STUDY OF STABILITY AND EXPIRATION DATE ESTABLISHIMENT OF MICROPARTICLES OF ALPRAZOLAM ON THE BASIS OF POLY-D,L-LACTIDE-CO-GLYCOLIDE

全文:

Одним из важнейших научно-практических аспектов современной медицины является лечение больных, страдающих различными тревожными расстройствами, рост которых в последнее время прогрессирует [1, 3]. Для лечения различных видов тревожных расстройств необходима длительная и дорогостоящая терапия анксиолитическими препаратами [2]. Одним из таких препаратов является алпразолам, который существенно отличается от «классических» анксиолитиков бензодиазепинового ряда по химическому строению и по клинико-фармакологическим свойствам. Однако длительный курс приема (от 6 месяцев до одного года) таблетированной формы алпразолама способен вызывать выраженные побочные эффекты и способствовать риску развития лекарственной зависимости и синдрома отмены [6]. Уменьшить или устранить побочные эффекты алпразолама, при сохранении основного анксиолитического эффекта, представляется возможным при изменении способа его доставки с использованием полимерных носителей. В последние годы для направленной транспортной доставки лекарственных веществ используется способ сорбирования и включения лекарственных веществ в микро- и наночастицы, представляющие собой коллоидные системы, состоящие из полимерного матрикса [5, 7]. Поэтому создание микрочастиц алпразолама на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида позволит повысить эффективность лечения больных с различными видами тревожных состояний. Целью настоящего исследования явилось изучение стабильности и установление сроков годности разработанных микрочастиц алпразолама на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида. Одним из важнейших показателей качества лекарственных препаратов является их стабильность. В связи с этим нами были проведены исследования по установлению стабильности и сроков годности микрочастиц алпразолама на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида, в течение которых полностью сохраняются их нормы качества. Определение стабильности микрочастиц алпразолама проводили на 6 сериях, хранившихся в естественных условиях при температуре 20±2 оС, и 6 сериях, хранившихся при температуре 40±2 оС, в соответствии с требованиями Временной инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре ОФС 42-0075-07 и ГФ XII вып.1, с. 488. [4]. Контроль качества исследуемых образцов проводили по следующим показателям: 1) описание, 2) средний размер частиц, 3) посторонние примеси, 4) количественное содержание алпразолама - через равные промежутки времени. Количественную оценку микрочастиц алпразолама проводили по разработанной ранее спектрофотометрической методике. Для количественного определения степени включения алпразолама в микрочастицах их освобождают от невключившегося вещества, после чего разрушают для высвобождения иммобилизованного в них лекарственного вещества. Оптическую плотность полученного раствора измеряли на спектрофотометре СФ-103 при длине волны 224 нм. В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную. Известно, что в течение длительного хранения алпразолам может подвергаться деструкции на 5-хлор-[5-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил] бензофенон и 1-метил-6-фенил-4Н-S-триазоло[4,3-а]-1,4-бензодиазепинон, что является одним из основных посторонних примесей в таблетируемой форме алпразолама [6, 8]. Определение продуктов деструкции алпразолама проводили с помощью ранее разработанного спектрофотометрического метода. В качестве аналитической длины волны использована длина, равная 210 нм, которая описана в литературе для данных продуктов деструкции алпразолама [8]. Результаты эксперимента представлены в таблицах 1 и 2. Таблица 1 - Зависимость значений показателей качества от срока хранения микрочастиц алпразолама при температуре 20 оС № серии Срок хране-ния, дни Описание Средний размер частиц, нм Посторонние примеси Количест-венное со-держание включен-ного алпра-золама, % Количест-венное со-держание свободного алпразо-лама, % 1 ---соответствует 351 не более 0,5% 87,04 11,94 6 соответствует 351 не более 0,5% 86,91 12,08 12 соответствует 351 не более 0,5% 86,83 12,15 18 соответствует 351 не более 0,5% 86,68 12,22 24 соответствует 352 не более 0,5% 86,63 12,35 2 ---соответствует 351 не более 0,5% 86,80 12,53 6 соответствует 351 не более 0,5% 86,79 12,53 12 соответствует 351 не более 0,5% 86,51 12,60 18 соответствует 351 не более 0,5% 86,43 12,69 24 соответствует 352 не более 0,5% 86,18 12,97 3 ---соответствует 351 не более 0,5% 87,01 12,04 6 соответствует 351 не более 0,5% 86,85 12,12 12 