Химические компоненты Geum rivale L. и их биологическая активность
- Авторы: Орлова А.А.1, Повыдыш М.Н.1
-
Учреждения:
- Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
- Выпуск: Том 8, № 2 (2020)
- Страницы: 133-146
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.eco-vector.com/2307-9266/article/view/111639
- DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2020-8-2-133-146
- ID: 111639
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Целью исследования является обзор данных литературы о составе биологически активных веществ надземных и подземных органов гравилата речного (Geum rivale L.) и фармакологической активности его извлечений и индивидуальных соединений.
Материалы и методы. Исследование проводили с использованием Интернет-ресурсов (Google Scholar, PubMed) и библиотечных баз данных (e-Library, Scopus, Web of Science). Основными методами исследования являлись обзор и анализ литературных данных по тематике исследования за период с 1958 года по настоящее время.
Результаты. В период с 1958 года по настоящее время в надземных и подземных частях гравилата речного идентифицировано более 80 компонентов в составе эфирного масла, ряд фенольных кислот и кумаринов, агликоны флавоноидов, в том числе лютеолин, апигенин, кверцетин и кемпферол, а также ряд их гликозидов и глюкуронидов, эллаготанины (гемин А, В, C, D, педункулагин, стахиурин/казуаринин, теллимаграндин I). Изучены некоторые аспекты фармакологической активности суммарных извлечений и индивидуальных вторичных метаболитов гравилата речного, экспериментально подтверждены противовоспалительная, антиоксидантная, противомикробная, противовирусная активности.
Заключение. Анализ литературных данных показал, что дальнейшее изучение состава метаболитов гравилата речного и их фармакологической активности является актуальной задачей, решение которой позволит расширить спектр использования данного растения в медицинской практике и рассматривать гравилат речной как перспективный источник фармацевтических субстанций для создания новых лекарственных препаратов и биологически активных добавок к пище.
Ключевые слова
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Род Geum L. (Rosaceae) представлен 58 видами [1], около 20 из которых произрастают на территории Российской Федерации [2–5]. Гравилат речной (Geum rivale L.) – многолетнее травянистое растение, ареал распространения которого включает большую часть Европы до Уральских гор, за исключением запада Франции, Испании и средиземноморского региона, а также Западную Сибирь, Центральную Азию, некоторые регионы Северной Америки [6, 7].
Гравилат речной широко применяется в народной медицине в качестве средства для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе потери аппетита и диареи, малярии [8], при лихорадочных заболеваниях, болях в мышцах, геморрое, при воспалительных заболеваниях слизистых оболочек и кожных покровов, в качестве антисептического и вяжущего средства [9, 10]. В гомеопатии применяется при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря и мочевыводящих путей, а также при артрите [9, 11, 12].
На сегодняшний день проведен ряд исследований по изучению качественного и количественного состава биологически активных веществ в надземных и подземных частях гравилата речного, а также экспериментально выявлены некоторые аспекты фармакологической активности извлечений и отдельных групп биологически активных веществ.
Изучение широко распространенных растений в качестве источников фармацевтических субстанций для производства лекарственных препаратов и биологически активных добавок к пище является актуальной задачей, так как они показывают высокую эффективность наряду с низкой токсичностью и редкостью развития аллергических реакций.
Исходя из этого, целью исследования являлся обзор данных литературы о составе биологически активных веществ надземных и подземных органов гравилата речного (Geum rivale L.) и фармакологической активности его извлечений.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В качестве и источников информации использовали Интернет-ресурсы (Google Scholar, PubMed) и библиотечные базы данных (e-Library, Scopus, Web of Science). Основными методами исследования являлись обзор и анализ литературных данных по тематике исследования за период с 1958 года по настоящее время.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
На сегодняшний день получено достаточно много данных о различных группах вторичных метаболитов, содержащихся в надземной и подземной частях гравилата речного. Так, с использованием метода газовой хроматографии, совмещенной с масс-спектрометрическим детектором (ГХ-МС), достаточно подробно изучен компонентный состав эфирного масла [13, 14]. Эфирное масло в экспериментах выделяли из различных частей растения методом гидродистилляции. Разделение компонентов сложной смеси эфирного масла проводили методом газовой хроматографии с пламенно-ионизационным детектором (ГХ-ПИД). Идентификация компонентов базировалась на сравнении масс-спектров компонентов эфирного масла с масс-спектрами коммерческих библиотек. Идентификация изомеров базировалась на сравнении фактора удерживания (RI) с литературными данными. В ходе эксперимента в образцах эфирного масла надземной и подземной частей гравилата речного обнаружено более 80 компонентов (соединения 51–143 в таблице 1). Доминирующими компонентами в эфирном масле гравилата речного являются 3-октен-1-ол (33,9%) и 3-гексенол (16,2%). Кроме того, в эфирном масле содержится большое количество сесквитерпеноидов (32 соединения), обнаружено некоторое количество монотерпеноидов [14]. Vollmann, С. et al. (1995) провели сравнительный анализ качественного и количественного состава эфирного масла различных видов рода Geum L. В результате эксперимента все виды рода были разделены на 2 большие группы: первая группа – виды, содержащие высокий процент эвгенола (66-92%) и с низким содержанием производных пинена – G. urbanurn, G. fauriei Levl. and G. rnacrophyllum Willd.; вторая группа – виды с высоким содержанием производных пинена и низким содержанием эвгенола (0,3–4,1%) – G. rivale L., G. rhodopeum Stoj. et Stefanov, G. bulgaricum Pancic, G. borisii Kellerer ex Siindermann и G. chiloense Balb. [13].
Panizzi, L. et al. (2000) провели анализ состава тритерпеноидов в надземной части гравилата речного в извлечениях, полученных путем экстракции сырья в аппарате Сокслета н-гексаном, хлороформом и спирто-хлороформной смесью (1:9). Выделение интересующих соединений в чистом виде проводилось последовательной очисткой на сефадексе, силикагеле, методом тонкослойной хроматографии и обратно-фазовой хроматографии. Подтверждение структуры проводили с использованием ИК- и УФ-спектроскопии, а также методами 1Н и 13С ЯМР. Выявленные в ходе исследования соединения представлены на рис. 1 и в таблице 1 под номерами 1-10. [15, 16].
