболее масштабном исследовании 3-й фазы MOVe-OUT (NCT04575597), в которое было включено 1433 пациента, было установлено, что молнупиравир в дозе 800 мг 2 р/сут в течение 5 дней достоверно снижал риск госпитализации или смерти по сравнению с плацебо [12]. В популяции mITT, представленной рандомизированными пациентами, которые приняли по крайней мере одну дозу молнупиравира или плацебо и не были госпитализированы до начала терапии, частота госпитализации или смерти составила 6,8% (48 из 709 пациентов) в группе молнупиравира и 9,7% (68 из 699 пациентов) в группе плацебо. Разница между группами составила 3% [95% ДИ –5,9; –0,1]. Кроме того, препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности. Доля пациентов, у которых было зарегистрировано хотя бы одно НЯ, была сходной в обеих группах (30,4% в группе молнупиравира и 33,0% в группе плацебо). Учитывая широкое распространение новой коронавирусной инфекции COVID-19, выход на рынок биоэквивалентного воспроизведенного препарата молнупиравира позволит повысить доступность эффективного и безопасного лечения данного заболевания.

В результате проведенного исследования биоэквивалентности было установлено, что ФК параметры воспроизведенного препарата молнупиравира сопоставимы с параметрами реферетного (оригинального) препарата. Кроме того, ФК параметры исследуемого препарата оказались сопоставимы с данными, полученными в результате исследования 1-х фазы оригинального препарата Лагеврио. Так среднее геометрическое C_max, полученное в исследовании EIDD-2801-1001-UK [25] оригинального препарата при однократном приеме 200 мг составило 926 нг/мл, при этом среднее геометрическое этого показателя для исследуемого препарата в данном исследовании биоэквивалентности составило 950 нг/мл. Аналогичные тенденции прослеживаются и по показателю AUC_0–∞: значение среднего геометрического показателя в исследовании оригинального препарата составило 1830 нг*ч/мл, а исследуемого препарата в данном исследовании биоэквивалентности – 2189 нг*ч/мл.

После расчета ФК показателей исследуемого и референтного препаратов в данном исследовании было проведено статистическое определение биоэквивалентности, по результатам которого было установлено, что полученные 90% ДИ полностью укладываются в требуемый диапазон 80,00–125,00% для AUC_(0–16) и C_max, который был установлен в соответствии с протоколом и «Правилами проведения исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов» в рамках Евразийского Экономического Союза, утвержденными Решением Совета Евразийской Экономической Комиссии № 85 от 03.11.2016 г., а также международным руководством по биоэквивалентности Европейского агентства лекарственных средств (ЕМА).

Спектр зарегистрированных НЯ соответствовал профилю безопасности оригинального препарата молнупиравира. Частота регистрации НЯ не имела различий после приема исследуемого и референтного препаратов. Таким образом, можно заключить, что в рамках проведенного клинического исследования исследуемый и референтный препараты продемонстрировали аналогичные характеристики безопасности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе проведения данного исследования биоэквивалентности были получены результаты, полностью соответствующие всем критериям для лекарственных препаратов, установленным в общепризнанных международных руководствах. Таким образом, можно заключить, что исследуемый и референтный препараты молнупиравира являются биоэквивалентными. Также по результатам исследования можно сделать вывод о том, что препараты обладают сходными профилями безопасности.

На основании результатов проведенного исследования биоэквивалентности и безопасности в июле 2022 г. лекарственный препарат АЛАРИО-ТЛ был зарегистрирован в Российской Федерации по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций⁴.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Данное исследовании выполнено при финансировании группы компаний АО «Р-Фарм».

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Клиническое исследование было организовано спонсором АО «Р-Фарм». Авторы статьи: В.Г. Мозговая, О.В. Филон, А.В. Зинковская, В.Г. Игнатьев, М.Ю. Самсонов, И.С. Козлова, Е.К. Ханонина являются сотрудниками компании АО «Р-Фарм».

ВКЛАД АВТОРОВ

В.Б. Василюк – проведение исследования; А.Ю. Бородулаева, П.В. Соболев, А.Г. Никифорова – разработка, валидация аналитической части, анализ биообразцов; В.Г. Мозговая, О.В. Филон – разработка дизайна исследования, написание и редактирование текста; И.С. Козлова, Е.К. Ханонина – анализ результатов, написание и редактирование текста публикации; А.В. Петкова – статистическая обработка результатов исследования; В.Г. Игнатьев, М.Ю. Самсонов – постановка цели, разработка дизайна исследования.

¹ Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза».

² Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the investigation of bioequivalence. Doc. Ref.: CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **, 2010. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf

³ Рекомендациям ВОЗ по изучению препаратов, содержащих в качестве действующего вещества молнупиравир. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://extranet.who.int/pqweb/sites/default/files/documents/BE_molnupiravir_Nov2021.pdf

⁴ Государственный реестр лекарственных средств. АЛАРИО-ТЛ. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ad6c6196-0400-4d82-a656-56178a7c6e85

Об авторах

Василий Богданович Василюк

Общество с ограниченной ответственностью «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность» (ООО «НИЦ Эко-безопасность»); Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: vasilyuk_vb@ecosafety.ru
ORCID iD: 0000-0003-2503-4402

доктор медицинских наук, управляющий ООО «НИЦ Эко-безопасность»; профессор кафедры токсикологии, экстремальной и водолазной медицины ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России

Россия, 196143, г. Санкт-Петербург, пр-т Юрия Гагарина, д. 65; 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Анна Юрьевна Бородулева

Общество с ограниченной ответственностью «Экзактэ Лабс»

Email: anna.boroduleva@exactelabs.com
ORCID iD: 0000-0003-1074-5551

старший химик-аналитик

Россия, 117246, Москва, Научный проезд, д. 20, стр. 2

Павел Дмитриевич Соболев

Общество с ограниченной ответственностью «Экзактэ Лабс»

Email: pavel.sobolev@exactelabs.com
ORCID iD: 0000-0003-3634-596X

заведующий лабораторией биоаналитики

Россия, 117246, Москва, Научный проезд, д. 20, стр. 2

Айыына Григорьевна Никифорова

Общество с ограниченной ответственностью «Экзактэ Лабс»

Email: aiyyna.nikiforova@exactelabs.com
ORCID iD: 0000-0002-5719-0787

руководитель отдела биоаналитики

Россия, 117246, Москва, Научный проезд, д. 20, стр. 2

Валентина Геннадьевна Мозговая

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: mozgovay@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-8934-8884

научный советник

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Ольга Владимировна Филон

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: ov.filon@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-8735-7429

директор департамента

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Анна Васильевна Зинковская

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: zinkovskaya@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-7028-0496

руководитель группы биостатистики департамента доклинической и клинической разработки

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Василий Геннадьевич Игнатьев

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: info@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0003-2818-6583

кандидат медицинских наук, генеральный директор

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Михаил Юрьевич Самсонов

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: samsonov@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0003-2685-1623

кандидат медицинских наук, доцент, медицинский директор

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Ирина Сергеевна Козлова

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: is.kozlova@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-2536-296X

медицинский писатель

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Елизавета Константиновна Ханонина

Акционерное общество «Р-Фарм»

Автор, ответственный за переписку.
Email: khanonina@rphapm.ru
ORCID iD: 0000-0001-5848-0869

младший специалист

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Список литературы

Дополнительные файлы