РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ КАРТ-ИЗВЕЩЕНИЙ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ АНТИБИОТИКОВ ПЕНИЦИЛЛИНОВОГО РЯДА С ПРИМЕНЕНИЕМ МЕТОДА СИСТЕМЫ ПРОБЛЕМ, СВЯЗАННЫХ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

История клинического применения препаратов группы пенициллинов началась в 1940 г. после первого экспериментального исследования пенициллина на мышах, подтвердившего высокую антибактериальную активность этого препарата при стафилококковой инфекции [1]. В настоящее время препараты группы пенициллинов являются основой современной антибактериальной химиотерапии и занимают важнейшее место в терапии различных инфекционных заболеваний [2]. Широкое использование β-лактамных антибиотиков группы пенициллинов в практической медицине, официально допустимое их назначение особым категориям пациентов (дети, беременные и лактирующие женщины, лица пожилого возраста) требует серьезного отношения к изучению безопасности и оценке рисков при проведении антибактериальной фармакотерапии [3, 4]. Исследования нежелательных реакций (НР) антибактериальных препаратов, проведенные Jung I.Y. и соавт. в Южной Корее, подтверждают высокую частоту НР, ассоциированных с применением пенициллинов (16% от общего количества случаев на химиотерапевтические средства), основными проявлениями которых являлись аллергические реакции и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта [5]. Многочисленные исследования по изучению безопасности группы пенициллинов были проведены также на территории Российской Федерации [6, 7]. Они позволили выявить высокую частоту развития НР, обусловленных чаще всего отсутствием сбора аллергологического анамнеза пациента, превышением рекомендованных доз лекарственных средств, а также несоблюдением кратности введения антибиотиков пенициллиновой группы.

ЦЕЛЬЮ работы было ретроспективное изучение случаев НР, а также выявление и анализ проблем, связанных с применением лекарственных препаратов (Drug-related problems, DRP) группы пенициллинов, с помощью квалификационной системы DRP PCNE V9.0.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Объектами исследования послужили случаи развития НР при применении группы пенициллинов в стационарных, амбулаторных учреждениях, а также при использовании препаратов в виде самолечения; мы проанализировали данные карт-извещений о НР, зарегистрированных в региональной (Республика Крым) базе спонтанных сообщений ARCADe (Adverse Reactions in Crimea, Autonomic Database) за период 2009–2018 гг.

Выявление случаев развития НР при применении изучаемой группы лекарственных средств (ЛС) проводился с учетом кодов Анатомо-терапевтически-химической (АТХ) классификации лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [8], данных инструкций Государственных реестров лекарственных средств Российской Федерации и Украины (для случаев, зарегистрированных до вступления Республики Крым в состав Российской Федерации в 2014 году). В соответствии с АТХ-классификацией лекарственным препаратам группы пенициллинов присвоен код J01C – бета-лактамные антибиотики – пенициллины.

Серьезность НР устанавливалась в соответствии с определением, содержащимся в пункте 51 статьи 4 Федерального закона № 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств» [9].

Оценка степени достоверности причинно-следственной связи (ПСС) проводилась в соответствии с рекомендациями сотрудничающего центра по мониторингу безопасности препаратов ВОЗ [10]. Согласно этой классификации, выделяют 6 степеней достоверности причинно-следственной связи, из которых только 3 первых степени (определенная, вероятная, возможная) относятся к высокой степени достоверности причинно-следственной связи и дают право на перевод нежелательных явлений в статус «нежелательные реакции».

Проблемы, связанные с применением лекарственных препаратов (DRP), определяют, как «любое обстоятельство или событие, связанное с лекарственной терапией, которое фактически или потенциально препятствует получению пациентом предполагаемой пользы от проведенной фармакотерапии» [11–19]. Изучение и анализ DRP проводились с использованием обновленной версии квалификационной системы DRP PCNE (Pharmaceutical Care Network Europe Foundation) V9.0, принятой 1 июня 2019 г [20]. Особенностями данной версии системы PCNE является появление новой категории классификации «Принятие вмешательств», а также разделение стандартных категорий (Р (Problems) – проблемы, С (Causes) – причины, I (Interventions) – вмешательства и О (Outcomes) – статус проблемы или исходы) на отдельные обновленные группы. Так, DRP категории «Р» делятся на три группы: Р1 – эффективность, Р2 – безопасность, Р3 – другое. Причины DRP, стандартизированные по коду «С», классифицируют следующим образом:

