ВЛИЯНИЕ СКОРОСТИ, ВРЕМЕНИ ГОМОГЕНИЗАЦИИ, ВИДА ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА НА РАЗМЕР И ФОРМУ НАНОЧАСТИЦ ПЕНТОКСИФИЛЛИНА НА ОСНОВЕ ПОЛИ-DL-ЛАКТИД-КО-ГЛИКОЛИДА


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Нанофармакология – это совокупность методов и приемов, используемых при изучении, создании, использовании и производстве наноструктур (размер около 1–700 нм) с новыми биологическими, физическими, химическими свойствами. Уже давно фармакологи для синтезирования новых лекарственных веществ и пояснения их механизма действия, ведут работу на молекулярном, а порой даже на субмолекулярном уровне. Благодаря этому, сегодня интерес фармакологии к нанотехнологиям связан с новыми способами получения и использования лекарственных средств. Одним из способов получения новых форм лекарственных препаратов является синтез наночастиц, поскольку они позволяют действующему веществу преодолевать защитные барьеры организма таких, как, например, иммунная система. За счет того, что поверхность наночастиц (нанокапсул) многослойна, увеличивается их устойчивость к действию защитных механизмов организма, что позволяет лекарственному веществу сохранить активность фармакологического действия, а также свою структуру на долгое время. Возможность проникновения через биологические барьеры, тканеспецифичность, скорость высвобождения лекарственного вещества во многом зависят от размера и поверхностных свойств наночастиц.Целью нашей работы явилось исследование влияния таких важных факторов, как время, скорость гомогенизации и вид поверхностно-активного вещества, на размер получаемых наночастиц пентоксифиллина на основе поли-DL-лактид-ко-гликолида (PLGA).Материалы и методы. Исследование проводилось с использованием информационно-поисковой базы данных (PubMed), а также результатов собственных исследований.Результаты и обсуждение. Установлено, что дисперсионная фаза образца, в котором в качестве поверхностно-активного вещества (ПАВ) использовался поливиниловый спирт (ПВС), обладала наименьшим размером наночастиц, а именно, средний гидродинамический радиус частиц был равен 175,4 нм. Экспериментально было доказано влияние скорости и времени гомогенизации на размер и форму наночастиц пентоксифиллина на основе PLGA. В работе также представлены микрофотографии наночастиц пентоксифиллина на основе поли-DL-лактид-ко-гликолида.Заключение. Проведенные нами исследования доказывают влияние скорости и времени гомогенизации, а также вида ПАВ на размер наночастиц пентоксифиллина на основе поли-DL-лактид-ко-гликолида. В результате проведенных исследований была скорректирована методика получения наночастиц пентоксифиллина. 