Рисунок 1 – Тритерпеноиды надземной части гравилата речного (Panizzi, L. et al., 2000)
Примечание: на рисунке представлены: 1 – α-амирин; 2 – урсоловая кислота; 3 – эускафиевая кислота; 4 – эускафиевой кислоты 28-глюкозид; 5 – торментовая кислота; 6 – нигаишигозид F1; 7 – олеановая кислота; 8 – бетулин; 9 – эпифриеделонол; 10 – цескропиевая кислота.
Таблица 1 – Биологически активные соединения гравилата речного
№ п/п | Название соединения | Часть растения | Литературная ссылка |
Тритерпеноиды (Урсаны) | |||
1 | α-амирин | Надземная | 15, 16 |
2 | Урсоловая кислота | ||
3 | Эускафиевая кислота | ||
4 | Эускафиевой кислоты 28-глюкозид | 16 | |
5 | Торментовая кислота | 15, 16 | |
6 | Нигаишигозид F1 | 15, 16, 24, 26 | |
Другие тритерпеноиды | |||
7 | Олеаноловая кислота | Надземная | 15, 16 |
8 | Бетулин | ||
9 | Эпифриеделонол | ||
10 | Цескропиевая кислота | 15, 16, 24, 26 | |
Фенилпропаноиды | |||
11 | Хлорогеновая кислота | Надземная и подземная | 15, 16, 18, 46 |
12 | 6-О-кофеил-1-О-метил-β-D-глюкопираноза | 15, 16, 24, 26 | |
13 | п-гидроксибензойная кислота | 17 | |
14 | Кофейная кислота | Надземная | 15, 16, 18, 46 |
15 | Сиреневая кислота | Надземная и подземная | 18, 19 |
16 | п-кумаровая кислота | Надземная | 17, 46 |
17 | Феруловая кислота | Надземная и подземная | 17, 18 |
18 | Синаповая кислота | 17, 18 | |
19 | Скополетин | 15, 16, 17 | |
20 | Эскулетин | ||
21 | Декурсин | ||
Другие | |||
22 | Галловая кислота | Надземная и подземная | 15, 16, 17, 20, 26, 46 |
23 | Протокатеховая кислота | 15, 16, 17 | |
24 | Эллаговая кислота | 15, 16, 17, 20, 46 | |
25 | Салициловая кислота | 15, 16, 17 | |
26 | Ванилин | Надземная | 15, 17 |
27 | 1-О-протокатехиоилглюкоза | Надземная | 22 |
28 | Сахароза | Надземная | |
29 | 3,3’-диметокси-4-сульфоксиэллаговой кислоты калиевая соль | Подземная | 25 |
30 | 3,3’,4’-триметокси-4-сульфоксиэллаговой кислоты калиевая соль | ||
Флавоноиды | |||
31 | Лютеолин | Надземная | 15, 16 |
32 | Лютеолин 7-О-глюкозид | ||
33 | Апигенин | ||
34 | Апигенин 7-О-глюкозид | ||
35 | Кверцетин | ||
36 | Кверцетин 3-О-рамнозид | ||
37 | Кверцетин 3-О-глюкозид | ||
38 | Кемпферол | ||
39 | Кемпферол 3-О-глюкозид | ||
40 | Кемпферол 3-О-арабинозид | ||
41 | Тилирозид | ||
42 | Кверцетин 3-О-глюкуронид | ||
43 | Кемпферол 3-О- глюкуронид | ||
Эллаготанины | |||
44 | Гемин А | Надземная | 22, 23 |
45 | Педункулагин | 23 | |
46 | Стахиурин/казуаринин | ||
47 | Теллимаграндин 1 | ||
48 | Гемин В | ||
49 | Гемин С | ||
50 | Гемин D | ||
Компоненты эфирного масла | |||
51 | (Е)-2-гексеналь | Надземная | 13, 14 |
52 | (Z),(Е)-3-гексен-1-ол | ||
53 | Гексанол | ||
54 | Гептанол | ||
55 | 6-метил-5-гептен-2-ол | ||
56 | (Z)-3-гексенил ацетат | ||
57 | α-фелландрен | ||
58 | β-фелландрен | ||
59 | (Е)-β-оцимен | ||
60 | (Е)-2-октен-1-ол | ||
61 | Октанол | ||
62 | Терпинолен | ||
63 | Нонаналь | ||
64 | Нонанол | ||
65 | Терпинен-4-ол | ||
66 | Деканаль | ||
67 | β-циклоцитраль | ||
68 | Додекан | ||
69 | (Z)-3-гексенил-2-метилбутаноат | ||
70 | (Z)-3-гексенил изовалерат | ||
71 | Тридекан | ||
72 | (Z)-3-гексенил тиглат | ||
73 | δ-элемен | ||
74 | α-кубебен | ||
75 | β-дамасценон | ||
76 | α-иланген | ||
77 | β-бурбонен | ||
78 | β-кубебен | ||
79 | β-кариофиллен | ||
80 | β-копен | ||
81 | α-хумулен | ||
82 | Аллоаромадендрен | ||
83 | β-ионон | ||
84 | γ-мууролен | ||
85 | Гермакрен D | ||
86 | (Z, Е)- α-фарнезен | ||
87 | α-мууролен | ||
88 | (Е, Е)- α-фарнезен | ||
89 | γ-кадинен | ||
90 | α-калакорен | ||
91 | Транс-неролидол | ||
92 | (Z)-3-гексенил бензоат | ||
93 | Кариофиллен оксид | ||
94 | Виридифлорол | ||
95 | Хумулен эпоксид II | ||
96 | Фарнезен эпоксид | ||
97 | Кубенол | ||
98 | Т-мууролол | ||
99 | α-кадинол | ||
100 | Пентадеканаль | ||
101 | Гептадекан | ||
102 | Бензил бензоат | ||
103 | Октадекан | ||
104 | Фитол | ||
105 | Трикозан | ||
106 | Тетракозан | ||
107 | Гексакозан | ||
108 | (Z)-гексенил бутират | ||
109 | 1-зопропилциклогекс-1-ен | Подземная | 13, 14 |
110 | Транс-линалоол оксид | ||
111 | Транс-миртаналь | ||
112 | Пальмитиновая кислота | ||
113 | Окт-1-ен-ол | ||
114 | α-гвайен | ||
115 | Куминовый альдегид | ||
116 | Нерол | ||
117 | транс-анетол | ||
118 | Гераниол | ||
119 | 2-метокси-6-винилфенол | ||
120 | Изоэвгенол | ||
121 | Эвгенол | ||
122 | Перилловый альдегид | ||
123 | Фелландраль | ||
124 | Перилловый спирт | ||
125 | Миртеналь | ||
126 | транс-пинокарвеол | ||
127 | Камфен | Надземная и подземная | 13, 14 |
128 | 1-октен-3-ол | ||
129 | 3-октанол | ||
130 | Лимонен | ||
131 | Цис-линалоол оксид | ||
132 | Камфора | ||
133 | Цитронеллол | ||
134 | п-цимол | ||
135 | δ-кадинен | ||
136 | α-копен | ||
137 | цис-миртанол | ||
138 | транс-миртанол | ||
139 | α-терпинеол | ||
140 | Миртенол | ||
141 | Линалоол | ||
142 | Нопинон | ||
143 | цис-миртаналь |
Таблица 2 – Фармакологические эффекты основных групп биологически активных соединений гравилата речного
Фармакологический эффект | Вид извлечения или группа БАВ | Литературная ссылка |