• С1 – Выбор препарата
• С2 – Лекарственная форма
• С3 – Выбор дозы
• С4 – Длительность терапии
• С5 – Распределение
• С6 – Применение лекарственного средства
• С7 – Проблемы со стороны пациента
• С8 – Проблемы, связанные с переводом пациента
• С9 – Другое.

Раздел I (запланированные вмешательства) предусматривает группирование вмешательств на 4 класса: I1 – вмешательства на уровне назначающего; I2 – вмешательства на уровне пациента; I3 – вмешательства на уровне лекарственного средства; I4 – другие вмешательства и активности. Вариантами принятия вмешательств (код «А» – Acceptance) являются такие: вмешательство приемлемо, вмешательство не приемлемо либо информация о принятии определенных вмешательств отсутствует. Среди последствий DRP (код «O») выделяют 3 основных альтернативы: проблема DRP полностью решена, частично решена или не решена.

Оценка результатов анализа проблем, связанных с применением лекарственных препаратов, проводилась авторами исследования (Матвеев А.В., Крашенинников А.Е., Егорова Е.А.). Каждый случай НР был оценен двумя исследователя независимо друг от друга, в случае разногласий учитывалось третье мнение (Коняева Е.И.). Проведение такого анализа позволяет выявить наиболее вероятные причины развития НР лекарственных средств в каждом конкретном случае [21]. Минимальное количество DRP характеризует высокую безопасность проводимой фармакотерапии, высокие значения DRP, напротив, свидетельствуют о значительном риске потенциальных осложнений при применении лекарственного препарата.

Для определения границ доверительных интервалов использовали метод Клоппера-Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

С целью изучения НР антибактериальных препаратов группы пенициллинов (J01C) из региональной базы данных ARCADe были отобраны 342 карты-извещения о НР (2009–2018 гг.), что составило 5,01% (95% ДИ: 4,5–5,6%) от всего количества случаев нежелательных реакций, зарегистрированных за соответствующий период (6825 карт-извещений). Среди всех случаев развития НР, вследствие применения противомикробных средств для системного применения (1771 случай), частота развития НР, ассоциированных с использованием у пациентов препаратов пенициллиновой группы, составила 19,3% (17,5–21,3%), что свидетельствует о высоком риске возникновения неблагоприятных последствий при их использовании в медицине.

Практический интерес представляет анализ 342 карт-извещений о развитии НР препаратов фармакологической группы «J01С» по частоте развития в разрезе назначения отдельных ее представителей (табл. 1).

 

Таблица 1 – Распределение случаев развития НР при применении отдельных представителей группы пенициллинов

МНН	АТХ-код	Количество карт-извещений, абсолютное значение	Доля карт-извещений от общего количества случаев НР группы, % (95% ДИ)
Монопрепараты
Амоксициллин	J01CA04	111	32,5 (27,5–37,7)
Ампициллин	J01CA01	14	4,1 (2,3–6,8)
Бензилпенициллин	J01CE01	11	3,2 (1,6–5,7)
Бензатина бензилпенициллин	J01CE08	2	0,6 (0,1–2,1)
Комбинированные препараты
Амоксициллин+клавулановая кислота	J01CR02	186	54,4 (48,9–59,8)
Ампицилин+сульбактам	J01CR01	18	5,3 (3,1–8,2)

 

Значительное преобладание НР амоксициллина обусловлены, вероятнее всего, высокой частотой назначения этих лекарственных средств врачами в условиях амбулаторной и стационарной практики [22]. Стоит отметить, что Европейские рекомендации (2017) и рекомендации ВОЗ (2017) предусматривают использование препаратов амоксициллина и амоксициллина клавуланата в качестве средств 1-й линии при инфекциях нижних и верхних дыхательных путей лёгкого и среднетяжелого течения, инфекциях кожи и мягких тканей, а также мочевыводящих путей [23].

