SYNTHESIS AND ANALYSIS OF SOME N-AROMATIC DERIVATIVES OF 4-OXOPYRIMIDINE
- Authors: Archinova T.Y.1, Kodonidi I.P1, Maslovskaya E.A1
-
Affiliations:
- Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk
- Issue: Vol 3, No 1 (2015)
- Pages: 31-33
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/2307-9266/article/view/111281
- ID: 111281
Cite item
Full Text
Abstract
We have carried out preliminary analysis of foreseeable biological activity of some compounds derivants of 4-oxopyrimidine with a use of PASS program. We have established that they should have anti-inflammatory, benzothiazepine, analgesic, hypotensive, nootropic activity. Molecular docking method (Autodock 4.0) allowed modeling of interaction of 4-oxopyrimidine derivatives with GABA, dopamine and benzothiazepine receptors. On the basis of the data received we forecasted structures of N-aromatic derivatives of 4-oxopyrimidine. The derivatives of 4-oxopyrimidine we received with a reaction of cyclocondensation of N-acyl-β-ketamides with aromatic amines. We have synthesized five compounds. Using IR, UV and NMR spectrometry we have established its presumable structure as well as some physical and optical parameters. We have elaborated methods of quantitative spectrophotometric determination of two synthesized compounds and made its validation estimation.
Full Text
В настоящее время существует логико-структурный подход к синтезу лекарственных веществ, который использует компьютерные программы PASS (Predictions of Activity Spectra for Sabstans) и Autodock 4,0 [3, 7, 8]. Целью настоящих исследований явилось получение некоторых производных 4-оксопиримидина с использованием программ PASS и Autodock 4,0, а также установление их некоторых физических, оптических параметров и разработка методики количественного спектрофотометрического определения двух наиболее активных вновь синтезированных соединений. Использовались компьютерные программы PASS и Autodock 4,0 с целью прогнозирования структуры и фармакологического действия. Исходные вещества для синтеза: N-ацил-β-кетамиды и ароматические амины. Методы ЯМR-H'-; ИК-спектроскопии, спектрофотометрии и ТСХ. В качестве главного фармакофора выбрана гетероциклическая система 1,3 - диазинона-4. Вторичным фармакофором служили первичные ароматические амины, которые, предположительно, усиливают липофильные свойства диазинонов, что приводит к увеличению биодоступности [13, 4]. Программа Autodock 4,0 спрогнозировала структуры N-ароматических производных 4-оксопиридина, обладающие предположительно, противовоспалительной, анальгезирующей и ноотропной активностью [9]. Производные 4-оксопиримидина получали реакцией циклоконденсации N-ацил-β-кетамидов с ароматическими аминами. В результате было синтезировано пять близких по структуре соединений, в том числе: - 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензойной кислоты гидрохлорид (соединение I); - 2,6-диметил-5-фенил-1-о-томил-1H-пиримидин-4-она гидрохлорид (соединение II). - Структуру полученных соединений подтверждали с помощью ИК-; электронных и ЯМR-H'- спектров. Отсутствие посторонних примесей, полупродуктов и исходных продуктов синтеза устанавливали методом тонкослойной хроматографии. Затем были рассчитаны уравнения градуировочных графиков, которые были использованы для определения количественного содержания действующих веществ в соединениях I и II. Установлено, что спиртовые растворы исследуемых соединений подчиняются закону Бугера-Ламберта-Бера в пределах концентраций от 0,4 до 4,8 мг%. Расчёт количественного содержания действующего вещества (Х) в % проводили по уравнениям градуировочных графиков [2]: 1). А1=210,7 Сх1-0,0434; 2). А2=403,2 Сх2+0,054, где А1иА2 - оптические плотности соединений I и II соответственно; Сх1 и Сх2 - искомые концентрации соединений I и II соответственно. Относительная погрешность методики для 7 параллельных определений составила ±1,01%. С целью установления аналитической пригодности разработанной методики была проведена её валидационная оценка по параметрам: «Открываемость», «Линейность», «Прецизионность» и «Правильность». Результаты приведены в таблице 2. Таблица 2 - Результаты валидационной оценки методики количественного спектрофотометрического определения соединений I и II Определяемый параметр Соединения Нормы (НД) I II Открываемость(R%) 99,31 99,93 100% Правильность (t) 1,63 0,82 2,45 Линейность (r) 0,9998 0,99960 1 Прецизионность (SD) 0,8 1,02 - Полученные результаты свидетельствуют о том, что разработаннная методика количественного определения исследуемых веществ пригодна для аналитических целей. Выводы 1. С помощью программ PASS и Autodock 4,0 спрогнозирована структура и фармакологическая активность некоторых производных 4-оксопиримидина. 2. Осуществлен синтез пяти производных 4 оксопиримидина 3. Установлена структура и некоторые физико-химические параметры синтезированных N-ароматических производных 4-оксопиримидина. 4. Разработана методика количественного спектрофотометрического определения соединений: 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил) - бензойной кислоты гидрохлорида и 2,6-диметил-5-фенил-1-о-толил-1H-пиримидин-4-она гидрохлорида. 5. С помощью валидационной оценки установлена пригодность методики количественного спектрофотометрического определения для аналитических целей.×
About the authors
T. Yu Archinova
Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk
I. P Kodonidi
Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk
Email: kodonidiip@mail.ru
E. A Maslovskaya
Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk
Email: Maslovskaya.EK@yandex.ru
References
- Глушко, А.А. Изучение количественной связи структура-дофаминоблокирующая активность в ряду производных 4-оксопиримидина с использованием метода молекулярного докинга / А.А. Глушко, И.П. Кодониди // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2008. - Вып. 63. - С. 234-238.
- Компьютерное предсказание биологической активности химических веществ, виртуальная хемогеномика [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http:// scipeople.ru/publication(65745).
- Филимонов Д.А. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности соединений по их структурной формуле: система PASS // Эксперим. клинич. фармакология. - 1995. - Т.58, №2. - С. 56.
- Automated Docking Using a Lamavckian Genetic Algorithm and Empirical Binding Tree Energy Function / G.M. Morris, D.S. Goodsell, R.S. Halliday et al. // G. Computational Chemistry. - 1998-V.19. - P. 1639-1662.
Supplementary files