соответствует 351 не более 0,5% 86,70 12,30 18 соответствует 351 не более 0,5% 86,69 12,32 24 соответствует 352 не более 0,5% 86,61 12,39 4 ---соответствует 351 не более 0,5% 86,89 12,15 6 соответствует 351 не более 0,5% 86,61 12,41 12 соответствует 351 не более 0,5% 86,57 12,45 18 соответствует 351 не более 0,5% 86,30 12,72 24 соответствует 352 не более 0,5% 86,04 12,98 5 ---соответствует 351 не более 0,5% 87,01 11,99 6 соответствует 351 не более 0,5% 86,92 12,11 12 соответствует 351 не более 0,5% 86,86 12,19 18 соответствует 351 не более 0,5% 86,70 12,47 24 соответствует 352 не более 0,5% 85,66 15,55 6 ---соответствует 351 не более 0,5% 87,08 12,00 6 соответствует 351 не более 0,5% 87,00 12,05 12 соответствует 351 не более 0,5% 86,87 12,29 18 соответствует 351 не более 0,5% 86,53 12,57 24 соответствует 352 не более 0,5% 86,01 13,05 Таблица 2 - Зависимость значений показателей качества от срока хранения микрочастиц алпразолама при температуре 40 оС № серии Срок хране-ния, месяц Описание Среднийразмер частиц, нм Посторонние примеси Количест-венное содержание включен-ного алпра-золама, % Количест-венное содержание свободного алпразолама, % 1 1 соответствует 352 не более 0,5% 87,11 12,03 6 соответствует 352 не более 0,5% 86,98 12,06 12 соответствует 352 не более 0,5% 86,80 12,24 18 соответствует 352 не более 0,5% 86,68 12,41 24 соответствует 351 не более 0,5% 86,49 12,60 2 1 соответствует 352 не более 0,5% 87,10 12,00 6 соответствует 352 не более 0,5% 86,94 12,09 12 соответствует 352 не более 0,5% 86,80 12,26 18 соответствует 352 не более 0,5% 86,60 12,49 24 соответствует 351 не более 0,5% 86,42 12,63 3 1 соответствует 352 не более 0,5% 87,07 11,99 6 соответствует 352 не более 0,5% 86,94 12,13 12 соответствует 352 не более 0,5% 86,74 12,26 18 соответствует 352 не более 0,5% 86,61 12,42 24 соответствует 351 не более 0,5% 86,42 12,60 4 1 соответствует 352 не более 0,5% 87,08 11,98 6 соответствует 352 не более 0,5% 86,94 12,10 12 соответствует 352 не более 0,5% 86,77 12,26 18 соответствует 352 не более 0,5% 86,61 12,45 24 соответствует 351 не более 0,5% 86,46 12,59 5 1 соответствует 352 не более 0,5% 87,07 12,01 6 соответствует 352 не более 0,5% 86,94 12,09 12 соответствует 352 не более 0,5% 86,78 12,27 18 соответствует 352 не более 0,5% 86,61 12,52 24 соответствует 351 не более 0,5% 86,42 12,63 6 1 соответствует 352 не более 0,5% 87,04 11,96 6 соответствует 352 не более 0,5% 86,94 12,09 12 соответствует 352 не более 0,5% 86,74 12,28 18 соответствует 352 не более 0,5% 86,61 12,45 24 соответствует 351 не более 0,5% 86,47 12,60 Из полученных данных видно, что микрочастицы алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида выдерживают хранение как при естественной температуре (20 оС), так и при температуре 40 оС. В течение исследования не наблюдались изменения по внешнему виду и по количеству примесей, то есть, микрочастицы алпразолама не подвергались деструкции. Определение сроков годности микрочастиц алпразолама проводили с учетом данных, отраженных в таблицах 1 и 2 и рассчитывали по формуле, предложенной Вант-Гоффом: , (1) где С, Сэ - соответственно сроки естественного хранения и методом «ускоренного старения», месяц, tхр, tэ - температуры при естественном хранении и методом «ускоренного старения» А - температурный коэффициент скорости реакции, равный 2. Следовательно, срок годности микрочастиц будет равен: С = 10 × 2 (30-20/10)= 20 месяцев ~ 2 года. Таким образом, изучена стабильность микрочастиц алпразолама и установлен срок годности данных микрочастиц, равный 2 годам. Выводы Изучена стабильность микрочастиц алпразолама в естественных условиях и методом «ускоренного старения». Установлено, что микрочастицы алпразолама в течение исследования не подвергались деструкции и изменению по внешнему виду. Определение сроков годности микрочастиц алпразолама рассчитывали по формуле, предложенной Вант-Гоффом. Срок годности данных микрочастиц составил 2 года.

作者简介

A. Medvetskiy

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute-a branch of Volgograd State Medical University

Email: santip87@yandex.ru

L. Scherbakova

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute-a branch of Volgograd State Medical University

Email: l.i.sherbakova@pmedpharm.ru

V. Kompantsev

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute-a branch of Volgograd State Medical University

L. Gokghayeva

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute-a branch of Volgograd State Medical University

T. Vasina

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute-a branch of Volgograd State Medical University

参考

补充文件