Полный текст

личной структурой и молекулярными массами, а также возможно включение практически любого размера молекул в данный полимер, что касается раство-римости, то данный полимер растворим в различных растворителях, например, в таких как ацетон, этилацетат, тетраги-дрофуран. Поли-DL-лактид-ко-гликолид разлагается в воде, вследствие гидролиза эфирных связей. Исходя из этого, в харак-теристиках, описывающих субстанцию полимера (содержание влаги, молеку-лярный вес), возможны изменения в те-чение времени. Влияние данных свойств полимера на скорость высвобождения лекарственного вещества из полимерной матрицы хорошо изучено [8, 9, 10].Преимуществом пролонгированной лекарственной формы на основе поли-DL-лактид-ко-гликолида является большая пролонгация пентоксифиллина. В тоже время, сам полимер не влияет на структуру лекарственного препарата, а в организме полимерные фрагменты отделяются и гидролизуются. Молочная кислота деградирует до воды и диоксида углерода, а гликолевая кислота выводится в неизменном виде. Данные продукты метаболизма не оказывают никакого негативного действия на организм, лекарственное вещество высвобождается из полимерной матрицы в неизмененном виде и способно оказывать ожидаемый фармакологический и терапевтический эффект. Еще одним плюсом данной формы является то, что в зависимости от степени кристалличности, молекулярной массы, и других факторов, время действия препарата пентоксифиллина может составлять от нескольких суток до нескольких недель [10, 11].Использование пролонгированных лекарственных форм на основе по-ли-DL-лактид-ко-гликолида дает опреде-ленные преимущества:–сокращение общего количества ле-карственного вещества, необходимого в molecular weights, and it is also possible to incorporate almost any molecule size into the polymer, as to solubility, this polymer is soluble in various solvents, for example acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran. Poly-DL-lactide-co-glycolide decomposes in water as a result of hydrolysis of ester bonds. Based on this, in the characteristics describing the polymer’s substance (moisture content, molecular weight), changes are possible over time. The effect of these polymer properties on the release rate of the drug substance from the polymer The advantage of a prolonged drug based on poly-DL-lactide-co-glycolide (PLGA) is a large prolongation of pentoxifylline. At the same time, the polymer itself does not affect the structure of the drug, and in the body the polymer fragments are separated and hydrolyzed. Lactic acid degrades to water and carbon dioxide, and glycolic acid is eliminated unchanged. These metabolic products do not have any negative effect on the body, the drug substance is released from the polymer matrix in unchanged form and is able to exert the expected pharmacological and therapeutic effect. Another advantage of crystallinity, molecular weight, and other factors, the time of action of the drug pentoxi�lin can range from several days to several weeks [10, 11].The use of prolonged dosage forms based on poly-DL-lactide-co-glycolide –reduction of a total amount ofmedicinal substance required as a более эффективных пролонгированных лекарственных форм препарата, которые не требуют каждодневного 3-разового Цель исследования направлена на изучение влияния одних из основных факторов (скорость, время гомогениза-ции, вид поверхностно-активного веще-ства (ПАВ)) на размер и форму, получае-мых нами, наночастиц пентоксифиллина на основе поли-DL-лактид-ко-гликолида, а также достижение оптимального раз-мера наночастиц. Материалы и методы. В данном ис-следовании использовалась субстанция пентоксифиллина, PLGA (50:50), ПВС, Твин-80. В качестве ПАВ использова-Твин -80, и поливиниловый спирт (ПВС), так как они соответствуют ос-новным требованиям, которые предъяв-ляются к вспомогательным веществам, а должны не мешать проявлению не-обходимого фармакологического дей-ствия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики;не вызывать аллергических реак-ций, не проявлять токсического