Противовоспалительная активность за счет PAF-инуцированного экзоцитоза | Суммарное водное извлечение | 27, 28, 29 |
Антиоксидантная активность (DPPH-, FRAP-тесты, тест на перикисное окисление линолевой кислоты) | Полифенольные соединения | 30 |
Антиоксидантная активность (DPPH- и ABTS-тесты) | Фенольные кислоты и проантоцианидины | 36 |
Антимикробная активность: | 15, 16, 41 | |
а) антимикробная активность относительно грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов | Суммарные полярные извлечения, тритерпеновая фракция, флавоноидная фракция, таниновая фракция, урсоловая кислота, кофейная кислота | |
б) антифунгальная активность | Суммарные полярные извлечения, тритерпеновая фракция, кофейная кислота | |
в) Candida albicans | Хлороформное извлечение, суммарные полярные извлечения тритерпеновая фракция, кофейная кислота | |
г) Staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa | Тритерпеновая фракция, кверцетин, кемпферол, кофейная кислота, галловая кислота | |
Противовирусная активность (вирус гриппа типов А и В) | Этанольные извлечения из надземной части | 43 |
Наиболее обширно представленной группой вторичных метаболитов в надземных и подземных частях гравилата речного являются полифенольные соединения. Получение извлечений с использованием экстрагентов различной полярности дает возможность изучить качественный и количественный состав полифенольных соединений. Анализ фенольных кислот и кумаринов основан на получении извлечений метанол-хлороформной смесью [15, 16, 18], петролейным эфиром [17] и бутанолом [22]. Посредством методов ИК-спектроскопии, и 1Н- и 13С-ЯМР, ВЭЖХ-УФ в сравнении со стандартными образцами, ГХ-МС был определен их компонентный состав в надземной и подземной частях гравилата речного. Соединения, идентифицированные в работе нескольких научных групп, представлены на рис. 2 и в таблице 1 под номерами 11-26 (Рис. 2). По оценкам Owczarek A. et al. (2013) содержание фенольных кислот в надземной части составляет 5,9 мг/1 г, а в подземной части – 18,9 мг/1 г [17]. Кроме того, в работе Owczarek A. et al. (2014) определено содержание свободной эллаговой кислоты в надземной (0,52±0,01 мг/г) и в подземной (0,43±0,002 мг/г) частях гравилата речного [20].
Рисунок 2 – Фенольные кислоты и кумарины гравилата речного (Panizzi, L. et al., 2000; Owczarek A. et al., 2013)
Примечание: На рисунке представлены: 11 – хлорогеновая кислота; 12 – 6-О-кофеил-1-О-метил-β-D-глюкопираноза; 13 – п-гидроксибензойная кислота; 14 – кофейная кислота; 15 – сиреневая кислота; 16 – п-кумаровая кислота; 17 – феруловая кислота; 18 – синаповая кислота; 19 – скополетин; 20 – эскулетин; 21 – декурсин; 22 – галловая кислота; 23 –протокатеховая кислота; 24 – эллаговая кислота; 25 – салициловая кислота; 26 – ванилин.
Panizzi, L. et al. (2000) также провели обширную работу по изучению состава флавоноидов надземной части G. rivale L. Экстрагирование данной группы соединений проводили из предварительно обработанного н-гексаном, хлороформом и хлороформ-метанольной (9:1) смесью растительного материала методом мацерации метанолом при комнатной температуре с последующей очисткой на сефадексе и силикагеле и разделением на колонке с обратной фазой С18. В ходе исследования было изолировано 13 соединение, структура которых установлена методами ИК- и УФ-спектроскопии, 1Н и 13С ЯМР (рис. 3, табл. 1) [16]. В работе Owczarek A. et al. (2013) проведена оценка количественного содержания флавоноидов по методу, описанному в Польской Фармакопее VIII издания: в подземной части – 0,3 мг/1 г; в надземной части – 3,0 мг/1 г [17].
Рисунок 3 – Флавоноиды гравилата речного (Panizzi, L. et al., 2000)
Примечание: На рисунке представлены: 31 – лютеолин; 32 – лютеолин-7-О-глюкозид; 33 – апигенин; 34 – апигенин-7-О-глюкозид; 35 – кверцетин; 36 – кверцетин-3-Орамнозид; 37 – кверцетин-3-О-глюкозид; 38 – кемпферол; 39 – кемпферол-3-О-глюкозид; 40 – кемпферол-3-О-арабинозид; 41 – тилирозид; 42 – кверцетин-3-О-глюкуронид; 43 – кемпферол-3-О-глюкуронид.
Большой интерес представляет еще одна группа полифенольных соединений – танины. Основные методы анализа данной группы и экспериментальные данные по фармакологической активности описаны в опубликованном нами ранее обзоре [21]. Moilanen, J. et al. (2008, 2015) методом ВЭЖХ-МС (ионизация методом электроспрея) изучили состав эллаготанинов гравилата речного в извлечениях, полученных путем экстракции сырья 70% ацетоном с добавлением 0,1% аскорбиновой кислоты (44-50) [22, 23]. В работе Owczarek, A. et al. (2014) определено содержание галловой и эллаговой кислот после гидролиза танинов 25% раствором хлористоводородной кислоты: эллаговой кислоты – 40,31±1,08 мг/г в надземной части, 60,64±0,87 мг/г в подземной части; галловой кислоты – 7,45±0,08 мг/г в надземной части и 9,57±0,27 мг/г в подземной части (в пересчете на сухой растительный материал), из чего авторы делают вывод о большей распространенности эллаготанинов в сравнении с галлотанинами, как в надземной, так и в подземной частях исследуемого вида [20].