Научный интерес представлял также анализ возрастных категорий пациентов, у которых были зарегистрированы случаи развития НР на антибиотики пенициллинового ряда. В 142 случаях (41,52% от общего количества случаев, 95%ДИ 36.2–46.9) НР наблюдались у пациентов детского возраста (от 0 до 18 лет). Распределение НР у детей проводилось в соответствии с классификацией Геппе Н.А. и может быть представлено следующими результатами: 0–28 дней – 14 случаев НР (4,1%; 2,3–6,8%), 29 дней – 12 месяцев – 40 случаев НР (11,7%; 8,5–11,6%), 1–3 года – 34 случая НР (10%; 7–13,6%), 4–7 лет – 19 случаев (5,6%; 3,4–5,6%), 8–10 лет – 7 случаев (2%; 0,8–4,2%), 11–18 лет – 28 случаев (8,2%; 5,5–11,6%). В 200 картах-извещениях содержалась информация о развитии нежелательных последствий при применении пенициллинов у пациентов старше 18 лет.

Распределение частоты случаев НР в этой возрастной группе представлено на рисунке 1. Изучение гендерных особенностей позволило определить, что большинство НР наблюдались у пациентов женского пола (196 случаев, 57,3% при 95% ДИ равным 51,9–62,6%).

Развитие НР препаратов пенициллинового ряда наиболее часто возникали при пероральном введении (265 случаев, 77,5% с 95% ДИ 72,7–81,8%), реже – при введении антибиотиков парентерально (внутривенно – 52 случая, 15,2% (11,6–19,5%); внутримышечно – 25 случаев, 7,3% (4,8–10,6%)).

Изучение клинических проявлений нежелательных реакций, возникающих у пациентов на фоне применения антибиотиков пенициллинового ряда, позволило выявить абсолютное преобладание случаев развития реакций лекарственной гиперчувствительности различной степени тяжести (крапивница, зуд, гиперемия кожных покровов – 298 случаев (87,1%; 83,1–90,5%), ангионевротический отёк – 9 случаев (2,6%; 1,2–4,9%), анафилактический шок – 2 случая (0,6%; 0,1–2,1%)). Распределение остальных случаев НР по их клиническим проявлениям представлено на рисунке 2. В 28 случаях (8,2%; 5,5–11,6%) на фоне введения антибиотиков группы пенициллинов у пациентов наблюдались различные диспепсические расстройства (тошнота, вздутие живота, диарея, спастические боли). Нарушения со стороны центральной нервной системы (5 случаев; 1,5%; 95% ДИ 0,5–3,4%) проявлялись в виде головокружения, потемнения в глазах, слабости и звона в ушах.

Важным этапом анализа безопасности ЛС является выявление и оценка случаев серьезных НР, требующих от врача своевременной отмены лекарственного препарата, госпитализации пациента и/или проведения неотложной фармакотерапии. В случае исследуемой группы препаратов, частота серьезных нежелательных реакций составила 113 случаев (33%; 28,1–38,3%), что свидетельствует о достаточно высоком риске развития тяжелых НР при их применении, сопровождающихся значительным снижением качества жизни пациентов. Распределение подобных случаев НР в соответствии с критериями их серьезности было представлено следующими результатами: смерть – 1 случай (0,3%; 0–1,6%), угроза жизни пациента – 8 случаев (2,3%; 1–4,6%), временная нетрудоспособность – 50 случаев (14,6%; 11–18,8%), госпитализация или продление её сроков – 54 случая (15,8%; 12,1–20%). Смерть пациента (возраст – 1 год) возникла в результате развития анафилактического шока (цианоз лица, остановка дыхания и сердечной деятельности) на фоне введения суспензии амоксициллина клавуланата при остром респираторном заболевании. Стоит отметить, что одновременно с подозреваемым препаратом ребенку были назначены сироп, содержащий фенилэфрин, сальбутамол и бромгексин, а также таблетки хифенадина (5 мг). Развитие ангионевротического отека в большинстве случаев представляло собой угрозу жизни пациентов и требовало проведения неотложной фармакотерапии глюкокортикоидными и противоаллергическими средствами.