действия на организм, быть безвредным;биосовместимым с тканями орга-низма;обеспечивать необходимые параме-тры лекарственной форме: физико-хими-ческие, структурно-механические, как результат - улучшение ее биодоступно-на органолептические свойства ле-карственных препаратов вспомогатель-ные вещества не должны отрицательно влиять на вкус, запах, цвет и др;быть физико-химически совмести-мыми с укупорочными и упаковочными средствами, с лекарственными вещества-ми, а также с технологическим оборудо-ванием в процессе изготовления лекар-ственных препаратов и при дальнейшем result is the development of new, more effective, prolonged dosage forms of the drug, which do not require an everyday The aim of the studyis to study the effect of one of the main factors (speed, time of homogenization, the type of surface active substance (surfactant)) on the size and shape of the pentoxifylline nanoparticles obtained on the basis of poly-DL-lactide-co-glycolide, and also to achieve the optimum Materials and methods. In this study, the substance of pentoxifylline, PLGA (50:50), PVA, tween-80 was used. As surfactants, Twin-80, and polyvinyl alcohol (PVA) were used, since they met the basic requirements –should not interfere with themanifestation of the necessary pharmacological action of the drug taking –do not cause allergic reactions, donot show a toxic effect on the body to be –biocompatible with the tissues of the–provide the necessary parametersfor the dosage form: physico-chemical, structural-mechanical, as a result – improve –on the organoleptic properties ofmedicinal products, auxiliary substances should not adversely affect: taste, odor, color, etc.;–to be physically and chemicallycompatible with the closures and packaging materials, with medicinal substances, as well as with the technological equipment in the process суются с результатами фотонной корреляционной спектроскопии. Фракция частиц с большим размером сформировалась, по-видимому, либо в процессе хранения препарата, либо в процессе подготовки образца для анализа, при высушивании суспензии препарата.Заключение. По данным, получен-ным в ходе исследования, было доказано влияние скорости и времени гомогениза-ции, а также вида ПАВ на размер и фор-му наночастиц пентоксифиллина на ос-нове PLGA. Учитывая результаты наших исследований, была скорректирована ме-тодика получения наночастиц пентокси-филлина: при использовании в качестве поверхностно-активного вещества поли-винилового спирта в концентрации 3%, при скорости гомогенизации 20000 об/мин в течение 15 мин образуются наибо-лее оптимального размера (155 нм) нано-частицы сферической формы, имеющие бимодальное распределение.Благодарности. Работа выполне-на при поддержке гранта Всероссий-ского молодежного научно-иннова-ционного конкурса «УМНИК-2015» Библиографический списокБегдуллаев А.К., Маншарипова А.Т., Джу-А.К., Абылайулы Ж.А. ПРОБЛЕМАНАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА ЛЕ-КАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В КЛИНИЧЕ-СКОЙ ПРАКТИКЕ // Терапевтический вест-Ивонин А.Г., Пименов Е.В., Оборин В.А.,Девришов Д.А., Копылов С.Н. НАПРАВ-ЛЕННЫЙ ТРАНСПОРТ ЛЕКАРСТВЕН-НЫХ ПРЕПАРАТОВ: СОВРЕМЕННОЕ СО-СТОЯНИЕ ВОПРОСА И ПЕРСПЕКТИВЫ //Известия Коми научного центра УрО РАН.Чазов Е.И., Смирнов В.Н., Торчилин В.П.НАПРАВЛЕННЫЙ ТРАНСПОРТ ЛЕ-data on the smaller fraction are consistent with the results of photon correlational spectroscopy. The fraction of particles with a large size was formed, apparently, either during the storage of the preparation, or during the preparation of the sample for analysis, when the suspension of the According to the data obtained during the study, the in�uence of the speed and time of homogenization, as well as the type of surface-active substances on the size of pentoxifylline nanoparticles based on PLGA, has been con�rmed, taking into account the results obtained in this study, the procedure for obtaining nanoparticles of pentoxifylline has been corrected, when using surfactants-polyvinyl alcohol concentrations of 3%, at a homogenization rate of 20,000 r/min for 15 minutes, the most optimal size spherical The work was supported by the grant of the All-Russian Youth Scienti�c and Innovation Contest ReferencesBegdullaev A.K., Mansharipova A.T., DjusipovA.K., Abilayayli J.A. PROBLEMA NAPRAV-LENNOGO TRANSPORTA LEKARSTVEN-NYH VESHCHESTV V KLINICHESKOJPRAKTIKE [THE PROBLEM OF DIREC-TIONAL TRANSPORT OF DRUGS IN CLIN-ICAL PRACTICE]. Terapevticheskij vestnikTherapeutic Bulletin]. 