Том 8, № 6 (2020)

Для тяжёлых форм COVID-19 характерно развитие «цитокинового шторма» – состояния неконтролируемого высвобождения большого количества медиаторов воспаления. Присоединение S-гликопротеина SARS-CoV-2 к ангиотензин-превращающему ферменту 2 рассматривается как процесс, запускающий сложные молекулярные взаимодействия, которые приводят к гипервоспалению, которое в свою очередь реализуется через несколько систем: ренин-ангиотензин-альдостероновую, калликреин-кининовую и систему комплемента. Знание данных механизмов позволяет предположить потенциальные точки терапевтического вмешательства, на которые можно воздействовать существующими терапевтическими средствами для противостояния «цитокиновому шторму» и лечения острого респираторного дистресс-синдрома, связанного с COVID-19.

Цель. В обзоре обобщаются известные на сегодняшний день данные по молекулярным процессам, лежащим в основе неконтролируемого «цитокинового шторма» у пациентов с тяжёлой формой COVID-19 и возможные варианты их фармакологической коррекции.

Материалы и методы. В системах Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Scopus, Web of Science Core Collection, Cochrane Library, ClinicalTrials.gov, Elibrary, Google-академия был проведен поиск по ключевым словам и комбинации этих слов: COVID-19, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, брадикинин, система комплемента, гиалуроновая кислота, фармакотерапия.

Результаты. Развитие «цитокинового шторма» при COVID-19 опосредованно патогенетическими изменениями, происходящими в организме в ответ на проникновения SARS-CoV-2 в клетку. В РААС подавление АПФ2 приводит к снижению его способности расщеплять АТII, что, с одной стороны, ведет к уменьшению количества АТ1-7, а с другой – к воздействию АТII на AT1R с последующим развитием вазоконстрикции и повреждения лёгких. Нарушения в калликреин-кининовой системе связаны, с одной стороны, с повышенной экспрессией калликреина и усилением образования брадикинина и его метаболита des-Arg 9-брадикинина, с другой стороны, с подавлением экспрессии ингибитора C1-эстеразы, который препятствует образованию калликреина, и нарушением инактивации des-Arg 9-брадикинин под действием АПФ 2. Нуклеокапсидный белок SARS-CoV-2 запускает активацию системы комплемента по лектиновому пути, что приводит к продукции анафилатоксинов C3a и C5a, которые стимулируют синтез провоспалительных цитокинов. Провоспалительные цитокины являются сильными индукторами гена HAS 2 в эндотелии, который кодирует мембранные ферменты гиалуронатсинтазы. Вызванное «брадикининовым штормом» пропотевание жидкости в альвеолы в сочетании с гиперпродукцией гиалуроновой кислоты, которая накапливает воду в 1000 раз больше собственной массы, может приводить к образованию плотного желеобразного вещества, препятствующего газообмену.

Заключение. Перспективные направления фармакотерапии «цитокинового шторма» связаны с влиянием на дисфункцию перечисленных систем. Однако эффективность и безопасность применения большинства препаратов для лечения COVID-19 еще предстоит изучить с помощью тщательно спланированных клинических исследованиях.

Микронизированная очищенная флавоноидная фракция (МОФФ) – оригинальный флеботропный препарат, и его выпускаемая на рынок форма (Детралекс^®) состоит из 90% диосмина и 10% – другие флавоноиды, в пересчете на гесперидин и является наиболее широко используемым в настоящее время лекарственным препаратом. Диосмин и гесперидин, входящие в состав большинства веноактивных лекарственных средств, являются труднорастворимыми в воде соединениями, что может сказываться на их клинической эффективности. Одним из способов повышения растворимости данных соединений, который приводит к повышению биодоступности, является микронизация действующих веществ.

Цель. Сравнительное определение динамики и результативности растворения лекарственных препаратов, содержащих биофлавоноидные фракции, при проведении теста растворения, а также анализ степени микронизации и ее влияние на технологию и биофармацевтические показатели.

Материалы и методы. Биофармацевтический профиль высвобождения определяли с помощью ВЭЖХ. Распадаемость, характеристика формы и размера частиц таблеток определяли согласно методикам Государственной Фармакопеи ХIV издания.