Owczarek, A. et al. (2017) изучили редкие сульфированные производные эллаговой кислоты, полученные путем осаждения из водного извлечения кипящим метанолом. Методами УФ-спектроскопии, масс-спектрометрии и 1Н- и 13С-ЯМР установлены следующие структуры: 3,3’-диметокси-4-сульфоксиэллаговой кислоты калиевая соль (29) и 3,3’,4’-триметокси-4-сульфоксиэллаговой кислоты калиевая соль (30) (Рис. 4) [25].
Рисунок 4 – Эллаготанины гравилата речного (Moilanen, J. et al., 2008, 2015; Owczarek, A. et al., 2017)
Примечание: На рисунке представлены: 29 – 3,3’-диметокси-4-сульфоксиэллаговой кислоты калиевая соль; 30 – 3,3’,4’-триметокси-4-сульфоксиэллаговой кислоты калиевая соль; 44 – гемин А; 45 – педункулагин; 46 – стахиурин/казуаринин; 47 – теллимаграндин 1; 48 – гемин В; 49 – гемин C; 50 – гемин D.
Фармакологическая активность извлечений и индивидуальных соединений гравилата речного
Одновременно с изучением компонентного состава вторичных метаболитов в надземных и подземных частях гравилата речного, были проведены обширные исследования фармакологической активности суммарных извлечений, полученных с использованием растворителей различной полярности, а также индивидуальных метаболитов. Так, Tunon, H. et al. (1995) провели исследование противовоспалительной активности суммарного водного извлечения из надземной части гравилата речного, полученного путем двухступенчатой экстракции при комнатной температуре, в тестах влияния на синтез простагландина и PAF-индуцированного экзоцитоза. Извлечение показало высокую ингибирующую активность в PAF-тесте, при этом ингибирующего влияния на биосинтез простагландинов не выявлено [27]. Кроме того, об использовании в традиционной медицинской практике извлечений из гравилата речного в качестве противовоспалительного средства сообщается в работах Birnesser, H. et al. и Parimala D. et al. [28, 29].
Owczarek, A. et al. (2015) исследовали антиоксидантную активность извлечений из надземных и подземных частей гравилата речного, полученных путем жидкостной экстракции метанольной вытяжки растворителями различной полярности, с использованием следующих тестов: DPPH-тест по методу Бранд-Уильямса, Кювье и Берсета [31] с описанными ранее модификациями [32], FRAP-тест, описанный в работе Pulido et al. [33] с некоторыми модификациями [34], тест на перекисное окисление линолевой кислоты по модифицированному методу Azuma et al. [32, 35]. Проведенное исследование показало, что корневища гравилата речного обладают высоким антиоксидантным потенциалом, который, как полагают авторы, обеспечивают полифенольные соединения путем переноса атома водорода в ходе реакции (HAT-механизм) [30].
Oszmianski, J. et al. (2007), в свою очередь, провели скрининг антиоксидантной активности танинов корней гравилата речного. В ходе исследования провели тиолиз проантоцианидинов по методу, описанному Guyot, S. et al. (2001) [37], обратнофазовую ВЭЖХ после тиолиза, определили содержание проантоцианидинов (10,5 г/кг) и фенольных соединений (3,0 г/кг) в растительном материале, а также степень полимеризации проантоцианидинов – 3. Для скрининга антиоксидантной активности использовали два метода: DPPH-тест по методу Yen, G. et al. (1995) [38] и ABTS-тест по методу Re, R. et al. (1999) [39]. Данное исследование продемонстрировало значительный антиоксидантный потенциал извлечения, содержащего фенольные соединения [36].
Panizzi, L. et al. (2000) исследовали антимикробный потенциал извлечений различной полярности и некоторых индивидуальных соединений, полученных из надземной части гравилата речного. Высушенное сырье экстрагировали в аппарате Сокслета н-гексаном, хлороформом, смесью хлороформ-метанол 9:1, а затем методом мацерации метанолом при комнатной температуре. Далее проводили очистку полученных суммарных извлечений методом колоночной хроматографии до индивидуальных соединений, идентификацию которых проводили методами ИК- и УФ-спектроскопии, 1Н- и 13С-ЯМР. Все исследуемые фракции растворяли в ДМСО и проводили скрининг антимикробной активности методом диффузии в агар, описанным Clark, et al. (1981), с использованием тестовых микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida albicans и Aspergillus niger [40]. В ходе исследования показано, что суммарное метанольное извлечение обладает высокой противомикробной и противогрибковой активностью, в то время как н-гексановое извлечение показало слабую активность относительно бактерий и Aspergillus niger, хлороформное извлечение имело выраженную активность против Candida albicans, а хлороформ-метанольные и водно-метанольные извлечения оказались активны против всех исследуемых организмов. При анализе очищенных извлечений и индивидуальных соединений получены следующие результаты: тритерпеновая фракция показала эффективность, сравнимую с метанольным и хлороформ-метанольным извлечениями, против всех исследуемых микроорганизмов; сумма флавоноидов оказалась активна против грамм-положительных и грамм-отрицательных бактерий при отсутствии антифунгальной активности; таниновая фракция оказалась активна только по отношению к бактериям, но ее эффективность была ниже, чем у флавоноидной фракции; урсоловая кислота имела зоны подавления очень похожие на полученные с использованием хлороформ-метанольного экстракта при отсутствии антифунгального эффекта; среди флавоноидных агликонов кемпферол и кверцетин действовали только на Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa соответственно, в то же время у апигенина противомикробной и антифунгальной активности не выявлено; кофейная кислота проявила средне выраженную противомикробную активность на все тестовые организмы, тогда как галловая кислота показала выраженную эффективность против Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Candida albicans [16].