2008. No. 1. P. 32–36.Ivonin A.G., Pimenov E.V., Oborin V.A., Devr-ishov D.A., Kopilov S.N. NAPRAVLENNYJTRANSPORT LEKARSTVENNYH PREPA-RATOV SOVREMENNOE SOSTOYANIEVOPROSA I PERSPEKTIVY [DIRECTION-AL TRANSPORT OF DRUGS: THE CUR-RENT STATE OF THE ISSUE AND PROS-Izvestiya Komi nauchnogo centraUrO RANProceedings of the Komi Scienti�cCenter, Ural Branch of the Russian Academy of]. 2012. No. 1. P. 46–55. (In Russ.)Chazov E.I., Smirnov V.N., Torchilin V.P.19211.Кузнецова И.Г., Северин С.Е. ИСПОЛЬЗО-ВАНИЕ СОПОЛИМЕРА МОЛОЧНОЙ ИГЛИКОЛЕВОЙ КИСЛОТ ДЛЯ ПОЛУЧЕ-НИЯ НАНОРАЗМЕРНЫХ ЛЕКАРСТВЕН-НЫХ ФОРМ // Разработка и регистрациялекарственных средств. 2013. №5. C. 30–38.Буй Тхи Зыонг, Блынская Е.В., Аляут-дин Р.Н., Раменская Г.В., Балабаньян В.Ю.ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕНАНОСОМАЛЬНОЙ И СВОБОДНОЙ ФОРМСПАРФЛОКСАЦИНА // Фармация. 2010. № 2.Климова О. В., Годованный А.В., РябцеваМ.С., Воронцов Е. А. , Северин Е.С. ИЗУЧЕ-НИЕ НАНОСОМАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕН-НОЙ ФОРМЫ ЛОМЕФЛОКСАЦИНА,ПОЛУЧЕННОЙ НА ОСНОВЕ СОПОЛИ-МЕРОВ МОЛОЧНОЙ И ГЛИКОЛЕВОЙКИСЛОТ НА НАЛИЧИЕ СПЕЦИФИЧЕ-СКОЙ АКТИВНОСТИ И ПРОЛОНГИРО-ВАННОГО ЭФФЕКТА // Молекулярная ме-Dutta R.C. DRUG CARRIERS INPHARMACEUTICAL DESIGN: PROMISES AND PROGRESS // Curr. Pharm. 2007. No. 7. P. 761–769.Euliss L.E. IMPARTING SIZE, SHAPE, ANDCOMPOSITION CONTROL OF MATERIALSFOR NANOMEDICINE // Chem. Soc. Rev2006. N 35 (11). P. 1095-104. DOI: 10.1039/Medvedeva N.V., Ipatova O.M., IvanovluD, Drozhzhin A.I., Archakov A.I.NANOBIOTECHNOLOGY NANOMEDICINE // Biomed Khim. 2006. No.52 (6). P. 529–546.Cai QWang LDeng GLiu JChen Q SYSTEMIC DELIVERY TO CENTRALNERVOUS SYSTEM BY ENGINEEREDPLGA NANOPARTICLES // Am J Transl Res.2016. No. 8(2). P. 749–764.Конфликт интересовАвторы заявляют об отсутствии кон-фликта интересов.Modern problems of science and education]. 2015. №4. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id 20840 Kuznetsova I.G., Severin S.E. ISPOLZO-VANIE SOPOLIMERA MOLOCHNOJ I GLI-KOLEVOJ KISLOT DLYA POLUCHENIYANANORAZMERNYH LEKARSTVENNYHFORM [USE OF A COPOLYMER OF LAC-TIC AND GLYCOLIC ACIDS FOR THEPREPARATION OF NANOSIZED DOSAGERazrabotka i registraciya lekarstven-nyh sredstv Development and registration of]. 2013. №5. P. 30–38. (In Russ.)Quinh Bui Thi Zuong., Blinskaya E.V., Alyaut-din R.N., Ramenskaya G.V., Balabaniyan V.U.FARMAKOKINETICHESKOE IZUCHENIENANOSOMALNOJ I SVOBODNOJ FORMSPARFLOKSACINA [PHARMACOKINETICSTUDY NANOSOMAL AND FREE FORMSOF SPARFLOXACIN]. 2010. № 2. P. 42Klimova O.V., Godovanniy A.V., RyabcevaM.C., Voroncov E.A., Severin E.S. IZUCHE-NIE NANOSOMALNOJ LEKARSTVENNOJFORMY LOMEFLOKSACINA POLUCHEN-NOJ NA OSNOVE SOPOLIMEROV MO-LOCHNOJ I GLIKOLEVOJ KISLOT NA NA-LICHIE SPECIFICHESKOJ AKTIVNOSTI IPROLONGIROVANNOGO EFFEKTA [THESTUDY NANOSOMAL DOSAGE FORMSOF LOMEFLOXACIN DERIVED FROM CO-POLYMERS OF LACTIC AND GLYCOLICACIDS IN THE PRESENCE OF SPECIFICACTIVITY AND PROLONGED EFFECT].Molekulyarnaya medicina[Molecular medi-Dutta R.C. DRUG CARRIERS IN PHARMACEUTICAL DESIGN: PROMISES AND PROGCurr. Pharm. 2007. No. 7. P. 761–769.Euliss L.E. IMPARTING SIZE, SHAPE, ANDCOMPOSITION CONTROL OF MATERI-ALS FOR NANOMEDICINE. Chem. Soc. Rev2006. N 35 (11). P. 1095-104. DOI: 10.1039/Medvedeva N.V., Ipatova O.M., Ivanov luD,Drozhzhin A.I., Archakov A.I. NANOBIO-TECHNOLOGY AND NANOMEDICINE. 2006. No. 52 (6). P. 529–546.Cai Q., Wang L, Deng G., Liu J., Chen Q., ChenZ. SYSTEMIC DELIVERY TO CENTRALNERVOUS SYSTEM BY ENGINEEREDPLGA NANOPARTICLES. Am J Transl Res.2016. No. 8(2). P. 749–764.Con�ict of interestThe authors declare no con�ict of inte-
×