Дальнейший интерес представлял анализ случаев проведения медикаментозной коррекции с целью купирования клинических проявлений НР при применении антибиотиков группы пенициллинов. Несмотря на высокую частоту развития несерьезных НР, назначение ЛС с целью купирования НР понадобилось в абсолютном большинстве случаев – 293 (85,7%; 81,5–89,2%). В остальных 49 случаях (14,3%; 10,8–18,5%) НР не требовали проведения дополнительной фармакотерапии. Среди фармакологических средств коррекции НР преобладали противоаллергические средства для перорального и наружного применения, глюкокортикоиды (дексаметазон, преднизолон) и сорбенты.

Важным этапом оценки безопасности при применении лекарственных средств является определение степени достоверности ПСС между клиническими проявлениями НР и клинико-фармакологической характеристикой лекарственного средства [10]. Одним из алгоритмов определения причинно-следственной связи «ЛС-НР» является алгоритм WHO-UMC, предложенный специалистами Центра ВОЗ по мониторингу лекарственной безопасности (г. Упсала, Швеция). Полученные результаты позволяют врачу правильно оценить сложившуюся клиническую ситуацию и своевременно предпринять необходимые лечебно-профилактические мероприятия для купирования НР. Результаты анализа ПСС между применением антибиотиков группы пенициллинов и возникающими при этом НР представлены на рисунке 3. Стоит обратить внимание на преобладание определенной и вероятной ПСС, что свидетельствует о высоком риске развития нежелательных реакций, обусловленных применением пенициллинов.

Второй этап анализа карт-извещений о НР был нацелен на изучение проблем, связанных с применением ЛС (DRP). Расчет суммарных значений DRP для случаев возникновения НР препаратов группы пенициллинов позволил получить следующие результаты: значения DRP в пределах 5–8 встречались в 2 случаях (6 DRP – 1 случай НР, 8 DRP – 1 случай), в 21 карте-извещении общее количество DRP составляло 9, а в 199 случаях НР – 10 DRP. В оставшихся 120 случаях НР значения DRP были выше 10 (минимальное – 11 DRP, максимальное – 19 DRP), что может свидетельствовать о вероятности нерационального выбора лекарственного препарата, неучтенного взаимодействия пенициллинов с другими ЛС, ошибок при подборе индивидуальных доз или кратности введения препарата. Распределение частоты отдельных значений DRP для антибиотиков пенициллинового ряда представлено на рисунке 4. Расчет общего количества DRP для всех случаев НР (3712 DRP) позволил определить среднее количество DRP, которое составило 10,85 на 1 пациента.

Также интерес представлял количественный анализ проблем, ассоциированных с применением различных представителей группы пенициллинов, по основным классификационным категориям. Показатели минимальных, максимальных значений и медианы DRP для каждого из препаратов представлены в таблице 2.

 

Таблица 2 – Показатели медианы, максимальных и минимальных значений DRP для случаев развития НР при применении отдельных представителей группы пенициллинов в соответствии со стандартными квалификационными категориями (Me (max:min))

