ANALGETIC ACTIVITY OF SUBSTITUTED 1-(2-IMIDAZOLETHYL)-3- PYRROLINE-2-ONS

Abstract

The article presents the review of initial stage of carried out studies of an analgetic activity of substituted 1-(2-imidazolethyl)-3-pyrroline-2-ons. We have established that compound marked with laboratory cipher as GKN-1165 at a dose of 50 mg/kg has analgetic activity close to the activity of ethanol of nimesulid comparison taken at the same dose.

Full Text

Арсенал анальгетических средств на современном этапе развития фармацевтической индустрии довольно многообразен. Однако до сих пор одной из актуальных проблем прикладной науки является поиск новых эффективных обезболивающих препаратов. Данная ситуация связана прежде всего с тем, что современные анальгетики часто вызывают отрицательные побочные эффекты [2]. В частности, метамизол натрия, запрещенный к применению в большинстве стран мира с семидесятых годов двадцатого века из-за токсического влияния на красный костный мозг, достаточно популярен в РФ. Аналогичная ситуация обстоит и с диклофенаком натрия, который является токсическим веществом с небольшой широтой терапевтического действия. В качестве объектов исследования были взяты впервые синтезированные замещенные 1-(2-имидазолэтил)-3-пирролин-2-оны, растворенные в изотоническом растворе натрия хлорида. Анальгетическую активность определяли на беспородных мышах массой 18-23 г по методике «горячей пластинки» [1]. 99 Фармация и фармакология. № 6 (7), 2014 Животные содержались на стандартном пищевом рационе вивария в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» и требованиями Фармкомитета РФ к проведению доклинических испытаний. Опыты на животных выполнены в соответствии с Европейской конвенцией по защите и использованию позвоночных животных для экспериментальных и других целей EST №123 (1986 г.), ст. 37 и ст. 40 Федерального закона «О лекарственных средствах» (1998 г.), «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации» (2003 г.). Животные содержались в контролируемых условиях окружающей среды при температуре воздуха +18-26 °С, влажности не более 50%, объеме воздухообмена (вытяжка-приток) 8:10. В комнате поддерживался 12-часовой цикл освещения. Животные находились в стандартных пластиковых клетках. Животных помещали на разогретую до 56 °С металлическую поверхность. Регистрировали время с момента помещения на горячую поверхность до появления поведенческого ответа на болевое раздражение (облизывание лап, прыжки, одергивание задней лапы). Критерием анальгетического эффекта считали достоверное увеличение латентного периода реакции после введения вещества. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно за 30 мин в дозе 50 мг/кг. Каждое соединение проверяли на 6 животных. В качестве эталона сравнения использовали нимесулид при внутрибрюшинном введении в дозе 50 мг/кг. Статистическую обработку результатов фармакологического эксперимента проводили с применением программы STAT по критерию Стъюдента, эффект считали достоверным при Р≤0,05. В таблице 1 приведены результаты исследования анальгетической активности соединений. Установлено, что до начала эксперимента время с момента помещения на горячую поверхность до момента появления поведенческого ответа на болевое раздражение составляло, в среднем, 10,9 сек. Время ответа после введения исследуемых веществ увеличивалось, в среднем, на 43,3% по сравнению с контролем. Таблица 1 - Изменение латентного периода ответной реакции на болевое раздражение под действием нимесулида и соединений группы ГКН Соединение Контроль, сек Опыт, сек % изменения Р Нимесулид 9,9±1,47 24,6±3,82 148,5 <0,001 ГКН-1165 12,7±0,68 25,1±4,34 197,6 <0,05 ГКН-1166 11,7±0,75 12,0±0,71 2,6 >0,05 ГКН-1201 14,6±1,94 15,6±3,10 6,8 >0,05 ГКН-1202 11,8±0,58 24,4±3,79 106,8 <0,001 ГКН-1203 13,4±1,27 15,4±1,50 14,9 >0,05 ГКН-1331 12,4±0,69 16,3±2,50 31,4 >0,05 Примечание: Р - в сравнении с контролем Результаты проведенного эксперимента свидетельствуют об увеличении латентного периода реакции поведенческого ответа на болевое раздражение терморецепторов конечностей мыши под влиянием некоторых веществ из группы замещенных 1-(2-имидазолэтил)-3-пирролин-2-онов. Таким образом, из 6 соединений группы замещенных 1-(2-имидазолэтил)-3-пирролин-2-онов специфическая активность выявлена у трех. Самое активное соединение среди изученных - вещество под лабораторным шифром ГКН-1165, которое оказалось близко по активности к эталону сравнения нимесулиду, введенному в той же дозе. 100 Фармация и фармакология. № 6 (7), 2014 Выводы 1. Поиск соединений с анальгетической активностью среди замещенных 1-(2-имидазолэтил)-3-пирролин-2-онов является перспективным. 2. Соединение с лабораторным шифром ГКН-1165 рекомендуется для проведения углубленных исследований по определению острой токсичности (LD50), средней эффективной дозы (ED50), изучению анальгетической активности на других моделях болевого раздражения.