Об авторах

Т. В. Тимченко

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолГМУ Минздрава России

Email: akmivan@mail.ru

А. В. Блинов

Институт электроэнергетики, электроники и нанотехнологий ФГАОУ ВО СКФУ

Email: fake@neicon.ru

А. В. Серов

Институт электроэнергетики, электроники и нанотехнологий ФГАОУ ВО СКФУ

Email: fake@neicon.ru

Л. И. Щербакова

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолГМУ Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

В. А. Компанцев

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолГМУ Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

О. М. Маркова

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолГМУ Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

А. И. Медвецкий

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолГМУ Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

А. Ю. Платонова

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолГМУ Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

Список литературы

  1. Бегдуллаев А.К., Маншарипова А.Т., Джусипов А.К., Абылайулы Ж.А. ПРОБЛЕМА НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ // Терапевтический вестник. 2008. № 1. С. 32–36.
  2. Ивонин А.Г., Пименов Е.В., Оборин В.А., Девришов Д.А., Копылов С.Н. НАПРАВЛЕННЫЙ ТРАНСПОРТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА И ПЕРСПЕКТИВЫ // Известия Коми научного центра УрО РАН. 2012. № 1. С. 46–55.
  3. Чазов Е.И., Смирнов В.Н., Торчилин В.П. НАПРАВЛЕННЫЙ ТРАНСПОРТ ЛЕКАРСТВ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. 1987. Т. 32. № 5. С. 485–487.
  4. Шляхто Е.В. ИННОВАЦИОННЫЕ НАНОТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ И БИОЛОГИИ // Инновации. 2008. № 6. С. 54–59.
  5. Мейдер В.А. НАНОТЕХНОЛОГИЯ КАК НОВАЯ РЕАЛЬНОСТЬ // Здравый смысл. 2011. № 3. URL: http://razumru.ru/humanism/journal/60/authors.htm/ (дата обращения: 22.02.2017).
  6. Ebbesen M., Jensen T.G. NANOMEDICINE: TECHNIQUES, POTENTIALS, AND ETHICAL IMPLICATIONS // J. Biomed. Biotechnol. 2006. N. 5. P. 515–516. doi: 10.1155/JBB/2006/51516
  7. Young M. B., MacConell L., Sarin V., Trautmann M., Herbert P. ENCAPSULATION OF EXENATIDE IN POLY-(D,L-LACTIDE-CO-GLYCOLIDE) MICROSPHERES PRODUCED AN INVESTIGATIONAL LONG-ACTING ONCE-WEEKLY FORMULATION FOR TYPE 2 DIABETES // Diabetes Technol Ther. 2011. No. 13. P. 1145–1154. doi: 10.1089/dia.2011.0050
  8. Минько Н.И., Строкова В.В., Жерновский И.В., Нарцев В.М. Методы получения и свойства нанообьектов. Флинта: Наука, 2009. 168 с.
  9. Тишков Т.М., Погребняк А.В., Погребняк Л.В. СОВРЕМЕННЫЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 2 (1). URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=22742/(дата обращения: 22.02.2017). doi: 10.17513/spno.2015.2
  10. Тимченко Т.В., Щербакова Л.И., Компанцев В.А. ПОЛИ-D,L-ЛАКТИД-КО-ГЛИКОЛИД: МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ, СВОЙСТВА И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ СО СРЕДСТВАМИ МИКРО- И НАНОДОСТАВКИ // Современные проблемы науки и образования. 2015. №4. URL: (дата обращения: 17.07.2016).
  11. Кузнецова И.Г., Северин С.Е. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СОПОЛИМЕРА МОЛОЧНОЙ И ГЛИКОЛЕВОЙ КИСЛОТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОРАЗМЕРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013. №5. C. 30–38.
  12. Квинх Буй Тхи Зыонг, Блынская Е.В., Аляутдин Р.Н., Раменская Г.В., Балабаньян В.Ю. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ НАНОСОМАЛЬНОЙ И СВОБОДНОЙ ФОРМ СПАРФЛОКСАЦИНА // Фармация. 2010. № 2. С. 42–44.
  13. Климова О. В., Годованный А.В., Рябцева М.С., Воронцов Е. А. , Северин Е.С. ИЗУЧЕНИЕ НАНОСОМАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ЛОМЕФЛОКСАЦИНА, ПОЛУЧЕННОЙ НА ОСНОВЕ СОПОЛИМЕРОВ МОЛОЧНОЙ И ГЛИКОЛЕВОЙ КИСЛОТ НА НАЛИЧИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ПРОЛОНГИРОВАННОГО ЭФФЕКТА // Молекулярная медицина. 2010. № 5.
  14. Dutta R.C. DRUG CARRIERS IN PHARMACEUTICAL DESIGN: PROMISES AND PROGRESS // Curr. Pharm. 2007. No. 7. P. 761–769.
  15. Euliss L.E. IMPARTING SIZE, SHAPE, AND COMPOSITION CONTROL OF MATERIALS FOR NANOMEDICINE // Chem. Soc. Rev. 2006. N 35 (11). P. 1095-104. doi: 10.1039/b600913c
  16. Medvedeva N.V., Ipatova O.M., Ivanov luD, Drozhzhin A.I., Archakov A.I. NANOBIOTECHNOLOGY AND NANOMEDICINE // Biomed Khim. 2006. No. 52 (6). P. 529–546.
  17. Cai Q., Wang L. , Deng G., Liu J., Chen Q., Chen Z. SYSTEMIC DELIVERY TO CENTRAL NERVOUS SYSTEM BY ENGINEERED PLGA NANOPARTICLES // Am J Transl Res. 2016. No. 8(2). P. 749–764.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Тимченко Т.В., Блинов А.В., Серов А.В., Щербакова Л.И., Компанцев В.А., Маркова О.М., Медвецкий А.И., Платонова А.Ю., 2017

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 67428 от 13.10.2016. 

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах