СИНТЕЗ И АНАЛИЗ НЕКОТОРЫХ N-АРОМАТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ОКСОПИРИМИДИНА
- Авторы: Арчинова Т.Ю1, Кодониди И.П1, Масловская Е.А1
-
Учреждения:
- Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск
- Выпуск: Том 3, № 1 (2015)
- Страницы: 31-33
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.eco-vector.com/2307-9266/article/view/111281
- ID: 111281
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Проведен предварительный прогноз возможной биологической активности некоторых соединений производных 4-оксопиримидина с помощью компьютерной программы PASS. Установлено, что они должны обладать противовоспалительной, бенздиазепиновой, анальгезирующей, гипотензивной, ноотропной активностью. Метод молекулярного докинга (Autodock 4,0) позволил смоделировать взаимодействие производных 4-оксопиримидина с ГАМК, дофаминовым и бенздиазепиновыми рецепторами. На основании полученных данных спрогнозированы структуры N-ароматических производных 4-оксопиримидина. Производные 4-оксопиримидина получили реакцией циклоконденсации N-ацил-β-кетамидов с ароматическими аминами. Синтезировано пять соединений. С помощью ИК-, УФ и ЯМR-H'-спектров предположительно установлена их структура, а также некоторые физические и оптические параметры. Разработана методика количественного спектрофотометрического определения двух синтезированных соединений и проведена ее валидационная оценка.
Ключевые слова
Полный текст
В настоящее время существует логико-структурный подход к синтезу лекарственных веществ, который использует компьютерные программы PASS (Predictions of Activity Spectra for Sabstans) и Autodock 4,0 [3, 7, 8]. Целью настоящих исследований явилось получение некоторых производных 4-оксопиримидина с использованием программ PASS и Autodock 4,0, а также установление их некоторых физических, оптических параметров и разработка методики количественного спектрофотометрического определения двух наиболее активных вновь синтезированных соединений. Использовались компьютерные программы PASS и Autodock 4,0 с целью прогнозирования структуры и фармакологического действия. Исходные вещества для синтеза: N-ацил-β-кетамиды и ароматические амины. Методы ЯМR-H'-; ИК-спектроскопии, спектрофотометрии и ТСХ. В качестве главного фармакофора выбрана гетероциклическая система 1,3 - диазинона-4. Вторичным фармакофором служили первичные ароматические амины, которые, предположительно, усиливают липофильные свойства диазинонов, что приводит к увеличению биодоступности [13, 4]. Программа Autodock 4,0 спрогнозировала структуры N-ароматических производных 4-оксопиридина, обладающие предположительно, противовоспалительной, анальгезирующей и ноотропной активностью [9]. Производные 4-оксопиримидина получали реакцией циклоконденсации N-ацил-β-кетамидов с ароматическими аминами. В результате было синтезировано пять близких по структуре соединений, в том числе: - 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензойной кислоты гидрохлорид (соединение I); - 2,6-диметил-5-фенил-1-о-томил-1H-пиримидин-4-она гидрохлорид (соединение II). - Структуру полученных соединений подтверждали с помощью ИК-; электронных и ЯМR-H'- спектров. Отсутствие посторонних примесей, полупродуктов и исходных продуктов синтеза устанавливали методом тонкослойной хроматографии. Затем были рассчитаны уравнения градуировочных графиков, которые были использованы для определения количественного содержания действующих веществ в соединениях I и II. Установлено, что спиртовые растворы исследуемых соединений подчиняются закону Бугера-Ламберта-Бера в пределах концентраций от 0,4 до 4,8 мг%. Расчёт количественного содержания действующего вещества (Х) в % проводили по уравнениям градуировочных графиков [2]: 1). А1=210,7 Сх1-0,0434; 2). А2=403,2 Сх2+0,054, где А1иА2 - оптические плотности соединений I и II соответственно; Сх1 и Сх2 - искомые концентрации соединений I и II соответственно. Относительная погрешность методики для 7 параллельных определений составила ±1,01%. С целью установления аналитической пригодности разработанной методики была проведена её валидационная оценка по параметрам: «Открываемость», «Линейность», «Прецизионность» и «Правильность». Результаты приведены в таблице 2. Таблица 2 - Результаты валидационной оценки методики количественного спектрофотометрического определения соединений I и II Определяемый параметр Соединения Нормы (НД) I II Открываемость(R%) 99,31 99,93 100% Правильность (t) 1,63 0,82 2,45 Линейность (r) 0,9998 0,99960 1 Прецизионность (SD) 0,8 1,02 - Полученные результаты свидетельствуют о том, что разработаннная методика количественного определения исследуемых веществ пригодна для аналитических целей. Выводы 1. С помощью программ PASS и Autodock 4,0 спрогнозирована структура и фармакологическая активность некоторых производных 4-оксопиримидина. 2. Осуществлен синтез пяти производных 4 оксопиримидина 3. Установлена структура и некоторые физико-химические параметры синтезированных N-ароматических производных 4-оксопиримидина. 4. Разработана методика количественного спектрофотометрического определения соединений: 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил) - бензойной кислоты гидрохлорида и 2,6-диметил-5-фенил-1-о-толил-1H-пиримидин-4-она гидрохлорида. 5. С помощью валидационной оценки установлена пригодность методики количественного спектрофотометрического определения для аналитических целей.×
Об авторах
Т. Ю Арчинова
Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск
И. П Кодониди
Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск
Email: kodonidiip@mail.ru
Е. А Масловская
Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск
Email: Maslovskaya.EK@yandex.ru
Список литературы
- Глушко, А.А. Изучение количественной связи структура-дофаминоблокирующая активность в ряду производных 4-оксопиримидина с использованием метода молекулярного докинга / А.А. Глушко, И.П. Кодониди // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2008. - Вып. 63. - С. 234-238.
- Компьютерное предсказание биологической активности химических веществ, виртуальная хемогеномика [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http:// scipeople.ru/publication(65745).
- Филимонов Д.А. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности соединений по их структурной формуле: система PASS // Эксперим. клинич. фармакология. - 1995. - Т.58, №2. - С. 56.
- Automated Docking Using a Lamavckian Genetic Algorithm and Empirical Binding Tree Energy Function / G.M. Morris, D.S. Goodsell, R.S. Halliday et al. // G. Computational Chemistry. - 1998-V.19. - P. 1639-1662.
Дополнительные файлы