Результаты. Подробно рассмотрены объекты, созданные с использованием диосмина и гесперидина. Отмечена роль технологических решений в отношении соответствующих лекарственных форм. Установлена подробная биофармацевтическая характеристика с выбором методики для контроля высвобождения на основе ВЭЖХ. Все препараты данной группы обладают небольшой растворимостью в воде, что приводит к максимальной биодоступности для Детралекса^®, составляющей около 1,26%; для других анализируемых моделей – не более 0,2%.

Заключение. Среди проанализированных объектов (таблетки) по степени высвобождения доминирует Детралекс^®. Что касается общих количественных показателей высвобождения, то фактические числа довольно низкие, что связано с плохой растворимостью в воде действующих веществ.

Цель. Экспериментальное обоснование применения новой комбинации биологически активных веществ с тонизирующим и антиоксидантным действием, содержащей в составе ацетилцистеин для снижения выраженности психоневрологических последствий интоксикации алкоголем.

Материалы и методы. Исследование проведено на крысах-самцах линии Вистар. Постинтоксикационное состояние моделировали однократным введением этанола (3 г/кг, внутрибрюшинно). Через полчаса после пробуждения крыс разделяли на группы, которым вводили: физиологический раствор, ацетилцистеин (1 г/кг), таурин (20 мг/кг), кофеин (20 мг/кг), янтарную (100 мг/кг), липоевую кислоту (100 мг/кг), пиридоксин (400 мг/кг), или комбинацию ацетилцистеина со всеми данными веществами, взятыми в меньшей (в 2 раза) дозе (кроме таурина). До лечения и спустя 3 часа фиксировали степень неврологических нарушений по шкале «Combs и D’Alecy», в тесте «Открытое поле» и «Адгезивный тест». Далее животных подвергали эвтаназии для оценки уровня глутатиона, триглицеридов и малонового диальдегида в гомогенатах печени, определения активности ферментативных антиоксидантных систем и сывороточных аминотрансфераз.

Результаты. У животных, которым вводили алкоголь, отмечались выраженные признаки психоневрологических нарушений, проявляющихся в низкой двигательной активности и снижением мелкой моторики. Данное состояние не изменялось после перорального введения физиологического раствора. После введения ацетилцистеина, таурина, кофеина, янтарной кислоты, липоевой кислоты, пиридоксина и, в большей степени, их композиции, отмечали компенсацию психоневрологических нарушений, улучшение мелкой моторики. Уровни глутатиона, малонового диальдегида, триглицеридов и активность ферментов антиоксидантной защиты в печени этих животных соответствовали физиологической норме.

Заключение. Введение комбинации ацетилцистеина с таурином, кофеином, пиридоксином, липоевой и янтарной кислотами после острой алкогольной интоксикации, в большей степени способствует сохранению функций антиоксидантной системы гепатоцитов, снижает уровень дистрофических изменений в них и приводит к снижению тяжести психоневрологических нарушений у экспериментальных животных.

Изучено 42 производных халкона, флаванона и флавона, имеющих флороглюциновый тип кольца «А» и содержащих одинаковые электронодонорные заместители в кольце «В». Флавоноиды с флороглюциновым типом кольца «А» наиболее распространены в природе, что обусловлено особенностями биогенетического формирования при участии малонильных и ацетильных фрагментов.

Цель. Выявление влияния гидроксигруппы в положении 6’ у халконов и в положении 5 у флаванонов и флавонов на связевые числа (Nµ); индексы свободной валентности (Fµ); Малликеновские заряды (а.е); электронную плотность; индексы ненасыщенности (IUA) атомов углерода С-1→С-6→С-7→С-8.

Материалы и методы. Перечисленные выше квантово-химические параметры анализируемых соединений рассчитаны полуэмпирическим методом PM7 (программа WinMopac 2016) на рабочей станции с процессором Intel Xeon E5-1620 3,5 ГГц, 20 Гб оперативной памяти.