Лекарственный препарат	Амоксициллин	Ампициллин	Бензил- пенициллин	Бензатин бензилпенициллин	Амоксициллин + клавулановая кислота	Ампициллин+ сульбактам
Раздел классификации DRP
Раздел P – Problems (Проблемы)
P1. Эффективность	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)
P2. Безопасность	1 (1:1)	1 (1:1)	1 (1:1)	1 (1:1)	1 (0:1)	1 (1:1)
P3. Другое	0 (0:2)	0 (0:2)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:2)	0 (0:1)
Раздел С – Causes (Причины)
С١. Эффективность	0 (0:3)	0 (0:1)	0 (0:2)	0 (0:0)	0 (0:3)	0 (0:1)
С٢. Лекарственная форма	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:1)	0 (0:0)
С3. Выбор дозы	0 (0:2)	0 (0:2)	0 (0:0)	0,5 (0:1)	0 (0:3)	0 (0:2)
С٤. Длительность терапии	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)
С٥. Распределение и логистика	0 (0:2)	0 (0:0)	0 (0:0)	0,5 (0:1)	0 (0:1)	0 (0:0)
С٦. Применение лекарства	0 (0:1)	0 (0:1)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:2)	0 (0:1)
С٧. Проблемы со стороны пациента	0 (0:1)	0 (0:1)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:1)	0 (0:1)
С٨. Проблемы, связанные с переводом	0 (0:1)	0 (0:1)	0 (0:1)	0 (0:1)	0 (0:1)	0 (0:1)
С9. Другое	1 (0:1)	1 (0:1)	1 (1:1)	1 (1:1)	1 (0:1)	1 (1:1)
Раздел I – Interventions (Вмешательства)
I1. На уровне назначающего	2 (0:2)	2 (1:2)	2 (1:2)	2 (2:2)	2 (0:2)	2 (2:2)
I2. На уровне пациента	1 (0:2)	1 (1:2)	1 (0:2)	1,5 (1:2)	1 (0:2)	1 (1:1)
I3. На уровне лекарства	1 (0:1)	1 (1:1)	1 (1:1)	1 (1:1)	1 (0:1)	1 (1:1)
I4. Другие вмешательства и активности	1 (0:1)	1 (1:1)	1 (1:1)	1 (1:1)	1 (0:1)	1 (1:1)
Раздел A – Acceptance (Принятие вмешательств)
A1. Вмешательство приемлемо	1 (0:2)	1 (1:1)	1 (1:1)	1 (1:1)	1 (0:1)	1 (1:1)
A2. Вмешательство не приемлемо	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:1)	0 (0:0)
A3. Другое	0 (0:1)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:1)	0 (0:0)
Раздел O – Outcomes (Статус проблемы (исход)
O. Статус проблемы	0 (0:1)	0 (0:1)	0 (0:1)	0,5 (0:1)	0 (0:1)	0 (0:1)
O1. Проблема решена	1 (0:1)	1 (0:1)	1 (0:1)	0,5 (0:1)	1 (0:1)	1 (0:1)
O2. Проблема частично решена	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)	0 (0:0)
O3. Проблема не решена	0 (0:1)	0 (0:1)	0 (0:1)	0,5 (0:1)	0 (0:2)	0 (0:1)

 

Изучение отдельных категорий системы DRP позволило выявить, что для всех изучаемых препаратов максимальное количество проблем, связанных с лекарственными препаратами, было зафиксировано в разделе «I» (Intervention – вмешательства). Высокие показания DRP в этом случае обусловлены вмешательствами со стороны врача в виде отмены подозреваемого препарата и назначения ЛС с целью коррекции НР.

Детальное изучение результатов расчета DRP по квалификационной категории «С» (причины развития НР) позволило выявить, что основными причинами развития проблем, ассоциированных с применением ЛС, являются различные нарушения режима дозирования ЛС (доза ЛС низкая/кратность редкая, доза ЛС высокая/кратность частая, неясные или неверные рекомендации по дозовому режиму и кратности введения). В соответствии с классификацией DRP PCNE V9.0, информация о нарушениях дозирования ЛС представлена в разделе С3 – dose selection (выбор дозы). Результаты анализа данного раздела классификации карт-извещений о НР различных препаратов группы пенициллинов могут быть представлены следующим образом: превышение дозы подозреваемого ЛС наблюдалось в 9 случаях (2,6% от общего количества случаев НР на пенициллины; 1,2–4,9%), применение низких доз ЛС (ниже минимальной терапевтической дозы) – в 6 случаях (1,75%; 0,6–3,8%), отсутствие указаний на дозовый режим или неясные указания о применении (например, «1 таблетка» без указания на силу действия) – в 19 случаях (5,6% случаев; 3,4–8,5%). Основными причинами развития проблем, ассоциированных с применением антибиотиков пенициллинового ряда, были реакции индивидуальной чувствительности, проявлениями которых были аллергические реакции различной степени тяжести.

Анализ итоговых значений DRP для отдельных представителей группы пенициллинов показал, что максимальное значение DRP наблюдалось при назначении амоксициллина клавуланата (19 проблем) и препаратов амоксициллина (16 проблем) (табл. 3). Изучение этих случаев НР подтвердило нерациональное назначение антибактериальных препаратов при острой респираторной вирусной инфекции с нарушением дозового режима введения, что и обусловило такие высокие показатели. Минимальные значения DRP (6 и 8 проблем) наблюдались при применении этих же средств. Соответствующие случаи НР были ассоциированы с развитием аллергических реакций на фоне их рационального назначения.