Выявление природных метаболитов и синтетических средств, эффективных в профилактике и лечении заболеваний, вызванных вирусами гриппа различных типов, является актуальной проблемой последнего десятилетия. Исследователи предполагают, что суммарные нативные комплексы метаболитов, а также индивидуальные природные соединения различной природы, такие как полифенолы, тритерпеноиды, алкалоиды, органические кислоты и некоторые другие, могут применяться в качестве средств ингибирования инфекций на различных стадиях [42]. Поэтому в работе Лобанова, И.Е. и др. (2016) рассмотрена противовирусная активность 70 видов растений, относящихся к 14 различным семействам, и в том числе надземной части гравилата речного. Исследование проводилось с использованием этанольных извлечений, полученных по методу, описанному в работе Костиной, Н.И. и др. (2013) [44], вируса гриппа птиц A/chicken/Kurgan/05/2005 (H5N1) и адаптированный к лабораторным мышам штамм вируса гриппа человека A/Aichi/2/68 (H3N2), титр которых рассчитывали по методу Спирмена-Кербера с использованием статистической обработки по Заксу, Л. (1976) [45]. В ходе проведенных исследований выявлено, что этанольное извлечение из надземной части гравилата речного обладает выраженной противовирусной активностью против обоих исследуемых вирусных штаммов и может быть рекомендовано для дальнейших исследований в данной области с целью создания фитопрепаратов для профилактики и лечения гриппа, вызванного указанными штаммами вируса [43].
Эллаговая кислота – метаболит высших растений, который содержится в достаточно больших количествах в надземных и подземных частях гравилата речного как в свободном, так и в связанном виде в составе эллаготанинов. Благодаря широкому распространению, возможности применения данного соединения в медицинской практике хорошо изучены. Так, García-Niño, W.R. et al. (2015) впервые провели систематический обзор литературы и подробно описали возможные фармакологические эффекты эллаговой кислоты [47]: выявлены антимутагенная [48], антигенотоксическая [49, 50], антиапоптотическая [51], антиканцерогенная [52], антибактериальная [53], противовирусная [54], противомалярийная [55], противоаллергическая [56], противовоспалительная [57], антиатерогенная [58]; противодиабетическая [59], противоэпилептическая [60], антидепрессантная [61], антиноцицептивная [62], нейропротекторная [63], нефропротекторная [64], кардиопротекторная [65] и гепатопротекторная [66] активности. Однако вклад эллаговой кислоты в уже изученные фармакологические эффекты извлечений, полученных из надземных и подземных частей гравилата речного, не оценен.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ литературных данных показал, что гравилат речной является объектом фитохимических исследований в течение длительного периода времени. Это связано как с богатой сырьевой базой растения, так и с широким применением в народной медицине.
За период с 1958 года по настоящее время в надземных и подземных частях гравилата речного идентифицировано более 80 компонентов. Охарактеризованы основные группы вторичных метаболитов, в том числе эфирное масло, тритерпеноиды и фенольные соединения надземной и подземной частей гравилата речного. Наиболее обширно представленной группой вторичных метаболитов являются полифенольные соединения. Несмотря на достаточную изученность химического состава, растение не является официнальным в России.
Богатый состав полифенольных соединений обуславливает характер фармакологических эффектов растения, включающих противовоспалительную, антиоксидантную, антимикробную и противовирусную активность. Экспериментально подтверждена фармакологическая активность как извлечений, полученных путем экстракции растворителями различной полярности или фракционирования, так и некоторых индивидуальных соединений. Данные виды активности могут оказаться полезными в отношении некоторых социально-значимых патологий, например, антиоксидантная активность – в профилактике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой, мочевыделительной и нервной систем, а антимикробная и противовирусная активности – при лечении заболеваний, вызванных устойчивыми штаммами микроорганизмов и вирусов.
Однако имеющиеся на сегодняшний день данные о химическом составе и активности гравилата речного не дают общей картины потенциала использования растения в качестве источника новых фармацевтических субстанций природного происхождения для создания лекарственных препаратов и биологически активных добавок.
Современный уровень развития аналитических методов в фитохимии диктует необходимость разработки методов выделения индивидуальных природных соединений и установления их точной структуры с использованием одномерной и двумерной спектроскопии ядерного магнитного резонанса и инфракрасной спектроскопии с дальнейшим изучением их фармакологического потенциала, чего на данный момент в отношении гравилата речного не проводилось. Поэтому целесообразно продолжить изучение состава вторичных метаболитов надземной и подземной частей данного растения с использованием современных методов анализа, для выявления ранее не обнаруженных, а также новых для науки природных соединений. Выявление конкретных соединений, ответственных за развитие ценных для медицины видов биологической активности с использованием методов in silico, анализ возможных синергетических или аддитивных эффектов комбинаций вторичных метаболитов, а также предсказание механизмов, связанных с проявлением определенного эффекта, может стать перспективным направлением для дальнейшего изучения гравилата речного на современном уровне. Полученные данные дадут возможность расширить спектр использования гравилата речного в медицине.
ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА
Данное исследование не имело какой-либо поддержки от сторонних организаций.
АВТОРСКИЙ ВКЛАД
Все авторы в равной степени внесли свой вклад в исследовательскую работу.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствие конфликта интересов.
Об авторах
Анастасия Андреевна Орлова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Автор, ответственный за переписку.
Email: anastasiya.lebedkova@spcpu.ru
ORCID iD: 0000-0002-7836-5785
аспирант кафедры фармакогнозии, младший научный сотрудник отдела научно-исследовательских работ
Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. АМария Николаевна Повыдыш
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: maria.povydysh@pharminnotech.com
ORCID iD: 0000-0002-7768-9059
доктор биологических наук, кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакогнозии, начальник отдела научно-исследовательских работ
Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. АСписок литературы
- Цвелев Н.Н. Флора Восточной Европы / Н.Н. Цвелев // Том X. СПб.: Мир и семья. Изд. СПХФА. -2001. – С. 460–466.
- Губанов И.А. Иллюстрированный определитель растений Средней России / И.А. Губанов, К.В. Киселева, В.С. Новиков, В.С. Тихомиров // Т. 2. М.: Т-во научных изданий КМК, Ин-т технологических исследований. – 2003. – 190 с.
- Маевский П.Ф. Флора средней полосы европейской части России / П.Ф. Маевский // 10-е изд. М.: Товарищество научных изданий КМК – 2006. – С. 379–400.
- Еленевский А.Г. Растения Белгородской области (конспект флоры) А.Г. Еленевский, В.И. Радыгина, Н.Н. Чаадаева // М. – 2004. – 120 с.
- Лазарев, А.В. Род Geum в современных экологических условиях средней России / А.В. Лазарев, Т.В. Бурченко // Научные ведомости. – 2009. – № 3 (58). – С. 34–38.
- Hulten E. The Amphi-Atlantic Plants and their Phytogeographical Connections / E. Hulten // Kongl. Svenska Vetens. – Akad. Handl. – 1958. – 4 ser. – № 7 (1). – P. 1–340.
- Taylor K. Geum rivale L. / K. Taylor // Journal of Ecology. – 1997. – V. 85, №5. – Р. 721–731.