Результаты. Квантово-химические характеристики рассматриваемых производных, имеющих флороглюциновый тип кольца «А», свидетельствуют о том, что OH-группа в положении 6’ у халконов, (у соответствующих флаванонов и флавонов в положении 5) влияет по-разному: у халконов имеет место незначительное повышение отрицательного заряда (а.е) и электронной плотности, связевые числа принимают разные значения, что зависит от положения и числа заместителей в кольце «B». У флаванонов Nµ практически остается на одном уровне 3,822–3,829. У флавонов значения связевых чисел Nµ у С-8 находятся в интервале 3,700–3,706, а Малликеновские заряды находятся в пределах от –0,4120 до –0,4356. У замещенных по положению С-3 (6-флаванон и 7-флаванон) заряд равен –0,4436 и –0,4479 соответственно. У халконов заряд на С-7 имеет отрицательное значение у соединений 4х, 5х, 10х и 13х от –0,0204 до –0,0470. Остальные производные халкона, а также соответствующие флаваноны и флавоны, характеризуются положительным значением а.е на С-7. Исходя из связевых чисел (Nµ), найдены индексы свободной валентности (Fµ) для атомов углерода циннамоильного фрагмента С-1→С-6→С-7→С-8. При сопоставлении полученных данных установлено, что у халконов на атомах С-1→С-8 значения индексов свободной валентности находятся в пределах 0,900–0,980 у соединений 12х, 13х, где Fµ>1. У флаванонов на атомах С-1, С-3 и С-5 (соединения 12анон и 13анон) индексы свободной валентности находятся в интервале 0,984–1,024, а у остальных атомов величина Fµ примерно такая же, как у халконов. На атомах С-8 всех производных, а также С-1, С-3 и С-5 (соединения 12он, 13он) Fµ≥1,0. Можно предположить, что при значениях Fµ=0,850–0,955 для всех анализируемых соединений возможны реакции присоединения по двойной связи, а если Fµ≥1, то присоединение будет проходить по свободнорадикальному механизму. Полученные данные свидетельствуют о том, что ОН-группа в положении 6’ у халкона и 5 у флаванонов – не оказывает существенного влияния на Малликеновский заряд (а.е) и электронную плотность на атомах С-8.

Заключение. На основании полученных данных установлено, что ОН-группа в положении 6′ кольца «А» халконов (в положении 5 у флавонов и флаванонов) разнонаправлено влияет на величину связевых чисел: при переходе от халкона к флаванону Nµ возрастает, а затем у флавона резко уменьшается. Для атомов С-8 всех производных флавона Fµ≥1. Это вновь доказывает высказанный ранее нами вывод, что на начальном этапе электрофильный гидроксильный радикал присоединяется по положению С-8 циннамоильного фрагмента.

Цель. Оценка качества жизни пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца после ангиопластики со стентированием коронарных артерий на постгоспитальном этапе.

Материалы и методы. На разных этапах проспективного обсервационного исследования использовались методы социологического анализа (анкетирование) и методы математической статистики (описательная статистика, метод динамических рядов, факторный и дисперсионный анализ). Материалами исследования служили: 165 электронных историй болезней пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца после ангиопластики со стентированием коронарных артерий, а также 620 анкет, заполненных больными до операции, через 1, 6 и 12 месяцев после выписки. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics.

Результаты. Результаты комплексного опросника позволяют утверждать о сохранении стабильно хорошего самочувствия кардиохирургических пациентов после ангиопластики со стентированием коронарных артерий на протяжении исследуемого промежутка времени. В рамках опросника EQ-5D-5L выявлено, что более 50% пациентов не имеют физиологических проблем. Результаты анализа SAQ демонстрируют, что 58% пациентов отмечают улучшение самочувствия, а также более 34% больных не имеют одышки через 1 год после операции. Установлено статистически достоверное улучшение состояния здоровья по визуально-аналоговой шкале годовой отметки наблюдения (62,82±20,95), что соответствует высокой оценке результатов применения медицинской технологии. При этом 53% больных отмечают, что результаты лечения соответствуют личным ожиданиям.

Заключение. Предложенный расчет интегрированного индекса эффективности лечения пациента на примере больных со стабильной ишемической болезнью сердца после ангиопластики со стентированием коронарных артерий, базирующийся на результатах факторного анализа, может быть использован для оценки эффективности фармакотерапии в рамках ценностно-ориентированного подхода к лечению ряда других патологий.