 

Таблица 3 – Суммарные показатели медианы, максимальных и минимальных значений DRP для случаев развития НР при применении отдельных представителей группы пенициллинов в соответствии со стандартными квалификационными категориями

Лекарственный препарат	Категория «P»	Категория «С»	Категория «I»	Категория «А»	Категория «O»	Итоговое значение DRP
Амоксициллин	1 (1:3)	2 (1:6)	5 (2:6)	1 (1:2)	1 (0:2)	10 (8:16)
Ампициллин	1 (1:3)	2 (2:5)	5 (4:6)	1 (1:1)	1 (1:2)	10 (10:15)
Бензил-пенициллин	1 (1:1)	2 (2:4)	5 (3:6)	1 (1:1)	1 (1:2)	10 (10:11)
Бензатина бензил-пенициллин	1 (1:1)	3 (2:4)	5,5 (5:6)	1 (1:1)	1,5 (1:2)	11 (10:14)
Амоксициллин+ клавулановая кислота	1 (1:3)	2 (1:9)	5 (2:6)	1 (0:2)	1 (0:2)	10 (6:19)
Ампициллин+сульбактам	1 (1:2)	2 (2:5)	5 (5:5)	1 (1:1)	1 (1:2)	10 (10:14)

 

Расчет медианы DRP показал наиболее высокие значения для бензатин бензилпенициллина, для остальных препаратов значения медианы были идентичны и составили 10 DRP/случай, при этом наибольший размах между минимальными и максимальными значениями DRP был характерен для амоксициллина клавуланата (max:min – 6:19), а наименьший – для бензилпенициллина (max:min – 10:11).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты анализа карт-извещений о НР позволили выявить, что препаратами-«лидерами» по частоте развития НР при применении препаратов группы пенициллинов являются амоксициллина клавуланат и амоксициллин. Стоит отметить высокую частоту развития НР на фоне применения пенициллинов у пациентов детского возраста (от 0 до 18 лет) – 142 случая. Клиническими проявлениями НР на антибиотики представленной группы были реакции лекарственной гиперчувствительности (309 случаев), диспепсические расстройства (28 случаев) и нарушения со стороны ЦНС (5 случаев). Частота серьезных нежелательных реакций составила 113 случаев (33% от общего количества НР), что свидетельствует о достаточно высоком риске развития тяжелых НР при применении пенициллинов, сопровождающихся значительным снижением качества жизни пациентов.

Наиболее высокие показатели значений DRP наблюдались при применении амоксициллина клавуланата и амоксициллина, минимальные показатели значений DRP наблюдались при назначении препаратов бензилпенициллина.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Данное исследование не имело какой-либо финансовой поддержки от сторонних организаций.

АВТОРСКИЙ ВКЛАД

Все авторы в равной степени внесли свой вклад в исследовательскую работу.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Александр Васильевич Матвеев

Автономная некоммерческая организация «Национальный научный центр Фармаконадзора»; Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»

Email: avmcsmu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6636-3950

кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии, Медицинская академия им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»; исполнительный директор АНО «Национальный научный центр фармаконадзора».

Россия, Москва; Симферополь

Анатолий Евгеньевич Крашенинников

Автономная некоммерческая организация «Национальный научный центр Фармаконадзора»

Email: anatoly.krasheninnikov@drugsafety.ru
ORCID iD: 0000-0002-7791-6071

кандидат фармацевтических наук, генеральный директор АНО «Национальный научный центр фармаконадзора».

Россия, Москва

Елена Александровна Егорова

Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»

Email: elena212007@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-4012-2523

кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии, Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского».

Россия, Симферополь

Елена Ивановна Коняева

Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»

Автор, ответственный за переписку.
Email: konyaeva.simferopol@gmail.com

кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии, Медицинская академия им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского».

Россия, Симферополь

Список литературы

Дополнительные файлы