- Hulden L. The first Finnish malariologist, Johan Haartman, and the discussion about malaria in 18th century Turku, Finland / L. Hulden // Malaria Journal. – 2011. – № 10, 43. doi: 10.1186/1475-2875-10-43
- Thomson Healthcare / Physicians’ desk reference for herbal medicines 4th ed. H. Thomson // Montvale, NJ – Thomson – 2007. – P. 71–72
- Vollmann C. Composition of the Root Essential Oils of Several Geum Species and Related Members of the Subtribus Geinae (Rosaceae) / C. Vollmann, W. Scbultze // Flavour and Fragrance Journal. -1995. – V. 10. – P. 173–178.
- Birnesser H. The Homeopathic antiarthritic preparation Zeel comp. N: Review of Molecular and Clinical Data / H. Birnesser, P. Stolt // Explore. – 2007. – V. 3, №1. – P. 16–22. doi: 10.1016/j.explore.2006.10.002.
- Egoshina T.L. Medicinal plants in folk medicine of taiga zone of Russia: peculiarities of use and resources / T.L. Egoshina, E.A. Luginina // Plant, fungal and habitat diversity investigation and conservation. Proceedings of IV BBC. – 2006. – P. 624–631. doi: 10.13140/2.1.4303.9044.
- Vollmann C. Composition of the Root Essential Oils of Several Geum Species and Related Members of the Subtribus Geinae (Rosaceae) / C. Vollmann, W. Scbultze // Flavour and Fragrance Journal. – 1995. – V. 10. – P . 173–178.
- Owczarek A. Composition of Essential Oil from Aerial and Underground Parts of Geum rivale and G. urbanum Growing in Poland / A. Owczarek, J. Gudej, A. Kicel // Natural Product Communications. – 2013. – V. 8, №4. – P. 505–508. doi: 10.1177/1934578X1300800425.
- Cheng X.R. Chemical Constituents of Plants from the Genus Geum / X.R. Cheng, H.Z. Jin, J.J. Qin, J.J. Fu, W.D. Zhang // Chemistry and biodiversity -2011. – V. 8, №2. – P. 203–222. doi: 10.1002/cbdv.200900347.
- Panizzi, L. In vitro Antimicrobial Activity of Extracts and Isolated Constituents of Geum rivale / L. Panizzi, S. Catalano, C. Miarelli, P.L. Cioni, E. Campeol // Phytotherapy Research. -2000. – V. 14, №7. – P. 561–653. doi: 10.1002/1099-1573(200011)14:7<561::AID-PTR651>3.0.CO;2-H.
- Owczarek A. Investigation into biological active constituents of Geum rivale / L. A. Owczarek, J. Gudej // Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug research. -2013. – V. 70, №1. – P. 111–114.
- Морозова Е.В. Содержание и состав фенолкарбоновых кислот в Geum rivale, G. urbanum и G. aleppicum (Rosaceae) // Е.В. Морозова, И.И. Чемесова, Г.П. Яковлев // Растительные ресурсы. – 2009. – Т. 45. – №4. – С. 54–55.
- Полухина Т.С. Количественное определение флавоноидов в надземной части гравилата речного (Geum rivale L.) / Т.С. Полухина, С.Ф. Погудина, Д.Р. Инизарова // Современные научные исследования: Актуальные вопросы, достижения и инновации. Сборник статей победителей III Международной научно-практической конференции. Изд.: Наука и просвещение. -2017. – С. 225–227.
- Оwczarek А. Quantitative determination of ellagic acid and gallic acid in Geum rivale L. and G. urbanum L. / A. Оwczarek, M.A. Olszewska, J. Gudej // Acta Biologica Cracoviensia Sertes Botanica. – 2014. – № 56/2. – P. 74–78. doi: 10.2478/abcsb-2014-0021.
- Орлова А. Обзор методов качественного и количественного анализа танинов в растительном сырье / А. Орлова, М. Повыдыш // Химия растительного сырья. – 2019. – №4. – С. 29–45. doi: 10.14258/jcprm.2019045459.
- Moilanen J. Ecologically neglected tannins and their biologically relevant activity: chemical structures of plant ellagitannins reveal their in vitro oxidative activity at high pH / J. Moilanen, J.P. Salminen // Chemoecology. – 2008. – №18. – Р. 73–83. doi: 10.1007/s00049-007-0395-7.
- Moilanen J. Distribution and content of ellagitannins in Finnish plant species / J. Moilanen, P. Koskinen, J.P. Salminen // Phytochemistry. – 2015. – V. 116. – P. 188–197. doi: 10.1016/j.phytochem.2015.03.002.
- Ming D.Sh. A new compound from Geum rivale L. / D.Sh. Ming, R.-W. Jiang, P.P.-H. But, G.H. N. Towers, De-Q. Yu // Journal of Asian Natural Products Research. – 2002. – V. 4, №3. – P. 217–220. doi: 10.1080/10286020290024022.
- Owczarek A. Rare Ellagic Acid Sulphate Derivatives from the Rhizome of Geum rivale L.—Structure, Cytotoxicity, and Validated HPLC-PDA Assay A. Owczarek, M. Ró˙zalski, U. Krajewska, M.A. Olszewska // Applied Science. – 2017. – V. 7, №4. – 400 p. doi: 10.3390/app7040400.
- Буданцев А.Л. Растительные ресурсы России. Том 2. Семейства Actinidiaceae – Malvaceae, Euphorbiaceae – Haloragaceae. Под ред. А.Л. Буданцева. СПб.; Товарищество научных изданий КМК. – 2009. – 513 с.
- Tunon H. Evaluation of anti-inflammatory activity of some Swedish medicinal plants. Inhibition of prostaglandin biosynthesis and PAF-induced exocytosis / H. Tunon, C. Olavsdotter, L. Bohlin // Journal of Ethnopharmacology. – 1995. – V. 48, №2. – Р. 61–76. doi: 10.1016/0378-8741(95)01285-l.
- Birnesser H. The Homeopathic antiarthritic preparation Zeel comp. N: Review of Molecular and Clinical Data / H. Birnesser, P. Stolt // Explore. – 2007. – V. 3, №1. – P. 16-22. doi: 10.1016/j.explore.2006.10.002.
- Parimala Devi B. Inflammation and Medicinal Plants – An Ethnomedicinal Approach / B. Parimala Devi, N. Tamilchelvan, R. Ramasubramaniaraja // Journal of Phytology – 2010. – V.2, №2. – P. 49–56.
- Owczarek A. Antioxidant activity of Geum rivale L. and Geum urbanum L / A. Owczarek, J. Gudej, M.A. Olszewska // Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug research. -2015. – V. 72, № 6. – P. 1239–1244.
- Brand-Williams W. Use of a free radical method to evaluate antioxidant activity / W. Brand-Williams, M.E. Cuvelier, C. Berset // LWT – Food Science and Technology. – 1995. – V. 28, №1. – P. 25–30. doi: 10.1016/S0023-6438(95)80008-5.
- Olszewska M.A. Profiling of Phenolic Compounds and Antioxidant Activity of Dry Extracts from the Selected Sorbus Species / M.A. Olszewska, A. Presler, P. Michel // Molecules. – 2012. – V. 17, №3. – P. – 3093–3113. doi: 10.3390/molecules17033093.
- Pulido R. Antioxidant Activity of Dietary Polyphenols as Determined by a Modified Ferric Reducing/Antioxidant Power Assay / R. Pulido, L. Bravo, F. Saura-Calixto // Journal of Agricultural and Food Chemistry. – 2000. – V. 48, №8. – P. 3396–3402. doi: 10.1021/jf9913458.
- Olszewska M.A. Antioxidant activity of inflorescences, leaves and fruits of three Sorbus species in relation to their polyphenolic composition / M.A. Olszewska, P. Michel // Natural Product Research. – 2009. – V. 23, №16. – P. 1507–1521. doi: 10.1080/14786410802636177.
- Azuma K. Phenolic Antioxidants from the Leaves of Corchorus olitorius L. K. Azuma, M. Nakayama, M. Koshioka, K. Ippoushi, Y. Yamaguchi, K. Kohata, Y. Yamauchi, H. Ito, H. Higashio // Journal of Agricultural and Food Chemistry. – 1999. – V. 47, №10. – P. 3963–3966. doi: 10.1021/jf990347p.
- Oszmianski J. Antioxidant tannins from Rosaceae plant roots / J. Oszmianski, A. Wojdylo, E. Lamer-Zarawska, K. Swiader // Food chemistry. – 2007. – V. 100, №2. – Р. 579–583. doi: 10.1016/j.foodchem.2005.09.086.
- Guyot S. Direct thiolysis on crude apple materials for HPLC characterization and quantification of polyphenols in cider apple tissues and juices / S. Guyot, N. Marnet, P. Sanoner, J.F. Drilleau // Methods in Enzymology. – 2001. – № 335. – P. 57–70. doi: 10.1016/S0076-6879(01)35231-X.
- Yen G.C. Antioxidant activity of various tea extracts in relation to their antimutagenicity G.C. Yen, H.Y. Chen // Journal of Agricultural and Food Chemistry. – 1995. – V. 43, №1. – P. 27–32. doi: 10.1021/jf00049a007.
- Re R. Antioxidant activity applying an improved ABTS radical cation decolorization assay / R. Re, N. Pellegrini, A. Proteggente, A. Pannala, M. Yang, C. Rice-Evans // Free Radical Biology & Medicine. –1999. – V. 26, №9-10. – P.1231–1237. doi: 10.1016/S0891-5849(98)00315-3.
- Clark, A. M. Antimicrobial activity of phenolic constituents of Magnolia grandiflora L. / A.M. Clark, F.S. El-Feraly, W.S. Li // Journal of Pharmaceutical Science. -1981. – V. 70, №8. – P. 951–952. doi: 10.1002/jps.2600700833.
- Varaprasad B. A Search for Antibacterial Agents Edited by Varaprasad Bobbarala. Published by InTech Janeza Trdine 9, 51000 Rijeka, Croatia. – 2012. – 8 p.
- Levina A.S. Knockdown of different influenza A virus subtypes in cell culture by a single antisense oligodeoxyribonucleotide / A.S. Levina, M.N. Repkova, N.A. Mazurkova, E.V. Makarevich, Z.R. Ismagilov, V.F. Zarytova // International Journal of Antimicrobial Agents. – 2015. – V. 46, №1. – P. 125–128. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2015.03.004.
- Лобанова И.Е. Противовирусные свойства дикорастущих и культивируемых растений юго-западной Сибири / И.Е. Лобанова, Е.И. Филиппова, Г.И. Высочина, Н.А. Мазуркова // Растительный мир азиатской России. – 2016. – Т. 2. – №22. – С. 64–72.
- Костина Н.Е. Выделение, характеристика и противовирусные свойства биологически активных веществ из высших грибов Западной Сибири / Н.Е. Костина, Ж.Б. Ибрагимова, М.А. Проценко, Е.В. Макаревич, М.А. Скарнович, Е.И. Филиппова, И.А. Горбунова, В.А. Власенко, Г.П. Трошкова, Н.А. Мазуркова, Л.Н. Шишкина // Рациональное питание, пищевые добавки и биостимуляторы. -2014. – № 2. – С. 25–26.
- Закс Л. Статистическое оценивание. Серия: Зарубежные статистические исследования. Перевод с немецкого. М.: Статистика. – 1976. – 598 с.
- Козира С.А. Хiмiчний склад та використання в медицинi рослин роду Geum L. (Огляд лiтератури) С.АКозира, М.А. Кулагiна, А.Г. Сербiн // Запорожский медицинский журнал. 2008. – Т. 2. – №2(47). – С. 80–82.
- Garcia-Nino W.R. Ellagic acid: Pharmacological activities and molecular mechanisms involved in liver protection / W.R. Garcia-Nino, C. Zazueta // Pharmacological Research. – 2015. №97. – P. 84–103. doi: 10.1016/j.phrs.2015.04.008.
- Zahin M. Punicalagin and ellagic acid demonstrate antimutagenic activity and inhibition of benzo[a]pyrene induced DNA adducts / M. Zahin, I. Ahmad, R.C. Gupta, F. Aqil // BioMed Research International. – 2014. – P. 467465. doi: 10.1155/2014/467465,467465.
- Rehman M.U. Cyclophosphamide-induced nephrotoxicity, genotoxicity, and damage in kidney genomic DNA of Swiss albino mice: the protective effect of ellagic acid / M.U. Rehman, M. Tahir, F. Ali // Molecular and Cellular Biochemistry. – 2012. – V. 365 №1-2. – P. 119–127. doi: 10.1007/s11010-012-1250-x.
- Abraham S.K. Anti-genotoxic effects in mice after the interaction between coffee and dietary constituents / S.K. Abraham // Food Chemical Toxicology. – 1996. – V. 34. – P. 15–20. doi: 10.1016/0278-6915(95)00085-2.
- Khanduja K.L. Anti-apoptotic activity of caffeic acid, ellagic acid and ferulic acid in normal human peripheral blood mononuclearcells: a Bcl-2 independent mechanism / K.L. Khanduja, P.K. Avti, S. Kumar, N. Mittal, K.K Sohi, C.M. Pathak // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects. – 2006. – V. 1760, №2. – P. 283–289. doi: 10.1016/j.bbagen.2005.12.017.
- Li T. Ellagic acid induced p53/p21 expression, G1 arrestand apoptosis in human bladder cancer T24 cells / T. Li, G. Chen, C. Su, J-G. Lin, C. Yen, K. Cheng, J. Chung // Anticancer Research. – 2005. – V. 25, № 2A. – P. 971–979.
- Abuelsaad A.S. Antimicrobial andimmunomodulating activities of hesperidin and ellagic acid against diarrheic Aeromonas hydrophila in a murine model / A.S. Abuelsaad, I. Mohamed, G. Allam, A.A. Al-solumani // Life Science. – 2013. – V. 93, №20. – P. 714–722. doi: 10.1016/j.lfs.2013.09.019.
- Park S.W. Antiviral activity and possible mode of action of ellagic acid identified in Lagerstroemia speciosa leaves toward human rhinoviruses / S.W. Park, M.J. Kwon, J.Y. Yoo H.J. Choi, Y.J. Ahn // BMC Complementary and Alternative Medicine. – 2014. – №14(171). doi: 10.1186/1472-6882-14-171.
- Soh P.N. In vitro and in vivo properties of ellagic acid in malaria treatment / P.N. Soh, B. Witkowski, D. Olagnier, M.-L. Nicolau, M.-C. Garcia-Alvares, A. Berry, F. Benoit-Vical // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – 2009. – V. 53, №3. – P. 1100–1106. doi: 10.1128/AAC.01175-08.
- Choi Y.H. Ellagic Acid attenuates immunoglobulin E-mediated allergic response in mast cells / Y.H. Choi, G.H. Yan // Biological and Pharmaceutical Bulletin. – 2009. – V . 32, №6. – P. 1118–1121. doi: 10.1248/bpb.32.1118.
- Promsong A. Ellagic acid modulates the expression of oral innate immune mediators: potential role in mucosal protection / A. Promsong, C. Wo, S. Satthakarn, W. Nittayananta // Journal of Oral Pathology Medicine. – 2014. – V. 44, №3. – P. 214–221. doi: 10.1111/jop.12223.
- Kuo M.-Y. Ellagic acid inhibits oxidized low-density lipoprotein (OxLDL)-induced metalloproteinase (MMP) expression by modulating the protein kinase C-α/extracellular signal-regulated kinase/peroxisome proliferator-activated receptor γ/nuclear factor- κB (PKC- α/ERK/ PPAR-γ/NF-κB) Signaling Pathway in Endothelial Cells / M.-Y. Kuo, H.-C. Ou, W.-J. Lee, W.-W. Kuo, L.-L. Hwang, T.-Y. Song, C.-Y. Huang, T.-H. Chiu, K.-L. Tsai, C.-S. Tsai, W.H.-H. Sheu // Journal of Agricultural and Food Chemistry. – 2011. – V. 59, N9. – P. 5100–5108. doi: 10.1021/jf1041867.
- Pinto M. da S. Evaluation of antiproliferative, anti-type 2 diabetes, and antihypertension potentials of ellagitannins from strawberries (Fragaria × ananassa Duch.) using in vitro models / M. da S Pinto, J.E. de Carvalho, F.M Lajolo, M.I Genovece, K. Shetty // Journal of Medicinal Food. – 2010. – V. 13, N 5. – P. 1027–1035. doi: 10.1089/jmf.2009.0257.
- Dhingra D. Antiepileptic activity of ellagic acid, a naturally occurring polyphenolic compound, in mice / D. Dhingra, A. Jangra // Journal of Functional Foods. – 2014. – V. 10. – P. 364–369. doi: 10.1016/j.jff.2014.07.011.
- Dhingra D. Antidepressant-like activity of ellagic acid in unstressed and acute immobilization-induced stressed mice / D. Dhingra, R. Chhillar // Pharmacological Reports. – 2012. – V. 64, №4. – P. 796–807. doi: 10.1016/S1734-1140(12)70875-7.
- Girish C. Involvement of the GABAergic sys-tem in the anxiolytic-like effect of the flavonoid ellagic acid in mice / С. Girish, V. Raj, J. Arya, S. Balakrishnan // European Journal of Pharmacology. – 2013. – V. 710, N 1–3. – P. 49–58. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.04.003.
- Kwak H. β-Secretase (BACE1) inhibitors from pomegranate (Punica granatum) husk / H. Kwak, S. Jeon, B. Sohng, J. Kim, J. Lee, K. Lee, H. Jeong, J. Hur, Y. Kang, K. Song // Archives of Pharmacal Research. -2005. – V. 28, №12. – P. 1328–1332. doi: 10.1007/BF02977896.
- El-Garhy A.M. Ellagic acid antiinflammatory and antiapoptotic potential mediate renoprotection in cisplatin nephrotoxic rats / A.M. El-Garhy, O.M. Abd El-Raouf, B.M. El-Sayeh, H.M. Fawzy, D.M. Abdallah // Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. – 2014. – V. 28, N 10. – P. 472–479. doi: 10.1002/jbt.21587.
- Kannan M.M. Ellagic acid inhibits cardiac arrhythmias, hypertrophy and hyperlipidaemia during myocardial infarction in rats / M.M. Kannan, S.D. Quine // Metabolism. –2013. – V. 62, N 1. – P. 52–61. doi: 10.1016/j.metabol.2012.06.003.
- Lee J.H. Protective effect of ellagic acid on concanavalin A-induced hepatitis via Toll-like receptor and mitogen-activated protein kinase/nuclear factor κB signaling pathways / J.H. Lee, J.H. Won, J.M. Choi, H.H. Cha, Y.J. Jang, S. Park, H.G. Kim, H.C. Kim, D.K. Kim // Journal of Agricultural and Food Chemistry. – 2014. – V. 62, N 41. – P. 10110–10117. doi: 10.1021/jf503188c.